中藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療慢性腹瀉的研究進展

張 橋，樂世俊，陳艷琰，王文曉，趙重博，宋藝君，張 麗，唐于平*

中藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療慢性腹瀉的研究進展

張 橋1，樂世俊2，陳艷琰2，王文曉2，趙重博1，宋藝君1，張 麗3，唐于平2*

1. 陜西中醫(yī)藥大學(xué) 陜西省中藥飲片工程技術(shù)中心，陜西 西安 712046 2. 陜西中醫(yī)藥大學(xué) 陜西省中醫(yī)藥管理局中藥配伍重點研究室，陜西 西安 712046 3. 南京中醫(yī)藥大學(xué)翰林學(xué)院，江蘇 泰州 225300

慢性腹瀉是一種常見的功能性胃腸道疾病，與腸道菌群的組成和功能密切相關(guān)。腸道菌群失衡及其對腸道屏障、腸道免疫反應(yīng)、腸道菌群代謝產(chǎn)物（短鏈脂肪酸和膽汁酸）的調(diào)節(jié)均可影響腹瀉的發(fā)生與發(fā)展。中藥對慢性腹瀉的治療有著獨特的優(yōu)勢，然其作用機制尚不清晰。因此，基于腸道菌群在腹瀉發(fā)生、發(fā)展中的作用，從單味中藥、中藥復(fù)方、中藥活性成分調(diào)節(jié)腸道菌群的多樣性、結(jié)構(gòu)、組成及其代謝產(chǎn)物的研究進展進行綜述，以期為中藥治療慢性腹瀉的作用機制研究和抗腹瀉中藥新藥的進一步研發(fā)提供參考。

中藥；腸道菌群；慢性腹瀉；葛根芩連湯；小檗堿；雙氫青蒿素

慢性腹瀉是成人和兒童中常見的胃腸道疾病，臨床常見的慢性腹瀉類型主要有感染性腹瀉（病原體包括細菌、病毒、寄生蟲和真菌等）[1]、器質(zhì)相關(guān)性腹瀉（與肝膽胃腸疾病相關(guān)）、抗生素相關(guān)性腹瀉（antibiotic-associated diarrhea，AAD；應(yīng)用抗生素后發(fā)生，與抗生素有關(guān)的腹瀉）、功能性腹瀉（functional diarrhea，F(xiàn)D；除器質(zhì)性病變，且伴有腹痛或腹痛表現(xiàn)不明顯，持續(xù)或反復(fù)發(fā)生的腹瀉[2-3]）以及腹瀉型腸易激綜合征（diarrhea-predominant irritable bowel syndrome，IBS-D；排除器質(zhì)性病變，且伴有慢性、反復(fù)的腹瀉[3]）。數(shù)據(jù)顯示，僅FD在普通人群中的發(fā)病率就高達5%～20%[3]，隨著人們生活和工作壓力的不斷增大，發(fā)病率還在逐年增長，嚴重影響了人們的生活質(zhì)量。腹瀉的病因和發(fā)病機制復(fù)雜，且與胃腸道密切相關(guān)。寄居在人體胃腸道內(nèi)的腸道菌群數(shù)量超過40萬億個，種屬超過1000多種，菌群的穩(wěn)態(tài)與平衡影響著宿主的代謝、免疫、內(nèi)分泌和其他生理過程[3]。正常情況下，宿主與腸道微生物群之間保持動態(tài)平衡，外襲微生物或病菌將無法侵入機體而損壞免疫屏障，不易使宿主發(fā)病。若機體腸道致病菌增多、菌群失調(diào)，即打破了正常菌群與宿主之間的微生態(tài)平衡，致病菌在腸道大量繁殖、生長，產(chǎn)生內(nèi)毒素而引發(fā)疾病。大量研究證實，腸道微生物的組成和功能破壞與多種腹瀉的發(fā)生密切相關(guān)[4-5]。

目前，臨床常用于慢性腹瀉治療的藥物有解痙劑、止瀉劑、胃腸動力劑、腸道微生態(tài)制劑、抗焦慮藥物[6]。長期不合理使用化學(xué)類藥物、抗生素類藥物等會加速腸道病原菌耐藥性的產(chǎn)生，并且現(xiàn)代藥物制劑和治療成本較高，因此會給臨床治療帶來困難[1]。中藥由于其不良反應(yīng)小、資源豐富、價格低廉及可及性強的優(yōu)點，在腹瀉治療的使用中彰顯出不可替代的優(yōu)勢，且中藥（活性成分、單味中藥和中藥復(fù)方等）可有效緩解腹瀉的癥狀[7-8]。此外，調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)是中藥治療腹瀉重要的潛在靶點[9-10]，故本文從腸道菌群的角度對中藥干預(yù)腹瀉的作用機制進行綜述，以期為中藥治療腹瀉的相關(guān)研究提供參考。

1 腸道菌群在腹瀉發(fā)生、發(fā)展中的作用

1.1 影響腸道菌群組成

腸道微生物群是一個多樣性的、數(shù)量眾多的生態(tài)系統(tǒng)，棲息在整個胃腸道中，對機體健康的維持扮演著重要作用。菌群一定程度上保持相對平衡時，腸道微生態(tài)環(huán)境處于平衡狀態(tài)，調(diào)節(jié)宿主生理過程。存在于腸道內(nèi)的益生菌可通過競爭可利用的養(yǎng)分和結(jié)合位點，使腸內(nèi)容物呈酸性，產(chǎn)生多種化學(xué)物質(zhì)以及增加特異性和非特異性免疫反應(yīng)來對抗腸道病原體[11]。益生菌對腸上皮具有高黏附能力，從而限制腸病原菌進入宿主細胞表面，且可產(chǎn)生抗菌素，如細菌素和短鏈脂肪酸（short chain fatty acids，SCFAs），從而抑制潛在病原體的生長[11]。

臨床治療小兒腹瀉的研究表明，正常情況下，兒童腸道以厭氧菌占明顯優(yōu)勢，腹瀉后厭氧菌比例降低，而需氧菌含量偏高，腸道喪失厭氧菌的屏障和保護作用，易受病原菌侵襲，繼而引起泄瀉[12]。隨著臨床抗生素的使用，抗生素相關(guān)型腹瀉時有發(fā)生，且伴隨著明顯的胃腸道中微生物分類的豐富性、多樣性和均勻性降低，正常細菌被消耗，以及艱難梭菌等病原體定殖[13]，機會病原體的豐富度如腸球菌屬和梭狀芽孢桿菌屬明顯增加[4]。亦有報道表明，F(xiàn)D患者腸道中的致病菌（糞腸球菌、埃氏巨球形菌等）增多，有益菌（擬桿菌屬、雙歧桿菌屬、糞桿菌）的比例相對減少[14]。此外，文獻報道稱未被吸收的碳水化合物不被結(jié)腸吸收并誘導(dǎo)滲透介導(dǎo)的腹瀉[7]，且腸道中益生菌（如雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬）的生長有助于代謝未消化的碳水化合物生成SCFAs[15]，從而減小腹瀉風(fēng)險。

1.2 影響腸道屏障

腸道屏障在宿主與外界環(huán)境相互作用中起關(guān)鍵作用[16]。腸道屏障可防止腸道內(nèi)腔內(nèi)細菌和內(nèi)毒素向腸道外部位轉(zhuǎn)移，并在很大程度上防止腹瀉發(fā)生[17]。腸道菌群的異常與腸道通透性增加有一定關(guān)系[18]。研究表明，腸道菌群失調(diào)可引起腸黏膜中緊密連接中帶狀閉合蛋白（zonula occludin-1，ZO-1）、咬合蛋白（occludin）的表達異常，從而促進腸道通透性增加，損害腸道屏障[19]。牧亞峰等[20]研究亦證實ZO-1和occludin蛋白的表達異常，會導(dǎo)致腸黏膜屏障功能失常。

緊密連接是相鄰腸上皮細胞之間的區(qū)域，形成腸黏膜屏障的結(jié)構(gòu)關(guān)鍵基礎(chǔ)，研究表明，在IBS-D發(fā)生的活躍期和非活躍期，occludin、緊密連接蛋白-1（claudin-1）[21-22]以及ZO-1等蛋白[23]的表達顯著降低，引起腸道上皮屏障的完整性受到破壞，導(dǎo)致腸道通透性增加[24]。同時，有研究顯示IBS-D大鼠腸道菌群失衡，部分有益菌減少，致病菌明顯增多，這種改變可能通過增強絲氨酸蛋白酶活性，進而激活蛋白酶激活受體2/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號通路，使緊密連接蛋白表達異常，導(dǎo)致腸道屏障功能改變[16]。另外，臨床研究顯示，感染性腹瀉患者腸道菌群失調(diào)，同時誘導(dǎo)體內(nèi)分泌大量內(nèi)毒素，進而改變腸黏膜通透性，從而影響患者腸黏膜屏障功能[25-26]。FD患者腸道菌群具有致病菌（大腸桿菌）增加及益生菌（雙歧桿菌、乳酸桿菌屬）減少的特點，可導(dǎo)致腸黏膜屏障的破壞，使緊密連接蛋白表達異常，緊密連接的間隙增大，進一步誘發(fā)產(chǎn)生γ干擾素（interferon-γ，IFN-γ）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α），誘發(fā)腸道炎癥的發(fā)生[27]。因此，腸道通透性增加致使腸道屏障功能紊亂在腹瀉的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的作用。

1.3 影響腸道免疫反應(yīng)

微生物群落組成及其代謝物不僅是免疫穩(wěn)態(tài)所必需的，而且影響宿主對許多免疫介導(dǎo)的疾病和紊亂的易感性[28]。正常的菌群定植有利于免疫器官的發(fā)育成熟[29]，益生菌雙歧桿菌屬被證實可激活淋巴細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞等，刺激抗體產(chǎn)生細胞釋放多種免疫活性物質(zhì)如白細胞介素（interleukin，IL）-1、IL-6等；乳酸桿菌屬可以分泌多種蛋白（如p75和p40），保護腸道上皮[30]；擬桿菌屬還可以提高宿主免疫力，促進機體免疫系統(tǒng)的發(fā)育，免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）和IgM分泌細胞的發(fā)育也與該菌屬有重要關(guān)系[31]。除此之外，正常定植菌對外來菌的拮抗作用、定植菌群間的拮抗作用也是腸道免疫中生物學(xué)屏障的重要組成部分。

研究表明，IBS-D患者的腸道菌群組成及其代謝物的改變可誘發(fā)腸道炎癥反應(yīng)[28,32]。如IBS患者腸道菌群中的厚壁菌門（Firmicutes）、梭桿菌門（Fusobacteria）和放線菌門（Actinobacteria）豐度顯著降低，變形菌門（Proteobacteria）豐度顯著上升，可能影響宿主的炎癥和新陳代謝[5]；同時IBS-D患者中免疫系統(tǒng)激活，結(jié)腸黏膜細胞因子濃度增加，以及分離的外周血中單核細胞釋放的促炎細胞因子明顯增加[16]。亦有文獻表明，腸道菌群紊亂可誘導(dǎo)IL-6、IL-23浸入輔助性T細胞17從而誘發(fā)炎癥反應(yīng)[33]。

1.4 影響腸道菌群代謝產(chǎn)物

SCFAs是腸道菌群在結(jié)腸內(nèi)轉(zhuǎn)化未被吸收的碳水化合物，是維持腸道穩(wěn)態(tài)的重要物質(zhì)，主要包括丁酸鹽、丙酸鹽和醋酸鹽等。SCFAs生物合成減少，則未被吸收的碳水化合物在結(jié)腸亦沒有被吸收，可能導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生[7]。且SCFAs于結(jié)腸部位迅速吸收，可通過Na-H、SCFA-HCO3和Cl-SCFA交換的腺嘌呤核糖核苷酸非依賴性過程來促進氯化鈉和水的吸收，其生物合成減少可能導(dǎo)致AAD[13]。SCFAs還可促進神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，并能夠通過腸神經(jīng)元、平滑肌和肌層巨噬細胞調(diào)節(jié)胃腸道運動[34-35]。也有研究表明，SCFAs濃度升高可以刺激腸道內(nèi)分泌肽的分泌來增強黃柏提取物的止瀉作用[36-37]。對IBS-D患者的糞便微生物群移植進行研究，結(jié)果表明IBS-D患者糞便中的放線菌門和雙歧桿菌屬減少，擬桿菌門和變形菌門增加，醋酸、丙酸有所降低，正丁酸、異丁酸、正戊酸和異戊酸均顯著降低；在前3周內(nèi)，糞便微生物群移植恢復(fù)了IBS-D患者腸道菌群的改變以及SCFAs的含量異常，并在長達28周內(nèi)改善了患者癥狀[38]。

BAs由肝臟合成的初級膽汁酸以及經(jīng)腸道菌群代謝的次級膽汁酸組成，約95%管腔膽汁酸被回腸遠端吸收，其余被腸道細菌修飾，然后被排泄或被動吸收。一方面，乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬和梭狀芽孢桿菌屬用膽汁鹽水解酶解偶聯(lián)結(jié)合膽汁酸，然后其他腸道細菌可將所得化合物進一步修飾為次級膽汁酸[39]。此類菌群耗竭導(dǎo)致結(jié)腸初級膽汁酸增加，抑制上皮離子轉(zhuǎn)運蛋白，微生物修飾的次級膽汁酸減少，增加了對艱難梭菌感染的敏感性。另一方面，腸腔內(nèi)結(jié)合膽汁酸生成游離膽汁酸增多，對甘油、脂肪分解能力降低，引起腹瀉的發(fā)生。研究顯示，與健康人群比較，IBS-D患者總糞便膽汁酸水平較高[40]。梭狀芽孢桿菌屬的增加與糞便BAs的水平呈正相關(guān)，富含梭菌的微生物群可能導(dǎo)致IBS-D患者過度分泌膽汁酸[41]。

總的來說，腸道菌群代謝產(chǎn)物在調(diào)節(jié)機體水液代謝、離子轉(zhuǎn)運、胃腸運動方面發(fā)揮著重要作用，對腹瀉的發(fā)生至關(guān)重要。

1.5 影響菌群-腸-腦軸

腸道菌群的改變與胃腸激素及細胞因子相關(guān)，而這些物質(zhì)是由胃腸道在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)、腸神經(jīng)系統(tǒng)3個層次的神經(jīng)調(diào)控作用下所分泌的[32]。反之，神經(jīng)系統(tǒng)和腸道功能的變化也直接或間接地影響腸道菌群[32]。

研究表明，菌群-腸-腦軸障礙是IBS-D的重要發(fā)病機制，同時，也是神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)腸道穩(wěn)態(tài)的重要途徑[42-43]。大量研究表明，色氨酸代謝途徑在菌群-腸-腦軸中起重要作用，使腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)同步，從而調(diào)節(jié)心理壓力[44-46]。腸道菌群中的色氨酸代謝紊亂導(dǎo)致色氨酸代謝的中間產(chǎn)物5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）激活腦-腸神經(jīng)反應(yīng)并引起腹痛、腹瀉[40]。在此通路中，5-HT作為機體內(nèi)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，IBS-D患者降低的疼痛閾值、升高的腸道敏感性等均可由其在外周血中增多引發(fā)[32,47]。研究顯示，IBS-D患者雙歧桿菌與腸桿菌數(shù)量的比值與直腸最大耐受閾值呈正相關(guān)，與血清5-HT值呈負相關(guān)[32,48]。IBS患者中存在更多的腸嗜鉻細胞，這些細胞會產(chǎn)生高水平的5-HT，腸道梭狀芽胞桿菌可在結(jié)腸中誘導(dǎo)5-HT的產(chǎn)生，進而促使IBS-D發(fā)生[49]。

同時，研究表明，腸道菌群的組成也受中樞神經(jīng)系統(tǒng)對心理障礙或精神壓力反應(yīng)信號的調(diào)節(jié)作用，精神心理異常也能夠改變胃腸道的蠕動和分泌，從而改變腸道菌群的棲息位置[50]。

2 中藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療慢性腹瀉

慢性腹瀉癥狀和中醫(yī)中的“泄瀉”癥狀相似，腹瀉在中醫(yī)中屬于“泄瀉”范疇，“泄瀉”一詞在《黃帝內(nèi)經(jīng)》有相關(guān)記載[9]。在中醫(yī)長期辨證施治的過程中，逐步發(fā)現(xiàn)疏肝斂肝方藥（常用痛瀉要方[51]、柴胡疏肝散[52]和葆元湯[53]等）、收澀方藥（常用澀腸湯[54]和參倍固腸膠囊[55]）等有利于癥狀的控制，補腎方藥（常用補中益氣湯加減[56]和健脾補腎止瀉湯[57]等）、抗過敏方藥（常用藥物有烏梅、五味子、訶子、銀柴胡，加上黃芪、防風(fēng)、白術(shù)、荊芥為抗過敏方[58]）、膏方（健脾溫陽膏[59]、健脾祛濕膏[60]和桂芍巴布劑[61]）等有利于疾病的治愈、提高治愈率，成為慢性腹瀉治療的重要組成部分[6,62]。

2.1 單味中藥

研究表明，大多中藥在緩解多種腹瀉癥狀的同時，具有回調(diào)紊亂的腸道菌群功能。如健脾類中藥蒼術(shù)、焦蒼術(shù)主要用于脾虛引發(fā)的久瀉久痢等證，其醇提物可以通過抑制有害菌，如梭狀芽孢桿菌屬、副擬桿菌屬和幽門螺桿菌的產(chǎn)生，促進有益菌嗜黏蛋白艾克曼菌和乳酸桿菌屬的生長，增加胃腸道動力激素（胃動素、胃泌素）的表達，改善胃腸功能障礙；降低血清5-HT及結(jié)腸5-HT3R受體的表達；增強結(jié)腸水通道蛋白3（aquaporin 3，AQP3）和AQP8的表達，恢復(fù)水代謝異常；增加結(jié)腸緊密連接蛋白ZO-1和occludin的表達，通過p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK）信號通路來抑制肌球蛋白輕鏈激酶（myosinlightchainkinase，MLCK）、MLC的磷酸化，降低蛋白酶激活受體2的表達水平，從而促進緊密連接蛋白的表達，促進腸屏障的完整性，進而達到緩解脾虛泄瀉的作用[63]。亦有報道表明，焦蒼術(shù)的活性成分5-羥甲基糠醛、蒼術(shù)苷A、鞣質(zhì)可抑制腸道條件致病菌擬桿菌屬和志賀菌屬，同時增強胃腸動力，如升高小腸推進率、血漿胃動素和血清胃泌素，降低胃殘留率和血管活性腸肽；緩解消化道炎癥，如降低血清TNF-α、IL-10水平；下調(diào)結(jié)腸5-HT及其受體5-HT4R、5-HT7R的表達，恢復(fù)其正常運動功能；促進結(jié)腸AQP3和抑制腎臟AQP2的表達；從而達到治療脾虛泄瀉證的目的[64]。如健脾類中藥山藥對AAD亦表現(xiàn)出一定的治療作用，逆轉(zhuǎn)了AAD引起的體質(zhì)量減輕和盲腸擴大，高劑量（25.68 g/kg）山藥顯著提高益生菌雙歧桿菌屬和乳酸桿菌屬的豐度，降低潛在致病菌腸球菌屬和產(chǎn)氣莢膜梭菌的豐度[65]。

乳酸菌發(fā)酵的人參可以治療AAD，降低結(jié)腸中Toll樣受體4（Toll-like receptors 4，TLR4）和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）表達，并提高糞腸球菌、鼠乳桿菌、雙歧桿菌屬和腸桿菌科細菌的豐度[66]。

新鮮生姜提取物可升高腸道菌群的多樣性，減少大腸志賀氏桿菌的再定殖，并增加擬桿菌屬的豐度，促進緊密連接蛋白ZO-1的表達，促進腸道屏障功能恢復(fù)來緩解AAD相關(guān)的胃腸道癥狀[67]。

黃柏提取物可升高菌群α多樣性，增加厚壁菌門豐度，減少擬桿菌門（Bacteroidetes）豐度，增加SCFAs含量以及空腸杯狀細胞密度和絨毛高度/隱窩深度，降低炎癥指數(shù)（TNF-α、IL-1α等），可能是其抗腹瀉作用的重要機制[36]。

鐘凌云等[68]研究了葛根及其不同炮制品對番瀉葉致腹瀉模型大鼠的藥效差異及對腸道菌群多樣性的影響。研究表明，與模型組比較，煨葛根組腹瀉指數(shù)（0.40±0.38）的止瀉作用強于其生品（1.64±0.53）；菌群測序結(jié)果表明，與模型組比較，煨葛根組中乳酸桿菌屬的豐度較高，推測煨葛根止瀉作用顯著或與其調(diào)節(jié)乳酸桿菌屬豐度有關(guān)。

2.2 中藥復(fù)方

現(xiàn)代許多研究均表明中藥復(fù)方可以改善腸道的微生態(tài)環(huán)境，從而對多種慢性腹瀉發(fā)揮治療作用。中藥復(fù)方對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用見表1。

2.3 中藥活性成分

實驗研究表明許多中藥活性成分包括生物堿類、黃酮類、多糖、揮發(fā)油等具有改善腹瀉過程中腸道菌群紊亂的作用。

表1 中藥復(fù)方調(diào)節(jié)腸道菌群治療慢性腹瀉

Table 1 TCM compound regulating gut microbiota in treatment of chronic diarrhea

中藥復(fù)方研究對象對腸道菌群的影響癥狀緩解或治療文獻 葛根芩連湯細菌感染性腹瀉小豬增加SCFAs產(chǎn)生細菌（如嗜黏蛋白艾克曼菌、擬桿菌屬、丁酸弧菌Butyricimonas、梭狀芽孢桿菌屬、瘤胃球菌屬Ruminococcus和考拉桿菌屬Phascolarctobacter）的數(shù)量，升高血清中SCFAs水平SCFAs通過抑制組蛋白脫乙酰酶和NF-κB途徑減弱黏膜促炎反應(yīng)；降低糞便含水率，改善結(jié)腸黏膜損傷，上調(diào)ZO-1和occludin表達69 腸道濕熱證泄瀉小鼠模型升高擬桿菌門和厚壁菌門豐度，降低變形菌門和藍藻菌門（Cyanophyta）豐度，升高乳酸桿菌屬豐度降低血清中三酰甘油、血糖水平以及白細胞數(shù)、中性粒細胞數(shù)和嗜酸細胞數(shù)，升高紅細胞體積；緩解模型小鼠懶動，改善臟器指數(shù)異常，提高免疫力70 菌群失調(diào)性腹瀉模型大鼠模型降低梭狀芽孢桿菌屬豐度修復(fù)腸黏膜損傷，改善精神萎靡和稀便71 和調(diào)健脾方AAD升高瘤胃菌科和普雷沃氏菌科CF231屬豐度，降低乳酸桿菌屬和瘤胃球菌屬豐度，提高乙酸、正丁酸含量降低血漿中二胺氧化酶、D-乳酸表達，促進結(jié)腸分泌型免疫球蛋白A表達，抑制結(jié)腸TLR4表達；改善結(jié)腸組織損傷，降低腸道黏膜通透性，增強腸黏膜免疫功能72 參苓白術(shù)散脾虛型功能性腹瀉患者增加雙歧桿菌和擬桿菌屬含量，降低糞腸球菌和大腸桿菌的含量修復(fù)腸黏膜屏障損傷，減少腸腔內(nèi)抗原性物質(zhì)誘發(fā)的炎癥因子釋放73 AAD降低薩特氏菌屬Sutterella豐度，增加擬桿菌屬豐度改善結(jié)腸病理組織變化，降低腹瀉發(fā)生率74 乳豬腹瀉增加雙歧桿菌、柯林氏菌屬Collinsella、乳酸桿菌屬和糞桿菌屬Faecalibacterium豐度降低腹瀉發(fā)生率75 痛瀉要方通過尾部夾緊和約束壓力誘導(dǎo)IBS-D大鼠模型增加嗜黏蛋白艾克曼菌豐度，降低梭狀芽孢桿菌屬豐度降低結(jié)腸中的5-HT水平，減少大鼠排便量49 結(jié)合艾灸治療肝氣乘脾證腹瀉型腸易激綜合征患者提高雙歧桿菌含量，降低大腸桿菌含量改善患者腹痛、腹瀉、腹脹51 痛瀉安脾湯肝郁脾虛證腹瀉型腸易激綜合征增加雙歧桿菌豐度促進大鼠體質(zhì)量增長，改善大鼠的腹瀉癥狀，降低直腸敏感性76 附子理中湯聯(lián)合柳氮磺胺吡啶片IBS-D提高乳酸桿菌屬和雙歧桿菌豐度，降低酵母菌、腸桿菌和腸球菌豐度可明顯提高臨床療效，緩解腹痛、腹瀉、食少納差、腹脹腸鳴77 健脾合劑脾虛相關(guān)性IBS-D升高另枝菌屬Alistipes、念珠菌_糖桿菌門（Candidatus_Saccharimonas）和顫螺旋菌屬Oscillibacter豐度，降低乳酸桿菌屬、副薩特氏菌屬Parasutterella、埃希菌屬Escherichia和嗜黏蛋白艾克曼菌豐度促進小鼠體質(zhì)量增長，改善糞便形態(tài)、毛發(fā)及行為狀態(tài)，但是水分依舊較多78 運脾止瀉湯脾虛型遷延性腹瀉患兒降低球菌和腸桿菌數(shù)量，增多雙歧桿菌、類桿菌和乳酸桿菌屬豐度降低患兒大便次數(shù)，改善糞便性狀，降低糞便pH值79

續(xù)表1

黃連活性成分小檗堿主要通過抑制腸道致病菌如大腸埃希菌和霍亂弧菌來治療腹瀉[92]，同時有研究證明小檗堿通過下調(diào)IBS-D小鼠模型中TNF-α-NF-κB-MLCK途徑的異常激活來修復(fù)IBS-D對腸上皮屏障的損害[23]。小檗堿緩解5-氟尿嘧啶核苷誘導(dǎo)的腸道黏膜炎以及腹瀉癥狀，可能與豐富厚壁菌門豐度，降低變形菌門豐度有關(guān)，同時增加未分類卟啉單胞菌科、未分類毛螺菌科、乳酸桿菌屬、未分類梭菌科、瘤胃球菌屬、普雷沃氏菌屬和梭狀芽孢桿菌屬Ⅳ豐度，降低志賀菌屬來調(diào)節(jié)糞便代謝產(chǎn)物，增加回腸中occludin表達，降低血清乳酸含量，抑制回腸中IL-1β、IL-6和TNF-α的表達，增加糞便中丁酸鹽和谷氨酰胺的水平[93]。小檗堿-黃芩苷協(xié)同對IBS-D模型小鼠的治療可能與微生物群-腸-腦軸（腦-腸肽、免疫炎癥和腸道菌群）有關(guān)，可顯著降低結(jié)腸組織及血清中5-HT、血管活性腸肽和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶的水平，降低結(jié)腸組織中NF-κB表達，改善免疫炎癥引起的全血中嗜堿性粒細胞和白細胞的水平，同時，可調(diào)節(jié)腸道菌群中的擬桿菌綱（Bacteroidia）、脫鐵桿菌門（Deferribacteres）、疣微菌門（Verrucomicrobia）、念珠菌_糖桿菌門和藍藻門（Cyanobacteria）豐度[42]。亦有研究表明鹽酸小檗堿聯(lián)合雙歧桿菌四聯(lián)活菌治療小兒感染性腹瀉療效優(yōu)于其單獨使用[94]。

黃芪多糖可降低AAD大鼠結(jié)腸的炎性細胞浸潤，增加丙酸鹽和丁酸鹽的產(chǎn)生，改善代謝水平，調(diào)整腸道微生物群的多樣性和組成，增加假單胞菌屬的相對豐度，降低別桿菌屬和糞球菌屬的相對豐度?？傊?，黃芪多糖可通過恢復(fù)結(jié)腸結(jié)構(gòu)、調(diào)整腸道微生物群和提高SCFAs水平來改善AAD癥狀[95]。五味子水溶性多糖提取物可改變患有抗生素相關(guān)性腹瀉的大鼠的腸道菌群，增加布勞特氏菌屬、腸桿菌屬和毛螺菌科UCG-008屬豐度，降低瘤胃球菌屬-1、瘤胃菌科-UCG-014屬和丹毒莢膜菌屬豐度并促進SCFAs的產(chǎn)生，同時減少了炎癥細胞向回腸和結(jié)腸的浸潤，降低IL-4、IL-17A和TNF-α的水平，增加血清IL-2和IL-10水平[96]。

雙氫青蒿素可改善硫酸葡聚糖硫酸鈉引起的腹瀉和便血，降低血清TNF-α、IL-1β和IL-23水平，抑制腸道中TNF-α和IL-1β的表達，升高菌群中擬桿菌門和疣微菌門豐度，降低厚壁菌門和變形菌門豐度[97]。砂仁揮發(fā)油可下調(diào)p38 MAPK和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3表達，顯著抑制細胞凋亡并減輕腸內(nèi)炎癥，進一步研究表明砂仁揮發(fā)油及其活性成分乙酸龍腦酯通過增加小帶occludin-1和occludin的表達改善腸黏膜屏障，抑制IL-6和TNF-α表達，緩解5-氟尿嘧啶誘導(dǎo)的腸黏膜炎和腹瀉癥狀，并減少病原菌（埃希菌屬、幽門螺桿菌屬、脫硫弧菌屬、擬桿菌屬、瘤胃球菌屬、副擬桿菌屬和梭狀芽孢桿菌屬）的數(shù)量，增加益生菌（乳酸桿菌屬和雙歧桿菌）的含量[98]。葛根素可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群的豐度以維持腸道微生態(tài)的穩(wěn)定，抑制促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體1的表達，調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺軸的活性，同時，通過上調(diào)磷酸化激活的細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的表達和通過上調(diào)occludin的表達，修復(fù)結(jié)腸黏液屏障，從而緩解IBS-D大鼠的腹痛和腹瀉[99]。白術(shù)精油聯(lián)合人參總皂苷可顯著改善5-氟尿嘧啶引起的腹瀉，可抑制腸道炎癥細胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-1β和IL-17），回調(diào)門水平上菌群豐度至正常值，恢復(fù)厚壁菌門/擬桿菌門值；在屬水平上顯著減少潛在病原體擬桿菌屬、瘤胃球菌屬、厭氧棍狀菌屬和脫硫弧菌屬[100]。

3 結(jié)語與展望

腸道菌群失調(diào)與慢性腹瀉的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[101]。有益菌的缺失和某些病原體（如大腸桿菌和志賀氏菌）的過度生長可能是腹瀉癥狀的重要發(fā)病機制之一。但值得關(guān)注的是，乳酸桿菌屬被認為是最常用的益生菌，且大量研究表明中藥可通過增加此類益生菌來改善腹瀉的癥狀，但是也有個別研究表明在使用中藥治療過程中該菌屬有所下降[72,81]。擬桿菌屬亦被證明可以改善不同的腸道疾病，被廣泛認為是下一代益生菌的來源[67]，但是這種細菌種類也可以轉(zhuǎn)化為條件致病菌[66]，在不同的研究中呈現(xiàn)升高和降低的趨勢不一。因此，在后續(xù)研究中應(yīng)注意將菌屬可能發(fā)揮的功能與藥效指標(biāo)進行關(guān)聯(lián)分析，并進行驗證，從而說明其豐度變化的意義。

單味中藥、中藥復(fù)方和中藥活性成分（生物堿類、黃酮類、多糖、揮發(fā)油）等可通過調(diào)節(jié)腸道菌群多樣性、組成及其代謝產(chǎn)物SCFAs等有效改善腹瀉癥狀，表明對腸道菌群的調(diào)節(jié)是中藥治療慢性腹瀉的重要途經(jīng)之一。然而當(dāng)前大多研究只討論了抗腹瀉中藥對腸道菌群結(jié)構(gòu)和組成的調(diào)控、對腸道免疫炎癥反應(yīng)和腸道屏障功能以及對腦-腸-菌軸的影響，而對于中藥緩解腹瀉的腸道菌群調(diào)節(jié)作用機制，大多只是進行了關(guān)聯(lián)分析研究，進一步的因果關(guān)系研究較少。后續(xù)研究可基于宏基因組測序技術(shù)分析中藥干預(yù)腹瀉狀態(tài)下腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化，進行物種功能注釋，篩選差異性菌株，并根據(jù)已在臨床及動物實驗中明確的抗腹瀉中藥調(diào)節(jié)的特定菌群，通過糞菌移植或?qū)μ囟ň哼M行培養(yǎng)，進行實驗驗證。然后結(jié)合腸道內(nèi)容物或糞便代謝組學(xué)進行相關(guān)性分析，并通過相關(guān)通路指標(biāo)驗證，深入探討中藥抗腹瀉的生物學(xué)機制，以期闡釋中藥治療慢性腹瀉的作用機制。

中藥及復(fù)方成分種類較多，抗腹瀉作用的物質(zhì)基礎(chǔ)尚不清晰。在研究中藥粗提物及復(fù)方的基礎(chǔ)上，可以進一步研究其有效部位或有效成分群的止瀉機制。大量研究證實中藥可影響菌群的生長和組成，亦可被菌群代謝失活或轉(zhuǎn)化，從而直接或間接地影響藥物的治療效果。然腸道菌群對抗腹瀉中藥的有效成分作用尚待深入探索。因此，中藥以及復(fù)方活性成分與腸道菌群的相互作用值得引起重視，可考慮將確定的活性成分與相應(yīng)的代謝菌群進行體外共孵育，進一步研究中藥發(fā)揮抗腹瀉作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，以期闡述中藥治療慢性腹瀉的物質(zhì)基礎(chǔ)研究，并為抗腹瀉中藥新藥的研究提供依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on traditional Chinese medicine regulating gut microbiota in treatment of chronic diarrhea

ZHANG Qiao1, YUE Shi-jun2, CHEN Yan-yan2, WANG Wen-xiao2, ZHAO Chong-bo1, SONG Yi-jun1, ZHANG Li3, TANG Yu-ping2

1. Engineering Technology Research Center of Shaanxi Administration of Chinese Herbal Pieces, Shaanxi University of Chinese Medicine, Xi’an 712046, China 2. Key Laboratory of Shaanxi Administration of Traditional Chinese Medicine for TCM Compatibility, Shaanxi University of Chinese Medicine, Xi’an 712046, China 3. College of Hanlin, Nanjing University of Chinese Medicine, Taizhou 225300, China

Chronic diarrhea is a common functional gastrointestinal disease, which is closely related to the composition and function of gut microbiota. The imbalance of gut microbiota and its regulation of intestinal barrier, intestinal immune response and gut microbiota metabolites (short chain fatty acids and bile acids) can affect the occurrence and development of diarrhea. Traditional Chinese medicine (TCM) has unique advantages in treatment of chronic diarrhea, but the mechanism is not clear. Therefore, based on the role of gut microbiota in the occurrence and development of diarrhea, the diversity, structure, composition and metabolites of gut microbiota regulated by single TCM, TCM formula and active components of TCM are reviewed in this paper, in order to provide a reference for mechanism of TCM in treatment of chronic diarrhea and the further research of anti-diarrhea TCM.

traditional Chinese medicine; gut microbiota; chronic diarrhea; Gegen Qinlian Decoction; berberine; dihydroartemisinin

R282.710.5

A

0253 - 2670(2022)08 - 2539 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.08.031

2021-08-24

國家自然科學(xué)基金資助項目（81974525）；國家自然科學(xué)基金資助項目（82104396）；陜西省中醫(yī)藥管理局科研項目（2021-ZZ-JC012）；陜西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)科創(chuàng)新團隊項目（2019-YL10）

張 橋，講師，研究方向為中藥炮制與質(zhì)量分析。E-mail: 18700081184@163.com

唐于平，教授，研究方向為中藥藥效物質(zhì)及配伍關(guān)系。E-mail: yupingtang@sntcm.edu.cn

[責(zé)任編輯 崔艷麗]