基于河北全省聯(lián)動(dòng)的孕婦耳聾基因篩查新模式的理論與實(shí)踐

劉靜尹琳微關(guān)靜單春光郝桂敏宋英鸞周永青郭明麗趙建宏 張嬌陶得鋒趙立見,王秋菊*

1河北省婦幼保健中心(石家莊 050031)

2河北省母嬰基因與健康產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院(石家莊 050000)

3解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科醫(yī)學(xué)部 解放軍耳鼻咽喉研究所(北京 100853)

4河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院(石家莊 050004)

5河北省兒童醫(yī)院 (石家莊 050031)

6中國人民解放軍白求恩國際和平醫(yī)院 (石家莊 050051)

7河北省人民醫(yī)院 (石家莊 050057)

8河北醫(yī)科大學(xué) (石家莊 050011)

耳聾是一種常見的致殘性疾病，屬于全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題[1-4]。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）最新數(shù)據(jù)顯示，全球有15億人患有某種程度的聽力損失[5]，其中約4.3億人需要進(jìn)行相應(yīng)康復(fù)服務(wù)。預(yù)計(jì)到2050年，至少約7億人需要進(jìn)行聽力康復(fù)，每年至少需9,800億美元的政府財(cái)政支出，將會(huì)給社會(huì)和家庭帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[6]。因此，從上個(gè)世紀(jì)60年代開始的新生兒聽力早篩查、早診斷、早干預(yù)一直是國際學(xué)界研究關(guān)注的熱點(diǎn)，也是耳聾防控的重要舉措[7,8]。

1999年，我國開始實(shí)施新生兒聽力篩查，并納入了婦幼保健常規(guī)檢查項(xiàng)目。在國家衛(wèi)健委的督促指導(dǎo)下，克服了早期技術(shù)規(guī)范推廣應(yīng)用的種種困難，逐漸在全國范圍開展，并取得了顯著成效。2007年，在廣泛開展新生兒聽力篩查基礎(chǔ)上首次融入了聾病易感基因的分子水平篩查，提出“新生兒聽力與基因聯(lián)合篩查”的雙篩理念與模式[9]，并在不斷的實(shí)踐中證實(shí)了新生兒聽力與基因聯(lián)合篩查較單純的新生兒聽力篩查具有第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)患兒，第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)病因，第一時(shí)間發(fā)現(xiàn)致病基因攜帶者的優(yōu)勢[10-12]。歷經(jīng)10余年的中國實(shí)踐，以北京、天津?yàn)榇淼亩鄠€(gè)省市在應(yīng)用新生兒聽力與基因聯(lián)合篩查理念，在實(shí)現(xiàn)耳聾的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早干預(yù)方面成績顯著[3,13-16]，同時(shí)建立了規(guī)?；男律鷥郝犃εc基因聯(lián)合篩查的中國模式，并越來越多地被國際同行所認(rèn)同[17-23]。

隨著新生兒聽力與基因聯(lián)合篩查項(xiàng)目的深入開展，越來越多數(shù)據(jù)表明新生兒父母攜帶的耳聾基因是將耳聾傳遞給新生兒的主要原因。那么，可否將耳聾基因篩查的關(guān)口前移至母親孕期？通過對孕婦的常見耳聾基因進(jìn)行篩查，結(jié)合遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)耳聾的早干預(yù)？一直以來，由于孕期篩查處于時(shí)間緊迫，結(jié)果解讀需求精，孕婦期望值高，干預(yù)手段有限等難題，國際上僅有少數(shù)小樣本的臨床實(shí)踐報(bào)道[24]，尚無大規(guī)模開展的經(jīng)驗(yàn)可借鑒。因此，可否通過一個(gè)全省聯(lián)動(dòng)的民生項(xiàng)目，來實(shí)現(xiàn)河北省孕婦耳聾基因的規(guī)模化免費(fèi)篩查？如何有效及高效實(shí)施？如何確定篩查時(shí)間？如何統(tǒng)一流程？如何解讀結(jié)果？如何指導(dǎo)生育？孕婦是否有進(jìn)行耳聾基因篩查的需求？對于民生項(xiàng)目的開展，孕婦是否滿意？如何建立全省聯(lián)動(dòng)的專家共識(shí)？如何建立閉環(huán)的干預(yù)康復(fù)措施？一系列的問題需要研究和解決。由此，在前期充分醞釀和綜合能力富集及準(zhǔn)備的基礎(chǔ)上，2019年9月河北省啟動(dòng)了全國第一個(gè)以全省聯(lián)動(dòng)模式開展的孕婦耳聾基因免費(fèi)篩查民生項(xiàng)目。本文就項(xiàng)目的實(shí)施方案、技術(shù)規(guī)范、技術(shù)流程等進(jìn)行論述，為后續(xù)相關(guān)項(xiàng)目在其它地區(qū)的開展提供更多的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和理論參考，助力健康中國，惠及更多家庭，推廣健康民生項(xiàng)目，不斷提高出生人口素質(zhì)。

1 方法

1.1 項(xiàng)目設(shè)計(jì)

這是一項(xiàng)由政府督導(dǎo)、多部門協(xié)作的孕婦耳聾基因篩查民生項(xiàng)目。項(xiàng)目依托河北省衛(wèi)健委婦幼處成立項(xiàng)目專家組及工作小組，制定制度，設(shè)計(jì)篩查轉(zhuǎn)診流程，明確各部門職責(zé)。省衛(wèi)健委作為項(xiàng)目的主要實(shí)施和管理機(jī)構(gòu)，所轄地市衛(wèi)健委承擔(dān)市級(jí)管理工作。確定以市級(jí)具備產(chǎn)前診斷資質(zhì)的婦幼保健機(jī)構(gòu)為項(xiàng)目定點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)，以縣（區(qū)）婦幼保健機(jī)構(gòu)等助產(chǎn)機(jī)構(gòu)為項(xiàng)目定點(diǎn)產(chǎn)前篩查機(jī)構(gòu)，以“兒童聽力篩查診治中心”為全省耳聾患兒診療機(jī)構(gòu)。各中心均按照集篩查、轉(zhuǎn)診、陽性病例召回、診斷、干預(yù)和隨訪為一體的統(tǒng)一流程和一體化服務(wù)模式執(zhí)行，并接受考核。以全方位保障為群眾提供方便、快捷、優(yōu)質(zhì)的篩查服務(wù)流程（圖1）。

圖1 河北省孕婦耳聾基因篩查項(xiàng)目組織架構(gòu)圖Fig.1 Flow chart of genetic screening program for hearing loss in pregnant women in Hebei province(GSP(HL)HB)

1.2 組織機(jī)構(gòu)

1.2.1 專家組設(shè)立及職責(zé)

省衛(wèi)健委聯(lián)合耳鼻咽喉科學(xué)、遺傳學(xué)、實(shí)驗(yàn)室醫(yī)學(xué)、婦產(chǎn)科學(xué)、生殖醫(yī)學(xué)、兒科學(xué)、倫理學(xué)等相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜页闪＜医M，制訂《孕期耳聾基因篩查專家共識(shí)》，負(fù)責(zé)指導(dǎo)項(xiàng)目實(shí)施、技術(shù)人員培訓(xùn)和疑難病例的多學(xué)科會(huì)診。

1.2.2 工作組設(shè)立及職責(zé)

省衛(wèi)健委婦幼處主導(dǎo)，負(fù)責(zé)全省孕婦耳聾基因篩查項(xiàng)目各環(huán)節(jié)的監(jiān)督、管理和指導(dǎo)，確保工作正常運(yùn)轉(zhuǎn)。同時(shí)聯(lián)合臨床醫(yī)生和臨床實(shí)驗(yàn)室主任成立了一個(gè)工作組，為規(guī)范實(shí)驗(yàn)室檢測及全省篩查相關(guān)各環(huán)節(jié)，制定《河北省孕婦耳聾基因篩查項(xiàng)目實(shí)施方案》，全省參照方案內(nèi)容，統(tǒng)一執(zhí)行開展實(shí)施。

1.2.3 項(xiàng)目篩查機(jī)構(gòu)確定及職責(zé)

各地市助產(chǎn)機(jī)構(gòu)設(shè)立為項(xiàng)目定點(diǎn)產(chǎn)前篩查機(jī)構(gòu)，承擔(dān)全市孕婦耳聾基因篩查的宣傳教育、標(biāo)本采集工作與本機(jī)構(gòu)血片采集人員的管理和培訓(xùn)及陽性孕婦的轉(zhuǎn)診。

1.2.4 項(xiàng)目診斷機(jī)構(gòu)確定及職責(zé)

各地市具備產(chǎn)前診斷資質(zhì)的婦幼保健機(jī)構(gòu)設(shè)立項(xiàng)目定點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)，負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)的定點(diǎn)產(chǎn)前篩查機(jī)構(gòu)的統(tǒng)籌管理、信息管理、技術(shù)指導(dǎo)、人員培訓(xùn)及質(zhì)量控制和陽性隨訪；負(fù)責(zé)定期向市衛(wèi)健委婦幼處定期匯報(bào)工作開展情況；負(fù)責(zé)轄區(qū)內(nèi)孕婦耳聾基因篩查采血人員的業(yè)務(wù)培訓(xùn)及篩查報(bào)告的審核、發(fā)放與管理，陽性病例的及時(shí)召回，為篩查結(jié)果陽性和高風(fēng)險(xiǎn)人群及時(shí)進(jìn)行遺傳咨詢、耳聾基因全序列檢測、產(chǎn)前診斷與新生兒隨訪等工作。

1.2.5 項(xiàng)目兒童聽力篩查診治中心確定及職責(zé)

從全省的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，依據(jù)資質(zhì)審核和現(xiàn)場復(fù)合兩個(gè)方面，根據(jù)審核結(jié)果及專家組評審意見認(rèn)定“兒童聽力篩查診治中心”，負(fù)責(zé)耳聾患兒的診治、康復(fù)及干預(yù)。

1.3 隊(duì)伍能力建設(shè)

全省范圍內(nèi)制作和發(fā)放孕婦耳聾基因篩查項(xiàng)目培訓(xùn)資料，包括：醫(yī)生口袋書、科普手冊、病例集手冊、培訓(xùn)講義等。組織安排市縣醫(yī)護(hù)人員參加全省組織的培訓(xùn)會(huì)、全國學(xué)術(shù)交流大會(huì)等，培訓(xùn)內(nèi)容涉及遺傳性耳聾理論基礎(chǔ)、臨床耳聾基因診斷、產(chǎn)前診斷應(yīng)用、耳聾的遺傳咨詢、常見案例分析、項(xiàng)目流程等。根據(jù)培訓(xùn)內(nèi)容進(jìn)行考核，考核通過后方能從事項(xiàng)目篩查與診斷工作。各地市參加省級(jí)培訓(xùn)班的醫(yī)護(hù)人員采用統(tǒng)一的培訓(xùn)內(nèi)容，逐層培訓(xùn)的模式，將培訓(xùn)向下延伸到鄉(xiāng)鎮(zhèn)一級(jí)。

1.4 宣傳和實(shí)踐

在孕婦就診科室分發(fā)或放置健康教育宣傳材料，包括：宣傳折頁、卡片、展板、海報(bào)、視頻等，向群眾宣教科普孕婦耳聾基因篩查相關(guān)知識(shí)。同時(shí)利用全國愛耳日、出生缺陷防控日、殘疾預(yù)防日、重大衛(wèi)生宣傳日、健康沙龍、義診等機(jī)會(huì)通過報(bào)紙、廣播、電視、網(wǎng)絡(luò)等開展宣傳，提高孕婦依從性和參與度。

1.5 篩查對象與篩查流程

自2019年9月1日至2021年8月31日，河北省轄區(qū)內(nèi)進(jìn)行孕期檢查的孕婦，最初目標(biāo)是針對全省戶籍孕婦，隨后擴(kuò)展到包含本地戶籍及持本地居住證的流動(dòng)人口，自行選擇是否進(jìn)行篩查，所有參與者篩查前均簽署知情同意書，篩查建議在孕15+6周前進(jìn)行，適用于聽力正常無耳聾家族史的孕婦。

選擇進(jìn)行篩查的孕婦在項(xiàng)目定點(diǎn)產(chǎn)前篩查機(jī)構(gòu)進(jìn)行采血，由接受專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行宣教，通過基因檢測檢出異常的孕婦，則轉(zhuǎn)診到項(xiàng)目定點(diǎn)診斷機(jī)構(gòu)進(jìn)入遺傳咨詢流程，篩查未檢出異常的孕婦進(jìn)入一般常規(guī)產(chǎn)檢流程并進(jìn)行跟蹤隨訪。如夫妻雙方為同一隱性基因突變攜帶者（高風(fēng)險(xiǎn)夫婦），則建議孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷。新生兒出生后，于72小時(shí)內(nèi)進(jìn)行聽力篩查，聽力篩查未通過者于42天進(jìn)行聽力復(fù)篩，復(fù)篩未通過者于3個(gè)月時(shí)進(jìn)行聽力學(xué)診斷。

1.6 耳聾基因篩查

本項(xiàng)目采用目標(biāo)區(qū)域捕獲測序技術(shù)針對中國人群4個(gè)常見的耳聾基因進(jìn)行檢測，包括先天性重度或極重度感音神經(jīng)性耳聾基因GJB2；大前庭水管綜合征相關(guān)基因SLC26A4；遲發(fā)型高頻感音神經(jīng)性耳聾相關(guān)基因GJB3；藥物敏感性耳聾MTRNR1基因。

2019年9月1日至2020年9月17日的基因檢測采用GJB2c.35delG，c.167delT，c.176_191del16，c.235delC，c.299_300delAT；SLC264c.281C>T，c.589G>A，c.919_2A>G（IVS7-2A>G），c.1174A>G，c.1226G>A，c.1229C>T，c.1707+5G>A（IVS15+5G>A），c.1975G>C，c.2027T>A，c.2162C>T，c.2168A>G；GJB3c.538C>T，c.547G>A；MT-RNR1m.1494C>T和m.1555A>G位點(diǎn)共20個(gè)變異位點(diǎn)。由于GJB2c.167delT檢出率極低（335萬新生兒的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)中國人群中的極低檢出率，文章待發(fā)表），2020年9月18日至2021年8月31日將此位點(diǎn)刪除，增加MTRNR1m.1095T>C位點(diǎn)。孕婦采樣后，可通過民生項(xiàng)目公眾號(hào)追蹤檢測狀態(tài)，基因篩查結(jié)果分為“陰性”或“陽性”，檢測結(jié)果陰性提示檢測范圍內(nèi)未檢出變異，檢測結(jié)果陽性提示檢測范圍內(nèi)檢出變異。

1.7 項(xiàng)目開展情況滿意度調(diào)查

在項(xiàng)目開展過程中，工作組設(shè)計(jì)了滿意度調(diào)查問卷，根據(jù)專家意見進(jìn)行反復(fù)修改而定稿，通過參與者問卷調(diào)研的結(jié)果來檢測“實(shí)施項(xiàng)目”方案的可行性和滿意度，同時(shí)收集項(xiàng)目參與者的意見和建議，為進(jìn)一步完善孕婦耳聾基因篩查工作模式和工作流程提供依據(jù)。

1.8 建立信息化管理系統(tǒng)

為保證項(xiàng)目的順利實(shí)施、快速推進(jìn)與高效開展，省衛(wèi)健委婦幼處建立了民生項(xiàng)目信息系統(tǒng)，集信息采集、檢測結(jié)果記錄、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、隨訪為一體，評估全省層面的篩查情況。對篩查對象進(jìn)行全程管控，全部采用電子化信息登記錄入，有利于形成閉環(huán)式管理。各地市產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)醫(yī)務(wù)人員定期進(jìn)行隨訪，包括妊娠結(jié)局、新生兒聽力情況、耳聾患兒診斷干預(yù)情況等，并將隨訪信息記錄在信息系統(tǒng)。省衛(wèi)健委不定期對各地市上報(bào)數(shù)據(jù)進(jìn)行抽查核實(shí)，保障數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.9 遺傳咨詢

項(xiàng)目定點(diǎn)機(jī)構(gòu)依據(jù)耳聾基因檢測報(bào)告，結(jié)合臨床表型和家族遺傳史等情況，提供風(fēng)險(xiǎn)評估和遺傳咨詢指導(dǎo)。若孕婦耳聾基因篩查結(jié)果為陰性，應(yīng)解讀為檢測范圍內(nèi)未發(fā)現(xiàn)變異位點(diǎn)，不可評估為胎兒無遺傳性耳聾風(fēng)險(xiǎn)；若篩查結(jié)果為陽性，篩查機(jī)構(gòu)應(yīng)及時(shí)通知其轉(zhuǎn)診到項(xiàng)目定點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)進(jìn)行遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷，根據(jù)不同基因變異類型評估胎兒罹患耳聾的風(fēng)險(xiǎn)，并告知新生兒分娩后的干預(yù)措施，針對不同檢測結(jié)果的遺傳咨詢標(biāo)準(zhǔn)參照《孕期耳聾基因篩查專家共識(shí)》。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用比例檢驗(yàn)，對不同年度的篩查率進(jìn)行差異分析，同時(shí)對不同年度的遺傳咨詢率進(jìn)行差異分析。我們采用R語言的prop.test函數(shù)兩個(gè)比例進(jìn)行比例檢驗(yàn)，計(jì)算差異的P值，如果P＜0.05，我們認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)施情況

自2019年9月1日至2021年8月31日，完成了全省11個(gè)地市，173個(gè)項(xiàng)目縣全部覆蓋。確定了259家項(xiàng)目定點(diǎn)產(chǎn)前篩查機(jī)構(gòu)，11家項(xiàng)目定點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)，4家省級(jí)兒童聽力篩查診治中心，15家市級(jí)兒童聽力篩查診治中心共同參與，建立了多中心聯(lián)動(dòng)并與信息系統(tǒng)相結(jié)合的全省孕婦耳聾基因篩查體系。為1,053,232例孕婦建檔，709,386例孕婦進(jìn)行了常見耳聾基因篩查，發(fā)現(xiàn)41,216例孕婦攜帶常見耳聾基因突變，耳聾基因篩查未通過率為5.81%。

2.2 隊(duì)伍建設(shè)

累計(jì)舉辦31期全省大型培訓(xùn)會(huì)，共計(jì)培訓(xùn)3,500余人；組織6期前往解放軍總醫(yī)院耳聾遺傳咨詢進(jìn)修班，共計(jì)培訓(xùn)30余人；同時(shí)在疫情期間，通過網(wǎng)絡(luò)形式進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)與病例分析，培訓(xùn)醫(yī)師500余人。

2.3 滿意度調(diào)查

在全省11個(gè)地市約139個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)開展了孕婦耳聾基因篩查項(xiàng)目孕婦滿意度調(diào)查，共發(fā)放1,445份問卷，有效問卷1,445份，有效率為100%。項(xiàng)目總體滿意度為99.52%，其中，篩查前宣教滿意度和篩查過程滿意度分別為99.86%和99.45%，80.35%的孕婦在抽樣后15天內(nèi)拿到了耳聾基因檢測報(bào)告，97%的孕婦在領(lǐng)取報(bào)告后收到醫(yī)生的報(bào)告解讀和提供的妊娠指導(dǎo)意見，100%的孕婦認(rèn)為項(xiàng)目流程指引清晰。同時(shí)，本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)孕婦知曉本項(xiàng)目的途徑呈現(xiàn)多樣性，通過“醫(yī)務(wù)人員主動(dòng)宣傳”知曉的比例最高（78.41%），“衛(wèi)生服務(wù)中心宣傳材料”次之，其余依次為“微信獲知”、“媽媽圈”以及“其它途徑”。

2.4 篩查覆蓋率

1053,232例建檔孕婦中709,386例選擇進(jìn)行耳聾基因篩查，全省覆蓋率為67.3%（709,386/1053,232)。其中第一年（2019年9月1日-2020年8月31日）篩查303,533人，篩查覆蓋率為54.7%（303,533/554,904），第二年（2020年9月1日-2021年8月31日）篩查405,853人，篩查覆蓋率達(dá)到81.4%（405,853/498,328）。

2.5 遺傳咨詢率

41,216例陽性孕婦中的25,546例孕婦前往項(xiàng)目定點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)進(jìn)行了面對面的遺傳咨詢，遺傳咨詢率為62%(25,546/41,216)。另15,669例未前往醫(yī)院進(jìn)行面對面的遺傳咨詢陽性孕婦，由醫(yī)師通過電話告知其結(jié)果并進(jìn)行了指導(dǎo)和咨詢。其中，第一年咨詢9,711人，咨詢率為59.99%（9,711/16,211），第二年咨詢15,835人，咨詢率為63.33%（15,835/25,005）。

2.6 產(chǎn)前診斷率、配偶檢測率

本項(xiàng)目實(shí)施過程中，配偶的基因檢測和孕婦的產(chǎn)前診斷是一個(gè)難點(diǎn)和較大的工作量。共建議17,607例攜帶GJB2基因致病突變孕婦的配偶進(jìn)行相應(yīng)基因全序列檢測，其中，5,844例孕婦配偶進(jìn)行GJB2基因全序列檢測，配偶檢測率為33.2%(5,844/17,607)，567例男性偶檢出攜帶GJB2基因致病變異，即567對夫婦同為GJB2基因致病變異攜帶者，配偶陽性率約9.7%（567/5844），其中115對高風(fēng)險(xiǎn)夫婦選擇進(jìn)行產(chǎn)前診斷，產(chǎn)前診斷率為20.28%(115/567)。建議16,581例攜帶SLC26A4基因致病突變孕婦的配偶進(jìn)行SLC26A4基因全序列檢測，其中3,934例孕婦配偶選擇進(jìn)行SLC26A4基因全序列檢測，配偶檢測率為23.7%(3,934/16,581)，216例男性檢出攜帶SLC26A4基因雜合致病變異，配偶陽性率約5.49%（216/3,934），其中49對高風(fēng)險(xiǎn)夫婦選擇進(jìn)行產(chǎn)前診斷，產(chǎn)前診斷率為22.68%(49/216)（如表1所示）。

表1 河北省孕婦耳聾基因篩查項(xiàng)目產(chǎn)前診斷情況Table 1 Prenatal diagnosis results of GSP(HL)HB

2.7 產(chǎn)前診斷結(jié)果

164對GJB2/SLC26A4雙陽夫婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷，檢出62例胎兒不攜帶父母的耳聾基因突變（野生型），66例胎兒攜帶父母一方的雜合變異，36例胎兒被診斷為GJB2/SLC26A4復(fù)合雜合變異（基因受累），其中33個(gè)（91.7%，33/36）家庭因胎兒耳聾基因受累而選擇終止妊娠，3例正常分娩（如表2所示）。

表2 河北省孕婦耳聾基因篩查項(xiàng)目164例孕婦產(chǎn)前診斷結(jié)果Table 2 Prenatal diagnosis results of 164 pregnant women in GSP(HL)HB

2.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果

對不同年度的篩查率進(jìn)行差異分析，同時(shí)對不同年度的遺傳咨詢率進(jìn)行比較。雙邊檢驗(yàn)結(jié)果顯示不同年度的篩查率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，不同年度的遺傳咨詢率有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，研究結(jié)果表明篩查率和遺傳咨詢率均有顯著上升。

3 討論

3.1 孕婦耳聾基因篩查的全省聯(lián)動(dòng)新模式可行性分析

河北省是我國人口第6大省，有7,461萬人口，為了預(yù)防和減少耳聾出生缺陷，針對孕期女性進(jìn)行常見耳聾基因篩查，生育耳聾患兒高風(fēng)險(xiǎn)家庭進(jìn)行精準(zhǔn)咨詢與生育指導(dǎo)，檢出耳毒性藥物敏感個(gè)體及家庭進(jìn)行早期診斷，對于預(yù)防和減少先天性聽力損失至關(guān)重要。本項(xiàng)目率先在國內(nèi)建立了以政府為主導(dǎo)、全省網(wǎng)絡(luò)建設(shè)聯(lián)動(dòng)、專家組指導(dǎo)技術(shù)下沉、實(shí)施規(guī)范與標(biāo)準(zhǔn)制定及建立統(tǒng)一轉(zhuǎn)診流程的覆蓋全省的耳聾基因篩查新模式。按省衛(wèi)健委有關(guān)部署，完全覆蓋了全省11個(gè)地市，173個(gè)項(xiàng)目縣，所有參與機(jī)構(gòu)均采用統(tǒng)一流程開展規(guī)模化免費(fèi)篩查工作。由于結(jié)果解讀難度大，對各機(jī)構(gòu)醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行流程統(tǒng)一培訓(xùn)、定期督導(dǎo)考核篩查工作的執(zhí)行及落實(shí)情況，在各個(gè)環(huán)節(jié)統(tǒng)一把控實(shí)施，共計(jì)培訓(xùn)3,500余人，有序完成709,386例次篩查，發(fā)現(xiàn)41,216例攜帶者，成功轉(zhuǎn)診25,546例陽性孕婦并進(jìn)行遺傳咨詢，使項(xiàng)目轉(zhuǎn)診率及遺傳咨詢率達(dá)到62%，項(xiàng)目整體孕婦滿意度達(dá)99.52%，全省穩(wěn)步有序開展究其原因?yàn)椴捎媒y(tǒng)一的模式，使全省聯(lián)動(dòng)能夠穩(wěn)健實(shí)施，通過上述開展結(jié)果充分證明政府領(lǐng)導(dǎo)的聯(lián)合篩查是可行并可借鑒的。

3.2 全省聯(lián)動(dòng)的孕期耳聾基篩查總體效果分析

孕期篩查作為我國預(yù)防出生缺陷的有效手段，在孕期主要通過篩查對孕婦進(jìn)行多方保障，一般包括傳染病篩查、超聲檢測、唐氏篩查或無創(chuàng)篩查、妊娠糖尿病篩查（糖篩）、妊娠高血壓篩查及乙型鏈球菌篩查等。耳聾基因篩查一直也是孕婦家庭希望進(jìn)行的，但流程上存在一定的挑戰(zhàn)，所以政府為主導(dǎo)全方位保障支撐項(xiàng)目實(shí)施，避免了孕婦不知去哪里檢測，不知檢測后去哪里咨詢，不知生育耳聾患兒后應(yīng)該做什么，以“四定原則”保障項(xiàng)目開展：（1）定時(shí)：建檔時(shí)進(jìn)行宣教，建議孕15+6周前進(jìn)行檢測，檢測實(shí)驗(yàn)室收到標(biāo)本10個(gè)工作日內(nèi)發(fā)放檢測報(bào)告；（2）定位：選定建檔立冊的孕婦人群，使人群集中便于管理，在建檔機(jī)構(gòu)（項(xiàng)目定點(diǎn)篩查機(jī)構(gòu)）進(jìn)行篩查，項(xiàng)目公眾號(hào)查閱檢測報(bào)告，陽性通過“綠色通道”轉(zhuǎn)診到診斷機(jī)構(gòu)，就診結(jié)果記錄在母子健康手冊，出生聾兒轉(zhuǎn)診到聽力篩查診治中心進(jìn)行聽力學(xué)診斷，患兒前往康復(fù)中心進(jìn)行康復(fù)，生育耳聾患兒夫婦生育二胎可前往輔助生殖中心選擇胚胎植入前產(chǎn)前診斷（Pre-Implantation Genetic Diagnosis，PGD），跟蹤隨訪采用統(tǒng)一信息系統(tǒng)。（3）定人：由受過統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行采血、宣教、報(bào)告解讀、遺傳咨詢與轉(zhuǎn)診。（4）定期：信息上報(bào)、陽性隨訪、培訓(xùn)考核、問題督導(dǎo)定期進(jìn)行。在篩查過程中我們也發(fā)現(xiàn)783例攜帶相同基因夫婦，若不進(jìn)行篩查及遺傳咨詢，在不知情的情況下則有生育耳聾患兒的風(fēng)險(xiǎn)，生育患兒家庭在不知情的情況下就可能出現(xiàn)患兒因聾致啞及有不斷出生此類患兒的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)4,892例線粒體突變孕婦，如果不進(jìn)行篩查則不知新生兒及母系家族成員均為氨基糖苷類藥物禁用人群，全家族容易出現(xiàn)“一針致聾”。因此在孕期的特定時(shí)間內(nèi)，將耳聾風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測提前到孕期，幫助家庭致聾風(fēng)險(xiǎn)判斷和管理，給予全方位的關(guān)注，有效的咨詢，與孕婦一起有效保障胎兒的健康狀況。

3.3 孕期篩查的認(rèn)知度及對產(chǎn)前診斷的態(tài)度情況分析

在孕期實(shí)施耳聾基因篩查對孕婦而言是一個(gè)不斷認(rèn)知和提升認(rèn)識(shí)的過程，由于全省民生惠民政策使耳聾基因篩查能在大范圍內(nèi)普及。在項(xiàng)目篩查的過程中，起初孕婦多數(shù)不了解基因檢測，不了解生育患兒的風(fēng)險(xiǎn)，不了解檢測的意義而較少參與進(jìn)行檢測，后期通過大量的宣教科普，在通過宣教了解遺傳性耳聾概念后，孕婦了解遺傳性耳聾相關(guān)知識(shí)并對基因檢測逐漸重視，群眾檢測率和遺傳咨詢率逐年提高，檢測率從第一年的54.7%提高到81.4%，遺傳咨詢率從59.9%提高到63.3%，間接反映了政府主導(dǎo)多方位宣傳，醫(yī)生宣教，增大了自愿受檢人群比例。分析檢測率和遺傳咨詢率提高的主要原因?yàn)椋海?）孕婦建檔時(shí)醫(yī)務(wù)人員推薦力度提高；（2）宣傳冊，宣傳板效能；（3）專業(yè)人員簡明扼要的講解；（4）檢測免費(fèi)；（5）偏遠(yuǎn)地區(qū)逐漸被覆蓋；（6）人們重視程度逐漸提高。

本項(xiàng)目的數(shù)據(jù)表明，在河北省33.2%GJB2突變孕婦配偶選擇進(jìn)行基因檢測，22.7%攜帶者夫婦選擇進(jìn)行產(chǎn)前診斷。既往曾有研究對上海交通大學(xué)和同濟(jì)大學(xué)的975名學(xué)生和職工針對進(jìn)行遺傳性耳聾攜帶者篩查和產(chǎn)前診斷態(tài)度進(jìn)行隨機(jī)問卷調(diào)查，發(fā)現(xiàn)在假設(shè)攜帶隱性GJB2突變的情況下，86.9%的人建議配偶進(jìn)行基因檢測。如果兩人均為同一基因攜帶者，88.7%的人會(huì)選擇進(jìn)行產(chǎn)前診斷，如果胎兒為基因型受累者則80.7%選擇終止妊娠[25]。本研究在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，配偶檢測率和產(chǎn)前診斷率明顯低于早期問卷的預(yù)期情況，如果胎兒為基因型受累者本研究中則91.7%選擇終止妊娠，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于假設(shè)下“如果胎兒為基因受累者”大家對生育耳聾患兒的態(tài)度。分析可能原因?yàn)槭軝z人群年齡、婚姻狀態(tài)、受教育程度、對疾病的了解程度、疾病對家庭影響的不同認(rèn)識(shí)導(dǎo)致結(jié)果存在差異。從本項(xiàng)目數(shù)據(jù)結(jié)果提示在河北省廣泛開展孕婦篩查項(xiàng)目時(shí)，不但對孕婦進(jìn)行篩查，針對未進(jìn)行檢測的高風(fēng)險(xiǎn)家庭新生兒出生后進(jìn)行聽力篩查也不容忽視，定期隨訪、發(fā)現(xiàn)耳聾患兒及時(shí)轉(zhuǎn)診也尤為重要。

3.4 孕期耳聾基因篩查的優(yōu)勢不足分析及對策

本研究中全省篩查率從第一年的54.7%升至81.4%，但仍有部分孕婦未進(jìn)行常見耳聾基因篩查，尚存在71.4%陽性孕婦配偶由于認(rèn)知不足而未進(jìn)行進(jìn)一步檢測。因此，未來將結(jié)合實(shí)際情況，進(jìn)一步加強(qiáng)宣傳，簡化流程，高效轉(zhuǎn)診，智能化隨訪，及時(shí)發(fā)現(xiàn)聾兒并及時(shí)干預(yù)康復(fù)，讓更多百姓受益。同時(shí)，河北省政府頒布了《河北省2022年20項(xiàng)民生工程實(shí)施方案》，將孕婦耳聾納入河北省民生工程，做到應(yīng)查盡查、全覆蓋，有效預(yù)防聾啞兒，不斷提高出生人口素質(zhì)。

4 結(jié)論

本項(xiàng)目成功探索了全省聯(lián)動(dòng)的孕婦耳聾基因篩查新模式，建立了以孕期耳聾基因篩查為切入點(diǎn)的耳聾防控閉環(huán)管理模式，以及在新生兒出生后早發(fā)現(xiàn)耳聾患兒，及時(shí)進(jìn)行助聽、人工耳蝸干預(yù)及康復(fù)指導(dǎo)，此外對于已孕育耳聾患兒的家庭，在致病基因明確基礎(chǔ)上可在二胎、三胎時(shí)實(shí)施胚胎植入前產(chǎn)前診斷阻斷耳聾基因的垂直傳遞。同時(shí)，河北以全省聯(lián)動(dòng)模式從政策制度、人才培養(yǎng)、技術(shù)支撐等方面形成了多中心合作管理體系，對耳聾防控工作具有重要意義。

致謝：本項(xiàng)目得到河北省11家項(xiàng)目定點(diǎn)產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)、279家項(xiàng)目定點(diǎn)產(chǎn)前篩查機(jī)構(gòu)及19家河北省兒童聽力篩查診治中心所有醫(yī)務(wù)人員的全力協(xié)作，得到河北省孕婦群體及家庭的積極配合與支持，在此一并致以衷心的感謝！