白礬減壓煅制工藝研究

高如汐，趙啟苗，鄭 威，王凡一，單國順*，鞠成國，賈天柱

白礬減壓煅制工藝研究

高如汐1，趙啟苗2，鄭 威1，王凡一1，單國順1*，鞠成國1，賈天柱1

1. 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)，遼寧 大連 116600 2. 遼寧醫(yī)藥職業(yè)學(xué)院，遼寧 沈陽 110101

優(yōu)化減壓煅制白礬的炮制工藝。選擇煅制溫度、煅制時(shí)間和物料厚度為考察因素，以脫水比、硫酸鋁鉀含量、最低抑菌質(zhì)量濃度、NO濃度、細(xì)胞相對吞噬率為評價(jià)指標(biāo)，采用層次分析（analytic hierarchy process，AHP）-賦值法（criteria importance through intercriteria correlation，CRITIC）混合加權(quán)法確定各指標(biāo)的權(quán)重系數(shù)，并結(jié)合中心組合設(shè)計(jì)（Box-Behnken）響應(yīng)面法優(yōu)化白礬減壓煅制工藝。確定了白礬減壓煅制的最佳工藝為0.1 MPa的壓力下，煅制溫度199.798 ℃，煅制時(shí)間9.345 min，物料厚度1.424 mm。該條件下煅制的白礬色白，呈蜂窩狀，質(zhì)輕，手捻易碎無結(jié)晶，無“夾塵”“結(jié)頂”“封皮”“污底”等現(xiàn)象。對減壓法煅制白礬的工藝進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，所優(yōu)選的工藝穩(wěn)定、可行，重復(fù)性好，成品質(zhì)量高，適合工業(yè)化大生產(chǎn)的需求。

白礬；煅制工藝；層次分析；CRITIC分析；混合加權(quán)

白礬是由硫酸鹽類礦物明礬石經(jīng)加工提煉制成，主含含水硫酸鋁鉀［KAl(SO4)2·12H2O］，具有祛痰、燥濕、止血、止瀉的功效[1-2]。傳統(tǒng)上認(rèn)為，白礬“生用解毒，煅用生肌卻水”，即白礬生品主要用于解毒殺蟲，煅制后可降低其酸寒之性，減弱其涌吐作用，并增強(qiáng)收濕斂瘡、止血化腐的作用，主要用于創(chuàng)面愈合，吸收炎癥滲出物[3-4]。白礬在歷代有燔、蜂窠制、藥汁制等多種炮制方法。目前，白礬主要采用明煅法進(jìn)行炮制。但是，由于白礬在煅制過程會經(jīng)歷熔融的液態(tài)階段，操作不當(dāng)容易出現(xiàn)“夾塵”“結(jié)頂”“封皮”“污底”等質(zhì)量問題。因此，為了克服上述問題，保證枯礬的質(zhì)量和臨床療效，我國醫(yī)藥科技工作者不斷對白礬的煅制工藝進(jìn)行改良和優(yōu)化，在白礬的煅制方式上采用了烘制法及微波法，加熱的手段有烘箱（干燥箱）、減壓干燥箱、馬弗爐以及微波爐等[5-9]。其中，采用減壓干燥的方法煅制白礬的生產(chǎn)效率、產(chǎn)品質(zhì)量及失水率等均得到顯著提高[7]。但是，由于缺乏系統(tǒng)的、規(guī)范的工藝研究，使得該技術(shù)一直無法進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化推廣。鑒于此，本研究擬以煅制溫度、煅制時(shí)間和物料厚度為考察因素，結(jié)合Box-Behnken響應(yīng)面法進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以失水率、硫酸鋁鉀含量、最低抑菌質(zhì)量濃度、NO抑制率為考察指標(biāo)，以層次分析法-賦值法（analytic hierarchy process and criteria importance through inter criteria correlation，AHP-CRITIC）混合加權(quán)法進(jìn)行權(quán)重分配，結(jié)合Box-Behnken響應(yīng)面法試驗(yàn)設(shè)計(jì)，優(yōu)選減壓法煅制白礬的最佳炮制工藝，旨在為煅制白礬的工業(yè)化、產(chǎn)業(yè)化發(fā)展提供數(shù)據(jù)支持。

1 儀器與材料

1.1 儀器

DZF-6210真空干燥箱，上海一恒科學(xué)儀器有限公司；FA1004B型萬分之一電子天平，上海精密科學(xué)儀器有限公司；HJH-C1112B超凈工作臺，上海智城科技有限公司；NIB-100倒置顯微鏡，寧波永新科技有限公司；MCO-15AC CO2培養(yǎng)箱，日本三洋公司；Multiskan MK3酶標(biāo)儀，美國Thermo公司；HWS電熱恒溫培養(yǎng)箱，上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司；KHW-S-4電熱恒溫水浴鍋，北京永光明醫(yī)療儀器有限公司；微量移液器。

1.2 材料

1.2.1 細(xì)胞 小鼠單核巨噬細(xì)胞株RAW264.7購自上海細(xì)胞所，培養(yǎng)于含10%胎牛血清的Dulbecco’s Modified Eagle Medium（DMEM）高糖培養(yǎng)液中（含100 mg/L青霉素、100 mg/L鏈霉素），置于37 ℃、5% CO2細(xì)胞培養(yǎng)箱中，每天換液，隔2 d傳代1次。

1.2.2 菌種 金黃色葡萄球菌（ATCC 6538），購于中國生物制品檢定研究院。于37 ℃條件下，營養(yǎng)瓊脂平板上復(fù)蘇，胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基傳代，備用。

1.2.3 試藥與培養(yǎng)基 白礬，批號20190102，產(chǎn)地湖北，購自康美藥業(yè)有限公司，經(jīng)遼寧中醫(yī)藥大學(xué)尹海波教授鑒定，均為硫酸鹽類礦物明礬石族明礬石經(jīng)加工提煉制成。

MHB培養(yǎng)基、營養(yǎng)瓊脂、營養(yǎng)肉湯，北京索萊寶科技有限公司；DMEM高糖培養(yǎng)基、新生胎牛血清，Thermo公司；青鏈霉素雙抗液，Gibco公司；胰酶，Reanta公司；Griess檢測試劑盒、CCK-8試劑盒，南京建成生物工程研究所有限公司；脂多糖（lipopolysaccharide，LPS），Sigma公司；乙酸、醋酸銨、乙二胺四乙酸二鈉、二甲酚橙等均為分析純，無水乙醇（分析純），水為純凈水。

2 方法與結(jié)果

2.1 白礬煅制工藝評價(jià)指標(biāo)檢測方法

2.1.1 脫水比[10]采用重量法測定白礬失水率，以樣品質(zhì)量計(jì)為1，煅制后的質(zhì)量計(jì)為2。樣品失水率＝(1－2)/1。為了實(shí)驗(yàn)結(jié)果更加直觀，將脫水率用脫水比來表示。脫水比為實(shí)際脫水率/理論脫水率（約為43.04%）。

2.1.2 硫酸鋁鉀含量測定[1,9-11]取本品約0.3 g，精密稱定，加水20 mL溶解后，加醋酸-醋酸銨緩沖液（pH 6.0）20 mL，精密加乙二胺四乙酸二鈉滴定液（0.05 mol/L）25 mL，煮沸3～5 min，放冷，加二甲酚橙指示液1 mL，用鋅滴定液（0.05 mol/L）滴定至溶液自黃色轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每毫升乙二胺四乙酸二鈉滴定液（0.05 mol/L）相當(dāng)于12.91 mg的硫酸鋁鉀。

2.1.3 最低抑菌質(zhì)量濃度[12-13]復(fù)蘇后的金黃色葡萄球菌，使用胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基進(jìn)行培養(yǎng)，Mueller-Hinton Broth（MHB）液體培養(yǎng)基調(diào)整菌液濃度為0.5麥?zhǔn)蠞岫龋?×108CFU/mL）作為菌液儲備液，臨用時(shí)使用MHB培養(yǎng)基稀釋至濃度為2×105CFU/mL用于抑菌實(shí)驗(yàn)。各組藥物采用MHB液體培養(yǎng)基溶解，并制成濃度為200 mg/mL的儲備溶液。于96孔板中進(jìn)行抑菌實(shí)驗(yàn)，采用等倍稀釋的方法進(jìn)行最低抑菌質(zhì)量濃度的篩選，具體操作如下：96孔板中每2排1個(gè)樣品，在各排的第1孔加入200 μL該樣品的儲備溶液，其他每個(gè)孔加入胰酪大豆胨液體培養(yǎng)基100 μL。然后，對藥物進(jìn)行2倍稀釋，即用移液槍從第1孔吸取100 μL加入第2孔充分吹打使之混勻（至少3次以上），照此重復(fù)操作，直至最后1孔（第12列吸出100 μL，棄去）。最后，每孔中加入稀釋好的菌液100 μL，并將96孔板置于37 ℃恒溫培養(yǎng)箱培養(yǎng)16～20 h后，目視觀察結(jié)果，確定最低抑菌質(zhì)量濃度。

2.1.4 NO濃度 參照任改艷等[14]的方法，考察給藥濃度對細(xì)胞活性的影響。取對數(shù)生長期的RAW264.7細(xì)胞，設(shè)置細(xì)胞密度為5×105/mL，每孔100 μL接種于96孔板中，并置于37 ℃、5% CO2、飽和濕度條件下的CO2培養(yǎng)箱中培養(yǎng)，待細(xì)胞貼壁后，棄去舊培養(yǎng)基，加入白礬質(zhì)量濃度為0、12.5、25、50、100、200、400、800 μg/mL的DMEM培養(yǎng)液100 μL，同時(shí)設(shè)置空白對照組和陽性對照組（LPS，5 μg/mL），繼續(xù)培養(yǎng)24 h，并采用CCK-8法檢測RAW264.7細(xì)胞存活率。每組設(shè)置4個(gè)復(fù)孔，實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。

參照任改艷等[14]的方法，采用Griss法檢測藥物對細(xì)胞分泌NO的作用。取對數(shù)生長期的RAW264.7細(xì)胞，設(shè)置細(xì)胞密度為5×105/mL，每孔100 μL接種于96孔板中，并置于37 ℃、5% CO2、飽和濕度條件下的CO2培養(yǎng)箱中進(jìn)行培養(yǎng)，待細(xì)胞貼壁后，棄去舊培養(yǎng)基，加入無血清培養(yǎng)液饑餓細(xì)胞24 h后，棄去無血清培養(yǎng)液，各組加入藥物濃度為100 μg/mL的DMEM培養(yǎng)液100 μL，空白組及對照組加入100 μL的空白培養(yǎng)液，每組設(shè)4個(gè)復(fù)孔，培養(yǎng)20 h。除空白對照組外，每孔加入終濃度為5 μg/mL的LPS 100 μL刺激4 h，吸取50 μL上清培養(yǎng)液于96孔培養(yǎng)板，并按照Griss試劑盒說明書進(jìn)行操作，計(jì)算NO濃度。

2.1.5 細(xì)胞相對吞噬率（relative phagocytosis rate，RSR） 參照任改艷等[14]的方法，取對數(shù)生長期的RAW264.7細(xì)胞，設(shè)置細(xì)胞密度為5×105/mL，每孔100 μL接種于96孔板中，并置于37 ℃、5% CO2、飽和濕度條件下的CO2培養(yǎng)箱中進(jìn)行培養(yǎng)，待細(xì)胞貼壁后，棄去舊培養(yǎng)基，加入無血清培養(yǎng)液饑餓細(xì)胞24 h后，棄去無血清培養(yǎng)液，各組加入藥物質(zhì)量濃度為100 μg/mL的DMEM培養(yǎng)液100 μL，空白組及對照組加入100 μL的空白培養(yǎng)液，每組設(shè)4個(gè)復(fù)孔，培養(yǎng)20 h。除空白對照組外，每孔加入終質(zhì)量濃度為5 μg/mL的LPS 100 μL刺激4 h，棄上清液后，加入0.1%中性紅溶液200 μL，37 ℃、5% CO2孵育1 h，棄中性紅，用預(yù)溫的PBS洗3遍，每次200 μL，并甩干。加入醋酸-無水乙醇（1∶1）細(xì)胞溶解液200 μL/孔，4 ℃靜置過夜，酶標(biāo)儀570 nm處測吸光度（）值。并計(jì)算RSR。

RSR＝(實(shí)驗(yàn)－空白)/(對照－空白)

2.2 Box-Behnken響應(yīng)面優(yōu)選白礬煅制工藝設(shè)計(jì)及測定結(jié)果

2.2.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 在前期文獻(xiàn)調(diào)研及預(yù)實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上[7,11]，利用Design-Expert V8.0.6.1軟件，以煅制溫度（A）、煅制時(shí)間（B）和物料厚度（C）為自變量，按1、0、?1的3水平編碼，以脫水比、硫酸鋁鉀含量、最低抑菌質(zhì)量濃度、NO濃度的綜合評分為因變量，具體試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見表1。

每組實(shí)驗(yàn)選取同一批次白礬樣品500 g，粉碎過2號篩，按照試驗(yàn)設(shè)計(jì)的物料厚度平鋪與搪瓷盤內(nèi)，于DZF-6210型減壓干燥箱內(nèi)，調(diào)整箱內(nèi)壓力值達(dá)到0.1 MPa，并按照設(shè)定的煅制溫度及時(shí)間進(jìn)行煅制，每組實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。

2.2.2 指標(biāo)權(quán)重的確立

（1）CRITIC法計(jì)算權(quán)重[15-16]：CRITIC法是一種以評價(jià)指標(biāo)間的對比強(qiáng)度及沖突性作為基礎(chǔ)綜合衡量的客觀權(quán)重計(jì)算方法，對比強(qiáng)度以標(biāo)準(zhǔn)差（δ）來體現(xiàn)，沖突性以指標(biāo)間相關(guān)性為基礎(chǔ)，以R＝(1－r)的形式來體現(xiàn)，其中r為評價(jià)指標(biāo)和之間的相關(guān)系數(shù)。設(shè)C表示第個(gè)指標(biāo)所包含的信息量，則C可表示為C＝δ(1－r)＝δR，＝1，2，3，4，5，6，7，…，C越大則第個(gè)指標(biāo)所包含的信息量越大，則該指標(biāo)的相對重要性也就越大，所以第個(gè)指標(biāo)的客觀權(quán)重W應(yīng)為W＝C/C。

采用CRITIC法計(jì)算各指標(biāo)權(quán)重系數(shù)，首先需要對數(shù)據(jù)進(jìn)行無量綱化處理，即指標(biāo)性成分無量綱化數(shù)據(jù)＝(實(shí)測值－最低值)/(最高值－最低值)×100，用SPSS在線統(tǒng)計(jì)軟件處理無量綱化數(shù)據(jù)，得相關(guān)系數(shù)矩陣，計(jì)算相關(guān)數(shù)據(jù)：各指標(biāo)對比強(qiáng)度（δ）、沖突性（R）、綜合權(quán)重（C）與權(quán)重（W），結(jié)果見表2。

（2）AHP法計(jì)算權(quán)重[17-18]：AHP法又名層次分析法，是主觀確定權(quán)重的方法。這種方法的優(yōu)點(diǎn)在于人為根據(jù)經(jīng)驗(yàn)判斷并比較出各指標(biāo)的先后順序，對指標(biāo)的OD值（指標(biāo)之間相對重要性的比值）進(jìn)行賦值，進(jìn)而構(gòu)造判斷矩陣，建立層次結(jié)構(gòu)模型，再用軟件計(jì)算各指標(biāo)權(quán)重。根據(jù)白礬煅制過程中各指標(biāo)性成分的增減變化，本實(shí)驗(yàn)將脫水比、硫酸鋁鉀含量、最低抑菌濃度、NO濃度、RSR的優(yōu)先順序作為權(quán)重指標(biāo)予以量化，即5項(xiàng)指標(biāo)分為5個(gè)層次，各指標(biāo)的優(yōu)先順序：最低抑菌質(zhì)量濃度＞RSR＞NO濃度＞硫酸鋁鉀含量＞脫水比，構(gòu)建成對比較的判斷優(yōu)先矩陣，結(jié)果見表3。

（3）AHP-CRITIC復(fù)合加權(quán)法確定權(quán)重系數(shù)[19-20]：將AHP法和CRITIC法分別得到的權(quán)重系數(shù)進(jìn)行復(fù)合加權(quán)，采用AHP-CRITIC復(fù)合加權(quán)法較單用AHP法和CRITIC法確定權(quán)重系數(shù)更加科學(xué)合理。綜合＝AHPCRITIC/∑AHPCRITIC，AHP表示AHP法計(jì)算的權(quán)重系數(shù)，CRITIC表示CRITIC法計(jì)算的權(quán)重系數(shù)，通過計(jì)算得脫水比、硫酸鋁鉀含量、最低抑菌質(zhì)量濃度、NO濃度、RSR 5項(xiàng)指標(biāo)的綜合權(quán)重系數(shù)分別為0.090 1、0.078 4、0.466 6、0.105 9、0.258 9。

表1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果(n = 3)

Table 1 Test design and results (n = 3)

試驗(yàn)號A/℃B/minC/mm脫水比/%硫酸鋁鉀質(zhì)量分?jǐn)?shù)/%最低抑菌質(zhì)量濃度/(mg?mL?1)NO濃度/(mmol?L?1)RSR/% 1200.0 (1)10 (0)1 (?1)83.90 95.50 85488 89.98 2192.5 (0)12 (1)4 (1)82.41 95.52 85477 84.31 3185.0 (?1)12 (1)2 (0)81.73 94.11 85472 90.08 4192.5 (0)10 (0)2 (0)75.26 91.77 45471 84.81 5185.0 (?1)10 (0)4 (1)73.63 91.28 85471 80.35 6192.5 (0)10 (0)2 (0)81.42 94.37 45467 100.21 7200.0 (1)8 (?1)2 (0)78.08 91.27 85470 103.96 8192.5 (0)10 (0)2 (0)83.11 96.28 45473 105.04 9192.5 (0)8 (?1)4 (1)79.45 92.60 45476 104.77 10192.5 (0)10 (0)2 (0)83.73 94.69 45478 109.89 11192.5 (0)12 (1)1 (?1)81.91 94.83 85506 89.87 12192.5 (0)10 (0)2 (0)84.69 95.40 45478 96.48 13192.5 (0)8 (?1)1 (?1)82.03 94.33 45467 100.00 14185.0 (?1)8 (?1)2 (0)83.47 96.25 85472 104.43 15185.0 (?1)10 (0)1 (?1)81.91 94.32 85460 92.52 16200.0 (1)12 (1)2 (0)83.74 95.58 85466 109.46 17200.0 (1)10 (0)4 (1)71.07 88.76 85466 104.80

表2 CRITIC法計(jì)算權(quán)重相關(guān)指標(biāo)數(shù)據(jù)

Table 2 Relevant index data of calculating weight by CRITIC

考察指標(biāo)脫水比硫酸鋁鉀含量最低抑菌質(zhì)量濃度NO濃度RSR δi0.2890.2780.3930.2260.315 Rj2.6842.6714.4983.6964.326 Cj0.7760.7431.7670.8361.363 Wj0.141 50.135 40.322 30.152 40.248 4

（4）綜合評價(jià)結(jié)果的比較：分別采用經(jīng)CRITIC法、AHP法及AHP-CRITIC復(fù)合加權(quán)法得到的權(quán)重系數(shù)對試驗(yàn)結(jié)果分別進(jìn)行綜合評分，綜合評分=[(脫水比/脫水比最大值)×失水率權(quán)重系數(shù)＋(硫酸鋁鉀含量/硫酸鋁鉀含量最大值)×硫酸鋁鉀含量權(quán)重系數(shù)＋(最低抑菌質(zhì)量濃度/最低抑菌質(zhì)量濃度最大值)×最低抑菌質(zhì)量濃度權(quán)重系數(shù)＋(NO濃度/NO濃度最大值)×NO濃度權(quán)重系數(shù)＋(RSR/RSR最大值)×RSR權(quán)重系數(shù)]×100，結(jié)果見表4。

表3 指標(biāo)成對比較的判斷優(yōu)先矩陣

Table 3 Priority matrix for comparison on index pairs

OD值脫水比硫酸鋁鉀含量最低抑菌質(zhì)量濃度NO濃度RSRWi 失水率1.000 01.100 00.440 00.916 70.611 10.144 7 硫酸鋁鉀含量0.909 11.000 00.400 00.833 30.555 60.131 6 最低抑菌質(zhì)量濃度2.272 72.500 01.000 02.083 31.388 90.328 9 NO濃度1.090 91.200 00.480 01.000 00.666 70.157 9 RSR1.636 41.800 00.720 01.500 01.000 00.236 8

2.2.3 響應(yīng)面試驗(yàn)結(jié)果分析 根據(jù)AHP-CRITIC混合加權(quán)法得到的權(quán)重系數(shù)對試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行綜合評分，經(jīng)Design-Expert V8.0.6.1軟件對綜合評分結(jié)果進(jìn)行二次多元回歸擬合，并利用軟件，繪制出不同影響因素的交互作用對煅制工藝影響的等高線及響應(yīng)曲面圖，根據(jù)等高線及響應(yīng)曲面圖以評價(jià)試驗(yàn)因素之間的交互強(qiáng)度，從而確定最佳炮制工藝參數(shù)。

表4 不同加權(quán)法綜合評分結(jié)果

Table 4 Synthetically scores of three difference weighted coefficient methods

試驗(yàn)號CRITICAHPAHP-CRITIC試驗(yàn)號CRITICAHPAHP-CRITIC試驗(yàn)號CRITICAHPAHP-CRITIC 195.208 095.406 495.117 1796.751 096.794 897.412 51390.822 890.581 090.713 1 291.649 791.901 291.303 1898.548 498.580 398.615 81490.463 690.503 490.906 390.628 290.821 390.965 8986.251 685.957 486.538 91592.206 292.372 292.3538 498.024 198.257 598.643 41097.423 597.083 397.374 51696.534 996.524 696.6537 583.674 783.951 083.479 31194.806 295.002 794.859 51793.405 593.423 593.8525 696.889 096.972 597.131 21296.767 596.899 796.705 1

響應(yīng)值與各因素進(jìn)行回歸擬合后，得到回歸方程：OD（響應(yīng)值）歸一值＝97.69＋3.17 A＋1.031 1 B－2.23 C－0.204 6 AB＋1.90 BC＋1.84 AC＋0.154 5 BC－1.68 A2－2.03 B2－4.81 C2，由表5可知，該模型＝0.001 1＜0.01，極為顯著；失擬項(xiàng)＝0.071 6＞0.05，無顯著性，說明響應(yīng)值與預(yù)測值之間有較好的擬合度和可信度，因此該模型可用來作為減壓煅制白礬最佳制備工藝參數(shù)的預(yù)測模型。根據(jù)分析結(jié)果，因素中煅制溫度的＝0.000 5＜0.01與物料厚度的＝0.003 8＜0.01，具有極顯著性差異，說明煅制時(shí)間與物料厚度對減壓煅制白礬制備工藝具有極顯著影響；煅制溫度與物料厚度的交互效應(yīng)與物料厚度的2次效應(yīng)均＜0.05，說明物料厚度對減壓煅制白礬制備工藝具有顯著影響。

表5 方差分析結(jié)果

Table 5 Results of variance analysis

差異來源平方和自由度均方F值P值差異來源平方和自由度均方F值P值 模型280.760 0931.200 014.060 00.001 1B217.320 0117.320 07.810 00.026 7 A80.210 0180.210 036.160 00.000 5C297.500 0197.500 043.960 00.000 3 B8.430 018.430 03.800 00.092 3殘差15.530 072.220 0 C39.920 0139.920 017.990 00.003 8失擬項(xiàng)12.380 034.130 05.240 00.071 6 AB0.167 510.167 50.075 50.791 4純誤差3.150 040.787 0 AC14.480 0114.480 06.530 00.037 8總差296.290 016 BC0.095 410.095 40.043 00.841 6R20.947 6 A211.900 0111.900 05.370 00.053 7Radj20.880 2

采用Design Expert V8.0.6.1軟件繪制響應(yīng)值與其中任意2個(gè)因素的交互作用的響應(yīng)面3D曲面圖和等高線圖（圖1）。由3D曲面圖可知，物料厚度的曲面變化幅度大于煅制溫度與煅制時(shí)間曲面變化幅度；煅制溫度的曲面變化幅度與煅制時(shí)間度曲面變化幅度差異不大。由等高線圖可知，等高線圖為橢圓形，表明煅制溫度與煅制時(shí)間的交互作用及煅制溫度與物料厚度的交互作用及煅制時(shí)間與物料厚度的交互作用均顯著。

因此，所選的各因素水平范圍內(nèi)，物料厚度影響對減壓煅制白礬的制備工藝影響最大。通過求解回歸模型的方程，以綜合指標(biāo)為評價(jià)指標(biāo)優(yōu)選減壓煅制白礬的最佳制備工藝為0.1 MPa的壓力下，煅制溫度199.798 ℃，煅制時(shí)間9.345 min，物料厚度1.424 mm，綜合評分值為96.816。

2.3 最佳工藝驗(yàn)證

對最佳工藝進(jìn)行驗(yàn)證?？紤]實(shí)際生產(chǎn)情況，調(diào)整驗(yàn)證工藝參數(shù)為0.1 MPa的壓力下，煅制溫度192.5 ℃，煅制時(shí)間10 min，物料厚度2 mm。在此條件下進(jìn)行試驗(yàn)，進(jìn)行各項(xiàng)指標(biāo)的測定，結(jié)果見表6。可見，綜合評分值分別為97.131 2、98.615 8、97.374 5，接近預(yù)測值，說明該制備工藝穩(wěn)定、可行。根據(jù)該試驗(yàn)結(jié)果，將減壓煅制白礬的炮制工藝進(jìn)行放大驗(yàn)證。結(jié)果顯示，該工藝在實(shí)際生產(chǎn)中穩(wěn)定、可行，成品較傳統(tǒng)工藝煅制白礬色澤更潔白、質(zhì)地更酥脆。

圖1 各因素之間的交互作用3D圖和等高線圖

表6 工藝驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果

Table 6 Results of processing validation

編號脫水比/%硫酸鋁鉀質(zhì)量分?jǐn)?shù)/%最低抑菌質(zhì)量濃度/(mg?mL?1)NO濃度/(mmol?L?1)RSR/%綜合評分值 181.4294.3745467100.2197.131 2 283.1196.2845473105.0498.615 8 383.7394.6945478109.8997.374 5 平均值82.7595.1145472105.0597.707 2 RSD/%1.180.8800.083.760.67

3 討論

白礬作為臨床常用礦物藥，多采用煅制法來炮制成枯礬，以降低其不良反應(yīng)，并增強(qiáng)“收濕斂瘡”等療效。但是，傳統(tǒng)的明煅法缺乏規(guī)范的工藝參數(shù)，使得枯礬飲片的產(chǎn)量及品質(zhì)受到影響。為了有效的解決上述問題，我國醫(yī)藥科技工作者先后嘗試采用微波、紅外、電磁等技術(shù)用于炮制白礬，并取得了一定的成效。其中，減壓干燥具有高效、節(jié)能以及對藥材化學(xué)成分影響較小的特點(diǎn)，多被用于中藥材的干燥[21-22]。相較于其它方法，將減壓干燥應(yīng)用于白礬的炮制，其成品質(zhì)量及生產(chǎn)效率均具有明顯優(yōu)勢[6-7]。因此，為了更好的推動白礬生制飲片的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展需求，本研究在前人研究基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對減壓煅制白礬的工藝參數(shù)進(jìn)行了系統(tǒng)的優(yōu)化，以滿足工業(yè)化生產(chǎn)的需求。

前期研究發(fā)現(xiàn)，白礬減壓煅制受溫度、時(shí)間和物料厚度的影響較大。因此，本實(shí)驗(yàn)對減壓法制白礬炮制過程的煅制溫度、煅制時(shí)間以及物料厚度進(jìn)行了優(yōu)化。同時(shí)，為了保證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性和合理性，本研究采用Box-Behnken響應(yīng)面法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)分析。Box-Behnken響應(yīng)面分析是將體系的響應(yīng)作為一個(gè)或多個(gè)因素的函數(shù)，運(yùn)用圖形技術(shù)將這種函數(shù)關(guān)系顯示出來，以供我們選擇試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的最優(yōu)化條件，該方法已被廣泛應(yīng)用于中藥提取、制劑以及炮制工藝的優(yōu)化，并取得了滿意的結(jié)果[23-24]。因此，本研究采用Box-Behnken響應(yīng)面分析法來對減壓法煅制白礬的炮制工藝進(jìn)行了優(yōu)化。

白礬主要成分為KAl(SO4)2·12H2O，煅制的主要目的就是去除所含的結(jié)晶水。因此，脫水情況也成為衡量白礬煅制程度的重要指標(biāo)。此外，現(xiàn)代藥理研究已證實(shí)，白礬煅制成枯礬，可增強(qiáng)收斂、防腐及抑菌的作用。鑒此，本研究在選擇脫水比和硫酸鋁鉀含量的基礎(chǔ)上又增加了抑菌和抗炎等藥效指標(biāo)，選擇了最低抑菌質(zhì)量濃度、NO濃度和RSR用于衡量白礬的煅制工藝。

但是，由于本研究中涉及的指標(biāo)過多，單一指標(biāo)可以根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果直接進(jìn)行判斷，而多指標(biāo)之間存在一定的交互作用，多個(gè)指標(biāo)同時(shí)處理與每個(gè)評價(jià)指標(biāo)單獨(dú)處理得到的優(yōu)化結(jié)果具有差異性。因此，需要對不同指標(biāo)的權(quán)重情況進(jìn)行考察。目前，較常用的權(quán)重評價(jià)方法有主觀綜合評分法、AHP層次分析法、CRITIC法等[15-20]。其中，AHP層次分析法可在一定程度上體現(xiàn)各因素對工藝的影響。但是，該方法需要人為確定各指標(biāo)的優(yōu)先矩陣，主觀性較強(qiáng)，容易受研究者的主觀因素影響。CRITIC法可客觀的利用數(shù)據(jù)信息，卻容易忽視各指標(biāo)間的輕重關(guān)系，尤其是各因素對炮制工藝的影響程度不一，也不適合使用該法。AHP-CRITIC混合加權(quán)法則結(jié)合了不同類型賦權(quán)法的優(yōu)點(diǎn)，在保持權(quán)重系數(shù)穩(wěn)定性的同時(shí)，更好地區(qū)分?jǐn)?shù)據(jù)信息保證數(shù)據(jù)點(diǎn)均勻分散，結(jié)果穩(wěn)定可靠。

最后，在本研究的實(shí)驗(yàn)過程中，還發(fā)現(xiàn)炮制后的白礬在電鏡下呈疏松多孔的結(jié)構(gòu)，推測該結(jié)構(gòu)的吸附作用可能與枯礬的抗炎、抑菌作用相關(guān)。因此，在未來的研究中，有必要對該結(jié)構(gòu)與白礬的藥效作用間的相關(guān)性進(jìn)行研究，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化白礬的煅制工藝。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Optimizing processing technology of vacuum calcination for alum

GAO Ru-xi1, ZHAO Qi-miao2, ZHENG Wei1, WANG Fan-yi1, SHAN Guo-shun1, JU Cheng-guo1, JIA Tian-zhu1

1. Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Dalian 116600, China 2. Liaoning Vocational College of Medicine, Shenyang 110101, China

To optimize the processing technology of vacuum calcination for alum.The calcined temperature, calcined time and material thickness were selected as investigate factors. The driage, content of aluminium potassium sulfate, minimal inhibitory concentration, NO concentration and relative phagocytic rate of cells were used as evaluation indexes, the weighting coefficient of evaluation indexes was determined by the mixed weighted method of analytic hierarchy process (AHP) and criteria importance through inter criteria correlation (CRITIC). The parameters of processing technology of vacuum calcination of alum were optimized by Box-Behnken response surface test.The optimal parameters of processing technology of vacuum calcination alum were as follows: The pressure of vacuum calcination alum was 0.1 MPa, calcined temperature was 199.798 ℃, calcined time was 9.345 min and material thickness was 1.424 mm.The alum calcined under these conditions was white in color, honeycomb in shape, light in weight, easily broken by hand, no crystallization, without "dust", " top binding", "around envelop", "dirt bottom" and other phenomena.The processing technology of vacuum calcination for alum is studied systematically in this paper. The optimized processing technology of vacuum calcination is reasonable, stable, reproducible, with good quality of processed products, which can be used for industrialized production.

alum; calcination processing; AHP; CRITIC; mixed weighting

R283.1

A

0253 - 2670(2022)08 - 2324 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.08.008

2021-11-05

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2018YFC1707203）

高如汐，碩士研究生，從事中藥炮制原理研究。E-mail: 346057569@qq. com

單國順，副教授，從事中藥炮制原理及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升研究。E-mail: shanguoshun@126.com

[責(zé)任編輯 鄭禮勝]