馬曉炳,劉秀,于慧春,高健雄,崔海亮,楊春梅,孔德玉,黃軍平,李賀,*
(1天津市西青醫(yī)院老年病科,天津 300380;2武警部隊特色醫(yī)學(xué)中心,天津 300162;3天津麗滋卡爾醫(yī)院,天津 300182)
垂體促性腺激素卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,F(xiàn)SH)和黃體生成素(luteinizing hormone,LH)除對哺乳動物生殖系統(tǒng)發(fā)育和功能發(fā)揮關(guān)鍵作用外,還具有多種生物學(xué)功能[1,2]。FSH、LH隨年齡變化,與動脈硬化、動脈硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)、炎癥、胰島素抵抗、脂肪細(xì)胞重排、肥胖、活性氧形成、骨質(zhì)疏松、認(rèn)知功能減退等疾病及老化病理生理狀態(tài)關(guān)系密切[3-5],并且可能是這些疾病發(fā)生、進展的重要環(huán)節(jié),因此日益受到關(guān)注。
垂體促性腺細(xì)胞合成、分泌的FSH、LH為糖蛋白非共價異二聚體,由α-糖蛋白亞單位(α-glycoprotein subunit,αGSU)和β-糖蛋白亞單位(βGSU)組成。FSH和LH的αGSU結(jié)構(gòu)相同,由92氨基酸組成,促性腺細(xì)胞可產(chǎn)生大量αGSU,受促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)影響較弱。與αGSU不同,βGSU的FSH-β和LH-β 分別由121、109氨基酸組成,因此βGSU轉(zhuǎn)錄調(diào)控是垂體激素合成的限速環(huán)節(jié)[2, 6,7]。
促性腺激素基因表達調(diào)控因素復(fù)雜,GnRH對FSH-β、LH-β基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控最重要。GnRH呈低、高頻率波動式釋放,分別主要刺激FSH-β、FSH及LH-β、LH基因表達與蛋白合成。另外,絲裂元活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、Ca2+動員、T細(xì)胞活化核因子(nuclear factor of activated T-cells,NFAT)、蛋白激酶A(protein kinase A,PKA)信號途徑參與βGSU轉(zhuǎn)錄調(diào)控[2,7]。
正常狀態(tài)下,機體通過下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamic-pituitary-gonadal axis)調(diào)控FSH和LH分泌。下丘腦神經(jīng)元合成的十肽 GnRH與垂體促性腺細(xì)胞GnRH受體(GnRH receptor,GnRHR)特異性結(jié)合,調(diào)控垂體促性腺細(xì)胞產(chǎn)生、分泌 FSH和LH;FSH呈構(gòu)成式釋放,而LH儲存于分泌顆粒中,通過GnRH波動變化調(diào)控釋放;FSH和LH激活性腺釋放固醇激素通過反饋抑制下丘腦分泌GnRH,影響促性腺激素的合成[2,6,7]。女性絕經(jīng)后性激素降低使反饋性抑制減弱,F(xiàn)SH、LH濃度顯著升高[8]。
促性腺激素分別通過靶組織卵泡刺激素受體(follicle-stimulating hormone receptor,F(xiàn)SHR)、黃體生成素受體(luteinizing hormone receptor,LHR)發(fā)揮生物學(xué)作用。FSHR和LHR組織分布廣泛,除胎盤、子宮內(nèi)膜、睪丸,腫瘤組織外,中樞神經(jīng)、肺、肝、脾、腎臟、心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、骨和脂肪組織均有不同水平的表達。因此,促性腺激素除發(fā)揮重要生殖系統(tǒng)影響外,還應(yīng)具有多重生物學(xué)作用,但目前對此尚了解不足[9-11]。
LH和FSH濃度隨年齡增高[3,8,12],女性分別每年升高4.42%、12.76%,男性4.45%、7.11%,女性56~60歲達峰值后濃度穩(wěn)定,男性緩慢輕度升高,無明顯波動。成年女性[(52.87±13.22)歲]LH和FSH濃度較同齡男性[(53.19±13.14歲)]高近5倍[13]。這些變化的原因,除性激素水平降低對HPG軸垂體促性腺激素合成、釋放負(fù)反饋抑制減弱及性別影響外,垂體促性腺細(xì)胞數(shù)量、功能變化及局部細(xì)胞間互相影響也對LH和FSH的合成與分泌起重要作用。從幼年、成熟到老年,垂體促性腺激素細(xì)胞數(shù)量及釋放FSH和LH量不同[14,15]。迄今,人們對促性腺細(xì)胞老化過程組織學(xué)研究較少,年齡相關(guān)促性腺激素變化的確切機制大多尚待闡明。
骨質(zhì)疏松是老年人最常見的骨骼疾病[4]。隨年齡增長FSH濃度越高,骨密度(bone mineral density,BMD)越低。高FSH水平女性較低FSH者骨丟失增加1.3~2.3倍。絕經(jīng)前血清FSH水平>30 IU/L者骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物濃度顯著升高,絕經(jīng)后婦女血清骨鈣素、Ⅰ型膠原C-末端肽水平與FSH正相關(guān)[17-19]。
研究表明,小鼠卵巢切除導(dǎo)致骨丟失,而卵巢、垂體同時切除則不發(fā)生骨丟失,切除卵巢小鼠敲除FSHR和FSHβ同樣不出現(xiàn)骨丟失。LH對骨質(zhì)影響與FSH相反,成骨細(xì)胞表達LHR,敲除LHR小鼠BMD降低[4,17]。FSH可通過FSHR激活抑制型G蛋白2α(Gi2α)及絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ErK)、核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)及Akt 信號促進破骨細(xì)胞的生成增加和骨吸收。FSHR表達刺激NFκB表達,F(xiàn)SHR表面表達增加促進炎性因子白介素1β(interleukin 1β,IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及白介素-6(interleukin 6,IL-6)釋放,間接刺激破骨細(xì)胞生成。體外實驗證明,抑制FSH可阻斷破骨細(xì)胞形成,F(xiàn)SHβ抗體可通過刺激骨形成、抑制骨吸收,減輕骨丟失。研究還觀察到,女性FSHRN680S基因多態(tài)性激活可導(dǎo)致骨吸收增加,骨量下降,而二基因組合,如野生型CYP19A1(芳香化酶)基因3′非翻譯區(qū)或CYP19A1基因標(biāo)志IVS4分別與BMP15、FSHR基因組合發(fā)揮骨保護作用[3,4]。
垂體促性腺激素升高與血糖、血脂、尿酸代謝異常、高血壓及ASCVD關(guān)系密切[5,18]。男性前列腺癌GnRH激動劑去雄性激素治療(androgen deprivation therapy,ADT)升高FSH,影響心血管功能、促進動脈硬化、增加血栓風(fēng)險[19]。女性多囊卵巢綜合征患者血LH濃度顯著升高、LH/FSH降低,頸動脈內(nèi)中膜厚度(carotid artery intima-media thickness,IMT)顯著增加[20]。
與GnRH激動劑及閹割動物比較,GnRH拮抗劑干預(yù)可顯著降低小鼠FSH水平、脂肪量(fat mass),高密度脂蛋白升高、低密度脂蛋白降低,動脈硬化斑塊負(fù)荷下降至少2倍。在ADT模型小鼠觀察到,F(xiàn)SH與單核細(xì)胞FSHR結(jié)合上調(diào)核因子-κβ受體活化因子(receptor activator of nuclear factor-κβ,RANK-κβ),促單核細(xì)胞侵潤動脈硬化斑塊,輔助T細(xì)胞釋放核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-κβ ligand,RANKL)、促單核細(xì)胞RANK激活,促進破骨細(xì)胞形成,破骨細(xì)胞吸收動脈硬化斑塊鈣化,導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定,增加斑塊破裂和血栓形成危險。FSH還可通過血管內(nèi)皮細(xì)胞FSHR誘導(dǎo)血管生成,促進血管細(xì)胞黏附分子(vascular cell adhesion molecule,VCAM)1合成增加,募集單核細(xì)胞,影響單核細(xì)胞遷移,提高單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附,促進巨噬細(xì)胞分化,形成泡沫細(xì)胞。另外,F(xiàn)SH增加巨噬細(xì)胞合成炎性因子IL-6與TNFα,促發(fā)低度炎性狀態(tài)、動脈硬化形成及胰島素抵抗[3,5]。
基礎(chǔ)研究證明,F(xiàn)SH可通過脂肪細(xì)胞、單核細(xì)胞FSHR刺激增加脂肪合成。FSH與FSHR結(jié)合通過偶連抑制型G蛋白α(Gαi)直接刺激脂肪細(xì)胞和小鼠成纖維細(xì)胞,上調(diào)脂肪基因Fas、Lpl、Pparg表達,誘導(dǎo)脂肪合成;激活FSHR還可降低cAMP,失活轉(zhuǎn)基因鼠棕色脂肪細(xì)胞解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1)。肥胖的特征為白色脂肪(white adipose tissue,WAT)過多,UCP1可將WAT轉(zhuǎn)化為褐色脂肪。敲除FSHR可減弱FSH的促進脂肪合成和儲存作用。小鼠阻斷FSH可上調(diào)褐色脂肪細(xì)胞Cox7、Cox8a、Ucp1、Cidea基因,促進脂肪細(xì)胞“米色”轉(zhuǎn)變[3]。
臨床研究觀察到,F(xiàn)SH濃度≥7 IU/L的絕經(jīng)前婦女血清總膽固醇水平顯著高于FSH<7 IU/L者;更年期女性FSH濃度顯著升高,動脈硬化斑塊數(shù)量增加,絕經(jīng)后女性FSH水平變化與血管炎癥關(guān)系密切,隨FSH升高IMT增加,心腦血管病風(fēng)險顯著增高,而低FSH女性,頸動脈硬化輕,IMT低[5,21,22]。橫斷面人群研究顯示,與糖尿病無冠心病人群比較,男性糖尿病伴冠心病患者血漿FSH、LH濃度顯著升高,絕經(jīng)后女性患者無明顯差異,與糖尿病慢性腎病患者比較,糖尿病慢性腎病伴冠心病男性、絕經(jīng)后女性患者FSH與LH濃度均明顯升高[23]。Osadnik等[24]報道,有早發(fā)冠心病家族史的年輕男性(年齡≥18~35歲),LH每升高1 mIU/ml,早發(fā)冠心病危險增加1.16倍(OR=1.02~1.32,P=0.03)。新近大樣本數(shù)據(jù)顯示,中年男性LH濃度與高血壓分級、2級高血壓患者發(fā)生腦卒中及冠心病的風(fēng)險呈正相關(guān)[18]。老年人高LH與衰弱[25]、老年男性糖尿病、ASCVD及腫瘤風(fēng)險增加有關(guān)[26]。
然而,臨床研究結(jié)果不盡相同,McCarthy等[27]觀察到(男性占72.0%),血管阻塞的外周血管病(peripheral arterial disease,PAD)患者血FSH濃度低于無血管阻塞PAD。Chosich等[28]發(fā)現(xiàn),18~40歲男、女性正常成人快速輸入胰島素、脂血,形成高胰島素、高脂血癥可顯著降低LH、FSH水平;男性利拉魯肽治療后FSH和LH水平顯著升高,但體質(zhì)量減輕[29]。
亞洲、歐、美研究結(jié)果相近,女性絕經(jīng)后FSH升高可發(fā)揮有益的心血管保護作用,F(xiàn)SH水平與收縮壓、血脂異常、糖尿病前期/糖尿病危險、ASCVD危險因素升高呈負(fù)相關(guān)[30-32],絕經(jīng)后女性FSH濃度與IMT呈負(fù)相關(guān)[33],前瞻性研究基線/隨訪血糖正常、基線血糖正常→空腹血糖受損、基線/隨訪均為空腹血糖受損和基線空腹血糖受損→糖尿病等4組觀察對象5年,結(jié)果表明,從1組到4組FSH、LH濃度逐步降低(P<0.001)。logistic回歸分析顯示,標(biāo)準(zhǔn)化FSH濃度每下降1標(biāo)準(zhǔn)差則空腹血糖受損危險增加3倍、胰島素抵抗(穩(wěn)態(tài)模型評估,胰島素抵抗指數(shù)>2.0)和糖尿病危險增加5倍,LH濃度降低者糖尿病危險性增加2倍。LH/FSH比值降低與空腹血糖受損關(guān)系密切[34]。
與女性不同,不同年齡男性FSH和LH水平變化與體質(zhì)量指數(shù)增高、肥胖、糖尿病及代謝綜合征無明顯相關(guān)[3,35]。臨床研究分別比對中年男性冠心病患者伴或無糖尿病[36],高血壓/血糖正常、合并糖尿病前期、合并2型糖尿病中年男性患者(50~65歲)[37]血清LH、FSH濃度,結(jié)果均無顯著差異。上述研究結(jié)果不同的確切原因未明。
垂體促性腺激素除對生殖系統(tǒng)功能有重要影響外,參與多種重要的機體老化相關(guān)疾病的發(fā)展,特別是ASCVD、脂肪和骨代謝異常。隨著年齡增加,中樞神經(jīng)功能減退,F(xiàn)SH和LH合成、分泌發(fā)生變化,可能是這些疾病防治的重要環(huán)節(jié)和靶點。促性腺激素變化與ASCVD關(guān)系復(fù)雜,存在心血管、代謝保護或促進異常發(fā)生雙重作用及性別差異。對此目前尚無明確的認(rèn)識,可能與促性腺激素合成、釋放受下丘腦、卵巢、垂體細(xì)胞自分泌/旁分泌復(fù)雜調(diào)節(jié)因素影響有關(guān)[1,2,7],因此闡明中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能變化與老化相關(guān)疾病的關(guān)系具有重要意義。