大承氣湯輔助治療成人急性呼吸窘迫綜合征對(duì)患者血清ANGPTL4表達(dá)及臨床預(yù)后的影響

劉國麗，郭瑞萍，張廣輝

大承氣湯輔助治療成人急性呼吸窘迫綜合征對(duì)患者血清ANGPTL4表達(dá)及臨床預(yù)后的影響

劉國麗1，郭瑞萍1，張廣輝2

1. 新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院 新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第四臨床學(xué)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 新鄉(xiāng) 453000 2. 新鄉(xiāng)市第一人民醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，河南 新鄉(xiāng) 453000

探討成人急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者血清血管生成素樣4（angiopoietin like 4，ANGPTL4）水平與患者病情分級(jí)的關(guān)系，大承氣湯輔助西醫(yī)治療對(duì)患者血清ANGPTL4水平的影響，以及與患者臨床預(yù)后的關(guān)系，尋找敏感性和特異性更佳的生化指標(biāo)?；仡櫺匝芯?019年8月—2021年8月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院確診的ARDS患者122例，根據(jù)入院氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）分為輕度44例、中度48例和重度30例，同期選擇年齡和性別相匹配的健康受試者40例作為對(duì)照組。ARDS患者采用大承氣湯輔助西醫(yī)治療5 d。比較對(duì)照組和ARDS不同分級(jí)患者間治療前臨床資料，比較治療28 d臨床預(yù)后ARDS存活與死亡患者間臨床資料及治療前后血清ANGPTL4、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和動(dòng)脈血乳酸水平變化。多因素COX回歸分析篩選28 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Kaplan-Meier法繪制不同ANGPTL4表達(dá)組患者的生存曲線；受試者工作曲線（receiver operating characteristic，ROC）計(jì)算28 d死亡的曲線下面積（area under curve，AUC）。對(duì)照組和輕度、中度與重度ARDS患者的入院急性生理學(xué)及慢性健康狀況Ⅱ（acute physiology and chronic health score Ⅱ，APACHE Ⅱ）評(píng)分、序貫器官衰竭評(píng)估（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分，血清ANGPTL4、IL-6和TNF-α水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），呈逐漸升高趨勢(shì)。治療28 d后存活82例和死亡40例，死亡患者入院APACHE Ⅱ和SOFA評(píng)分、血清ANGPTL4水平明顯高于存活患者，而PaO2/FiO2水平明顯低于存活患者（＜0.05）；存活患者治療后血清ANGPTL4水平較治療前低，比死亡患者明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。多因素Cox回歸分析顯示，入院APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、PaO2/FiO2和ANGPTL4水平是成人ARDS死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（＜0.05）。Kaplan-Meier曲線顯示，ANGPTL4低表達(dá)患者28 d累積生存率明顯高于ANGPTL4高表達(dá)患者（＜0.05）。ROC結(jié)果顯示，入院APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、PaO2/FiO2和ANGPTL4預(yù)測死亡的AUC分別為0.803、0.724、0.844和0.897，ANGPTL4的AUC值明顯高于APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分（＜0.05），與PaO2/FiO2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。成人ARDS患者入院血清ANGPTL4水平升高與疾病發(fā)生、嚴(yán)重程度以及臨床預(yù)后密切相關(guān)，大承氣湯輔助西醫(yī)治療能夠明顯降低ANGPTL4水平，ANGPTL4有望成為ARDS診斷和預(yù)后評(píng)估的新型生化標(biāo)志物。

急性呼吸窘迫綜合征；血管生成素樣4；氧和指數(shù)；臨床預(yù)后；危險(xiǎn)因素；大承氣湯

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）的病理特征是肺泡微血管通透性增加、肺實(shí)質(zhì)和間質(zhì)組織炎性浸潤，呼吸衰竭是其主要死亡原因[1]。ARDS可由多種肺部和非肺部疾病引起，約占重癥監(jiān)護(hù)（intensive care unit）患者10%，死亡率高達(dá)35%～46%[2]。臨床中常用急性生理學(xué)及慢性健康狀況Ⅱ（acute physiology and chronic health score Ⅱ，APACHE II）評(píng)分、序貫器官衰竭評(píng)估（sequential organ failure assessment，SOFA）評(píng)分、氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）評(píng)估疾病嚴(yán)重程度，預(yù)測生存預(yù)后[3]。但評(píng)分存在有一定局限性，其涵蓋項(xiàng)目較多，計(jì)算繁瑣，敏感性和特異性相對(duì)不足[4]。尋找與ARDS發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)的血生化標(biāo)志物是ARDS診斷的重要課題。

近期研究發(fā)現(xiàn)，血管生成素樣4（angiopoietin like 4，ANGPTL4）是血管生成素樣蛋白家族成員，具有-末端結(jié)構(gòu)分泌蛋白、螺旋線圈結(jié)構(gòu)和-末端纖維蛋白原樣結(jié)構(gòu)域[5]。ANGPTL4可在多種組織中表達(dá)，包括肝臟、小腸、心臟和外周血[6]。ANGPTL4在脂質(zhì)代謝、血管通透性、血管新生和炎癥反應(yīng)中起重要作用[7-8]。通過急性肺損傷（acute lung injury，ALI）動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)[9]，在脂多糖誘導(dǎo)的大鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷中，ANGPTL4過度表達(dá)具有顯著抗炎和抗血管生成作用，外源性抑制ANGPTL4表達(dá)可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)ALI病程。但是，慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者外周循環(huán)血中ANGPTL4水平升高，與肺功能下降程度和全身炎癥反應(yīng)紊亂密切相關(guān)[10]。ANGPTL4在ARDS中扮演促炎還是抗炎角色，在ARDS患者中的臨床意義仍不十分清楚。

盡管西醫(yī)治療ARDS取得了較大進(jìn)展，中醫(yī)在ARDS治療中同樣發(fā)揮獨(dú)特療效，能夠多靶點(diǎn)阻斷疾病進(jìn)展，增強(qiáng)機(jī)體抗感染和免疫功能，在抗炎、抗氧化應(yīng)激方面發(fā)揮重要作用。大承氣湯以調(diào)理脾胃為核心，發(fā)揮補(bǔ)氣行血之功效，在腫瘤、手術(shù)預(yù)后的治療中有應(yīng)用廣泛，但在ARDS的應(yīng)用報(bào)道較少。因此，本研究主要探討入院成人ARDS患者血清ANGPTL4水平與疾病嚴(yán)重程度和臨床預(yù)后的關(guān)系，進(jìn)而尋找敏感性和特異性更佳的生化指標(biāo)。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性研究2019年8月—2021年8月新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院確診的成人ARDS患者共122例，男性76例，女性46例，平均年齡（54.5±7.5）歲。根據(jù)入院氧和指數(shù)（PaO2/FiO2）分為輕度44例、中度48例和重度30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡大于18歲；②符合ARDS的診斷和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[11]；③接受ARDS指南推薦綜合治療；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并COPD、肺癌、肺結(jié)核、呼吸衰竭；②嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙，凝血功能異常，自身免疫性疾病；③中途要求轉(zhuǎn)院或放棄治療。同期選擇年齡和性別相匹配的健康受試者40例作為對(duì)照組。

1.2 資料收集

根據(jù)入院PaO2/FiO2水平分為輕度、中度和重度，其中PaO2/FiO2為201～300 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa），持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）或呼吸末正壓通氣（positive end expiratory pressure，PEEP）小于5 cm H2O為輕度；PaO2/FiO2為101～200 mm Hg，10 cm H2O＞CPAP（或PEEP）≥5 cm H2O為中度；PaO2/FiO2≤100 mm Hg，CPAP（或PEEP）≥10 cm H2O為重度。

收集患者臨床資料包括性別、年齡、致病原因、入院APACHE Ⅱ和SOFA評(píng)分，血清ANGPTL4、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、動(dòng)脈血乳酸水平。

1.3 治療方法

122例ARDS患者均采用大承氣湯和西醫(yī)治療，作為治療組。其中大承氣湯組方為大黃20 g（后下）、芒硝10 g、枳實(shí)20 g、厚樸20 g、桃仁20 g、紅花10 g、桂枝15 g、北柴胡20 g、白芍20 g、木香20 g，根據(jù)臨床辨證隨方加減，水煎服，100 mL/次，2次/d，早晚各1次，治療5 d；西醫(yī)治療主要包括基礎(chǔ)疾病治療、輔助機(jī)械通氣、補(bǔ)液穩(wěn)定內(nèi)循環(huán)、必要時(shí)候抗感染等。

1.4 觀察指標(biāo)

比較對(duì)照組和ARDS不同分級(jí)患者間治療前臨床資料，比較治療28 d內(nèi)臨床預(yù)后ARDS存活與死亡患者間臨床資料及治療前后血清ANGPTL4、IL-6和TNF-α和動(dòng)脈血乳酸水平變化。抽取空腹靜脈血6 mL，300 r/min離心20 min（離心機(jī)半徑38 mm），取上清液，采用ELISA法檢測ARDS患者血清ANGPTL4、IL-6和TNF-α水平，試劑購自美國Sigma公司，根據(jù)說明書步驟進(jìn)行操作。取橈動(dòng)脈血0.5 mL，使用血?dú)夥治鰞x（濟(jì)南歐萊博科學(xué)儀器有限公司）檢測動(dòng)脈血乳酸水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，比較采用檢驗(yàn)或單因素方差分析，不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)和四分位法表示，比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，比較采用2檢驗(yàn)；多因素COX回歸分析篩選28 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Kaplan-Meier法繪制不同ANGPTL4表達(dá)組患者的生存曲線，比較采用Log-Rank2檢驗(yàn)；受試者工作曲線（receiver operating characteristic，ROC）計(jì)算28 d死亡的曲線下面積（area under curve，AUC），比較采用檢驗(yàn)；以＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組與ARDS患者的治療前臨床資料比較

對(duì)照組與治療組輕度、中度、重度患者在性別、年齡、致病原因、動(dòng)脈血乳酸水平方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。對(duì)照組及治療組輕度、中度、重度患者治療前APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分，血清ANGPTL4、IL-6、TNF-α水平比較，均逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表1。

2.2 ARDS存活與死亡組的入院臨床資料比較

治療28 d臨床預(yù)后存活82例和死亡40例。死亡組患者入院APACHE Ⅱ和SOFA評(píng)分、血清ANGPTL4水平明顯高于存活組（＜0.05），而PaO2/FiO2水平低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表2。

2.3 ARDS存活與死亡組患者治療前后血清ANGPTL4水平比較

存活組患者治療后血清ANGPTL4水平比治療前下降，比死亡組患者明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。見表3。

2.4 ARDS死亡的危險(xiǎn)因素Cox回歸分析

將上述差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床資料作為自變量，臨床預(yù)后死亡作為因變量納入多因素Cox回歸模型，結(jié)果顯示，ARDS患者入院APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、PaO2/FiO2和血清ANGPTL4水平是其死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（＜0.05）。見表4。

2.5 ARDS死亡的ROC分析

ROC顯示，ARDS患者入院APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、PaO2/FiO2和血清ANGPTL4水平預(yù)測死亡的AUC值分別為0.803、0.724、0.844和0.897，血清ANGPTL4水平的AUC值明顯高于APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分（＜0.05），與PaO2/FiO2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。見表5和圖1。

表1 對(duì)照組與ARDS患者治療前臨床資料比較

Table 1 Comparison of clinical data between control group and ARDS patients before treatment

臨床資料對(duì)照組（n = 40）治療組Z/F/χ2P輕度（n = 44）中度（n = 48）重度（n = 30） 性別 (男/女)/例25/1528/1630/1818/120.1020.992 年齡/歲54.2±6.853.3±7.155.4±7.554.9±7.30.6590.328 致病原因/例（占比/%） 1.3840.847 肺炎－23（52.3）26（54.2）14（46.7） 膿毒癥－16（36.4）14（29.2）12（40.0） 吸入－4（9.1）6（12.5）3（10.0） 復(fù)蘇－1（2.2）2（4.1）1（3.3） APACHE Ⅱ評(píng)分－13（8,18）17（11,24）b23（16,29）bc?18.635＜0.05 SOFA 評(píng)分－10（4,15）13（7,19）b16（10,22）bc?12.324＜0.05 ANGPTL4/(ng·mL?1）102（30，185）896（562，1456）a1542（1020，2016）ab3026（2569，3548）abc?156.529＜0.05 IL-6/(mg·L?1)5（1，10）12（6，23）a20（14，31）ab36（30，56）abc?52.326＜0.05 TNF-α/(mg·L?1)3（1，6）9（3，14）a16（10，21）ab27（20，39）abc?31.246＜0.05 動(dòng)脈血乳酸/(mmol·L?1)1.5（0.6，2.3）2.2（1.1，2.9）2.5（1.6，3.4）3.3（2.4，3.9）?1.2030.089

與對(duì)照組比較：a＜0.05；與治療組輕度比較：b＜0.05；與治療組中度比較：c＜0.05

a< 0.05control group;b< 0.05mild in treatment group;c< 0.05moderate in treatment group

表2 ARDS存活與死亡組的入院臨床資料比較

Table 2 Comparison of admission clinical data of ARDS survival and death groups

臨床資料存活組（n = 82）死亡組（n = 40）Z/t/χ2P 性別 (男/女)/例52/3024/160.1330.715 年齡/歲54.8±7.756.3±6.50.6790.302 致病原因/例（占比/%） 0.8900.641 肺炎42（51.2）21（52.5） 膿毒癥30（36.6）12（30.0） 吸入8（9.8）5（12.5） 復(fù)蘇2（2.4）2（5.0） APACHE Ⅱ評(píng)分16（10，25）*25（20，28）?8.326＜0.05 SOFA 評(píng)分12（6，18）**18（11，21）?6.359＜0.05 (PaO2/FiO2)/mm Hg224（179，285）*156（102，236）56.329＜0.05 ANGPTL4/(ng·mL?1）1126（725，1759）*3320（2465，3502）?102.236＜0.05 IL-6/(mg·L?1)24（10，35）30（20，55）?0.8950.224 TNF-α/(mg·L?1)19（11，29）24（16，35）?0.9020.165 動(dòng)脈血乳酸/(mmol·L?1)2.6（1.7，3.5）3.0（2.1，3.6）?0.5650.427

與死亡組比較：*＜0.05**＜0.01

*< 0.05**< 0.01death group

2.6 ANGPTL4表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系

根據(jù)ROC顯示，ARDS患者入院血清ANGPTL4水平預(yù)測死亡的臨界值為2265 ng/mL，將ARDS患者分為ANGPTL4低表達(dá)（＜2265）組70例和ANGPTL4高表達(dá)（≥2265）組52例。Kaplan- Meier曲線顯示，ANGPTL4低表達(dá)組患者28 d累積生存率明顯高于ANGPTL4高表達(dá)組（81.5%57.6%，Log-Rank2＝11.235，＜0.05）。見圖2。

表3 ARDS存活與死亡組治療前后患者血清ANGPTL4水平比較

Table 3 Comparison of serum ANGPTL4 level between ARDS survival group and death group before and after treatment

組別n/例ANGPTL4/(ng·mL?1）ZP治療前治療后 存活821126（725，1759）756（324，1020）ab26.539＜0.05 死亡403320（2465，3502）3001（2510，3469） 0.8650.324 Z ?102.236156.234 P ＜0.05＜0.05

與同組治療前比較：a＜0.05；與死亡組治療后比較：b＜0.05

a< 0.05before treatment in the same group;b< 0.05death group after treatment

表4 ARDS死亡的危險(xiǎn)因素Cox回歸分析

Table 4 Cox regression analysis of risk factors for ARDS death

因素β值Wald值P值HR值95%置信區(qū)間 APACHE Ⅱ評(píng)分 0.852 8.965＜0.052.0231.754～2.426 SOFA評(píng)分 1.10215.324＜0.052.5692.010～2.954 PaO2/FiO2?0.562 5.659＜0.050.4690.201～0.856 ANGPTL4 0.785 7.628＜0.051.8951.526～2.325

表5 ARDS死亡的ROC分析

Table 5 ROC analysis of ARDS death

指標(biāo)AUC值95%置信區(qū)間P值敏感性/%特異性/% APACHE Ⅱ評(píng)分0.803 0.745～0.877＜0.0566.261.0 SOFA評(píng)分0.724 0.652～0.801＜0.0560.357.9 PaO2/FiO20.844 0.769～0.883＜0.0573.669.8 ANGPTL40.897 0.810～0.967＜0.0580.574.3 ANGPTL4 vs APACHE Ⅱ評(píng)分0.094 0.046～0.112＜0.05－－ ANGPTL4 vs SOFA評(píng)分0.173 0.100～0.203＜0.05－－ ANGPTL4 vs PaO2/FiO20.053?0.011～0.0860.659－－

圖1 入院APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、PaO2/FiO2和ANGPTL4預(yù)測ARDS死亡的ROC分析

圖2 ANGPTL4低表達(dá)與高表達(dá)組28 d累積生存率Kaplan-Meier曲線

3 討論

ARDS以難治性低氧血癥為主要臨床表現(xiàn)，治療上需要CPAP/PEEP，肺部組織廣泛浸潤炎性病變是疾病發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后的主要病理機(jī)制[12]，但是目前仍缺乏高效的炎癥指標(biāo)用于疾病的早期診斷和預(yù)后評(píng)估。本研究試圖說明早期檢測血清ANGPTL4與ARDS的關(guān)系，結(jié)果顯示隨著病情加重，入院APACHE Ⅱ和SOFA評(píng)分，血清ANGPTL4、IL-6和TNF-α水平均逐漸升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。APACHE Ⅱ和SOFA評(píng)分是目前臨床應(yīng)用最廣泛用于評(píng)估危重癥疾病的量化工具，但缺乏特異性，計(jì)算相對(duì)繁瑣，隨著疾病的發(fā)展和臨床干預(yù)，其變化幅度相對(duì)較窄，敏感性也不甚理想。因此，迫切需要尋找高敏感性和特異性的生化標(biāo)志物。IL-6和TNF-α是目前研究最為深入用于評(píng)估機(jī)體炎癥反應(yīng)強(qiáng)度的炎性因子，在多種致病原因誘導(dǎo)的炎癥介質(zhì)瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)中早期升高速度和幅度均較高，在ARDS病情和預(yù)后評(píng)估中有一定的應(yīng)用價(jià)值[13-14]。但是不同研究得出的結(jié)果有一定出入，與納入患者病情特征和樣本量有關(guān)，目前尚未形成統(tǒng)一觀點(diǎn)，也未能在臨床中廣泛推廣[15]。

本研究發(fā)現(xiàn)，入院血清ANGPTL4水平升高與成人ARDS患者的病情嚴(yán)重分級(jí)密切相關(guān)，并且死亡患者ANGPTL4水平明顯高于存活者，提示ANGPTL4與ARDS的臨床預(yù)后也有關(guān)。死亡組入院APACHE Ⅱ和SOFA評(píng)分、血清ANGPTL4水平明顯高于存活組，而PaO2/FiO2水平低于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。說明炎癥因子IL-6和TNF-α與ARDS短期生存預(yù)后的關(guān)系可能較弱。研究顯示[16]，血清ANGPTL4水平與ARDS中血管新生、炎癥反應(yīng)和組織水腫有關(guān)，且ANGPTL4與其他多種原發(fā)肺部疾病的發(fā)生關(guān)系密切。如肺炎球菌性肺炎患者支氣管肺泡灌洗液（broncho alveolar lavage fluid，BALF）和外周血清中ANGPTL4水平明顯升高，并且與多種炎性分子血管生成素-2、IL-6和TNF-α有較好的相關(guān)性[17]。動(dòng)物模型檢測發(fā)現(xiàn)[18]，肺部組織可表達(dá)ANGPTL4受體，與機(jī)體循環(huán)血液中ANGPTL4分子進(jìn)行特異性結(jié)合，從而發(fā)揮多種生物學(xué)效應(yīng)。通過本研究可以推測，ANGPTL4在ARDS的發(fā)生和預(yù)后中主要發(fā)揮促炎效應(yīng)。

本研究采用多因素Cox回歸分析顯示，入院APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、PaO2/FiO2和血清ANGPTL4水平是死亡的危險(xiǎn)因素（＜0.05）。并且ROC顯示，入院APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、PaO2/FiO2和血清ANGPTL4水平預(yù)測死亡的AUC值分別為0.803、0.724、0.844和0.897，血清ANGPTL4水平的AUC值明顯高于APACHE Ⅱ評(píng)分和SOFA評(píng)分（＜0.05），與PaO2/FiO2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）。可以看出，入院血清ANGPTL4水平預(yù)測成人ARDS患者短期死亡預(yù)后的效能相對(duì)較高，有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。最后，ANGPTL4低表達(dá)組的累積生存率明顯高于ANGPTL4高表達(dá)組，再次說明入院早期檢測ANGPTL4能夠評(píng)估ARDS患者的臨床療效和生存結(jié)局。研究證實(shí)[19]，ANGPTL4能夠通過整合素α5β1介導(dǎo)Ras相關(guān)的C3肉毒素底物（Ras related C3 botulinum toxinsubstrate，Rac）/p21蛋白激活激酶（p21-activated kinase，PAK）信號(hào)通路活化，以及鈣黏蛋白和claudin-5去聚集化，發(fā)揮促進(jìn)血管通透性增加、破壞內(nèi)皮細(xì)胞完整性的作用。ANGPTL4在內(nèi)皮細(xì)胞中主要由缺氧誘導(dǎo)因子-1α轉(zhuǎn)錄調(diào)控，進(jìn)而促進(jìn)血管新生[20]。在脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷小鼠模型中，ANGPTL4水平升高和ANGPTL4基因失活均可調(diào)節(jié)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（silent information regulator 1，SIRT1）/核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號(hào)通路，保護(hù)機(jī)體免受急性炎癥反應(yīng)的影響[21]。另一項(xiàng)研究表明[22]，在H1N1流感病毒感染的情況下，小鼠表達(dá)上調(diào)，ANGPTL4抗體降低了肺炎的嚴(yán)重程度。同樣，免疫因子與ANGPTL4中和可減輕由肺炎鏈球菌引起的小鼠肺水腫和肺損傷[23]。

本研究發(fā)現(xiàn)，ARDS患者經(jīng)大承氣湯聯(lián)合西醫(yī)干預(yù)后，存活患者治療后血清ANGPTL4水平比治療前下降，比死亡患者明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。提示大承氣湯輔助治療成人ARDS可降低血清ANGPTL4水平，與臨床療效與預(yù)后相關(guān)。大承氣湯輔助治療ARDS的具體機(jī)制還不十分清楚，與各中藥成分共同發(fā)揮抗炎、調(diào)節(jié)免疫等功效有關(guān)。

本研究也存在一定局限性：總體樣本量較小，納入患者僅為單中心病例資料，可能存在選擇偏倚性，影響結(jié)果的穩(wěn)定性和可信度；僅針對(duì)ARDS患者入院時(shí)刻的血清生化指標(biāo)進(jìn)行臨床分析，事實(shí)上，隨著疾病進(jìn)展和臨床干預(yù)，機(jī)體血生化指標(biāo)會(huì)出現(xiàn)相對(duì)的動(dòng)態(tài)變化，是否存在其他更合適的時(shí)間點(diǎn)檢測血清ANGPTL4水平對(duì)反映疾病預(yù)后還有待進(jìn)一步分析；表達(dá)升高與ARDS的內(nèi)在關(guān)系仍沒有定論，正如不同研究結(jié)果得出的結(jié)論不一致，ANGPTL4既可能發(fā)揮促炎效應(yīng)，也可能是抗炎和免疫保護(hù)介質(zhì)。

綜上所述，成人ARDS患者入院血清ANGPTL4水平升高與疾病發(fā)生、嚴(yán)重程度以及生存預(yù)后密切相關(guān)，大承氣湯輔助西醫(yī)治療能夠明顯降低血清ANGPTL4水平，ANGPTL4有望成為ARDS診斷和預(yù)后評(píng)估的新型生化標(biāo)志物。下一步應(yīng)通過更大樣本量的多中心臨床前瞻性隊(duì)列研究探討ANGPTL4與ARDS的關(guān)系，利用動(dòng)物模型能夠深入揭示ANGPTL4在ARDS發(fā)生和發(fā)展中的內(nèi)在作用規(guī)律，并最終服務(wù)于臨床。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Effect of Dachengqi Decoction on serum ANGPTL4 expression and clinical prognosis in assisted treatment of patients with adult acute respiratory distress syndrome

LIU Guo-li1, GUO Rui-ping1, ZHANG Guang-hui2

1. Department of Respiratory and Critical Care Medicine, the Fourth Clinical College of Xinxiang Medical College, Xinxiang Central Hospital, Xinxiang 453000, China 2. Department of Rheumatology and Immunology, Xinxiang First People’s Hospital, Xinxiang 453000, China

To investigate the relationship between admission serum angiopoietin like 4 (ANGPTL4) level and disease severity in adult patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS), the influence of Dachengqi Decoction (大承氣湯) assisted western medicine treatment on serum ANGPTL4 level of patients and the relationship with clinical prognosis of patients, so as to find biochemical index with better sensitivity and specificity.A retrospective study of 122 ARDS patients diagnosed in Xinxiang Central Hospital from August 2019 to August 2021 was divided into 44 mild cases, 48 moderate cases and 30 severe cases according to admission oxygen index (PaO2/FiO2). Forty age- and sex-matched healthy subjects were selected as the control group. ARDS patients were treated with Dachengqi Decoction assisted western medicine treatment for 5 d. The clinical data before treatment between the control group and patients with different grades of ARDS were compared, and the clinical data of ARDS survival and death patients at 28 d after treatment, and the changes of serum ANGPTL4, interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-α (TNF-α) and arterial blood lactate levels before and after treatment were compared. Multivariate COX regression analysis was used to screen independent risk factors for 28-d death; Kaplan-Meier method was used to draw survival curves of patients with different ANGPTL4 expression groups; Receiver operating characteristic (ROC) was used to calculate the area under the curve (AUC) of 28-d death.Admission acute physiology and chronic health Ⅱ (APACHE Ⅱ) score, sequential organ failure assessment (SOFA) score, serum ANGPTL4, IL-6 and TNF-α levels in control group, mild group, moderate group and severe group were significant differences (< 0.05), they all showed a gradual upward trend. The ANGPTL4 level after treatment in survival patients were lower than before treatment, and was significantly less than death patients (< 0.05). Admission APACHE Ⅱ score, SOFA score and serum ANGPTL4 level in death group were significantly higher than survival group, while PaO2/FiO2level was lower (< 0.05). Multivariate Cox regression analysis showed that admission APACHE Ⅱ score, SOFA score, PaO2/FiO2and ANGPTL4 level were the independent risk factors of death (< 0.05). Kaplan-Meier curve showed that 28 d cumulative survival rate of ANGPTL4 low-expression group was significantly higher than ANGPTL4 high-expression group (< 0.05). ROC showed that the AUC of admission APACHE Ⅱ score, SOFA score, PaO2/FiO2and ANGPTL4 for predicting death were 0.803, 0.724, 0.844 and 0.897, respectively, AUC of ANGPTL4 was significantly higher than APACHE Ⅱ score and SOFA score (< 0.05), while no difference compared to PaO2/FiO2(> 0.05).Higher serum ANGPTL4 admission level in adult patients with ARDS is closely related to the occurrence, severity and survival prognosis. Dachengqi Decoction assisted western medicine treatment could greatly reduce ANGPTL4 level. ANGPTL4 is expected to become a new biomarker for the diagnosis and prognosis of ARDS.

acute respiratory distress syndrome; angiopoietin like 4; oxygenation index; clinic prognosis; risk factors; Dachengqi Decoction

R285.64

A

0253 - 2670(2022)08 - 2428 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.08.020

2021-12-11

劉國麗，碩士研究生，從事中西醫(yī)結(jié)合內(nèi)科、呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科。E-mail: lguoli0502@163.com

[責(zé)任編輯 潘明佳]