比較阿托伐他汀和瑞舒伐他汀分別聯(lián)合氯吡格雷用于腦梗死二級(jí)預(yù)防的效果

王琳莉

(河南省工人龍門(mén)療養(yǎng)院 康復(fù)科，河南 洛陽(yáng) 471023)

腦梗死是臨床上常見(jiàn)的腦血管疾病，大約占所有缺血性腦卒中的48%～60%。發(fā)病原因有很多種，主要會(huì)導(dǎo)致顱內(nèi)、頸部大動(dòng)脈出現(xiàn)粥樣硬化樣改變，腦梗死初期患者一般意識(shí)還比較清醒，到中期會(huì)出現(xiàn)意識(shí)障礙、四肢癱、昏迷、應(yīng)激性潰瘍等癥狀，晚期可能會(huì)并發(fā)腦疝，威脅生命安全。目前大多臨床指南都指出，腦梗死患者的二級(jí)預(yù)防方案為抗血小板和他汀類(lèi)藥物的聯(lián)合應(yīng)用，但是他汀類(lèi)藥物如何選擇還未出現(xiàn)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前臨床他汀類(lèi)藥物常用的主要有阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。有研究得出，阿托伐他汀進(jìn)入人體之后要經(jīng)過(guò)CYP3A4代謝才能發(fā)揮藥效，因此心腦血管意外的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)會(huì)加大，還可能會(huì)誘導(dǎo)出現(xiàn)氯吡格雷抵抗。瑞舒伐他汀在發(fā)揮藥效時(shí)并不需CYP3A4代謝，不會(huì)對(duì)抗血小板聚集作用產(chǎn)生影響。基于此，本研究探尋了腦梗死二級(jí)預(yù)防中應(yīng)用氯吡格雷和阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年3月至2021年7月在本院行二級(jí)預(yù)防的腦梗死患者106例，分成Ⅰ組和Ⅱ組，各53例。Ⅰ組，女24例，男29例，年齡46～76歲，均數(shù)為(61.39±3.52)歲，糖尿病19例、高血壓20例、高脂血癥14例。Ⅱ組，女25例，男28例，年齡47～76歲，均數(shù)為(61.94±3.16)歲，糖尿病19例、高血壓20例、高脂血癥14例。兩組年齡、性別、疾病類(lèi)型等資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。得到本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者和家屬全部知情同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)全部與腦梗死的診斷指標(biāo)相符；(2)腦梗死發(fā)病到入組的時(shí)間超過(guò)4周；(3)入組前兩周之內(nèi)未服用過(guò)他汀類(lèi)藥物；(4)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評(píng)分(NIHSS)≤23分；(5)具備完整的臨床資料。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)凝血功能存在障礙；(2)入組前兩周出現(xiàn)嚴(yán)重外傷史、接受外科手術(shù)、服用過(guò)影響研究結(jié)果的藥物；(3)對(duì)研究用藥過(guò)敏者；(4)精神、認(rèn)知、溝通存在障礙者；(5)合并惡性腫瘤者。

1.2 方法

兩組均給予氯吡格雷(生產(chǎn)公司為深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司；批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542；規(guī)格：25 mg)口服，一次75 mg，一天一次。

Ⅰ組加用阿托伐他汀(生產(chǎn)公司為北京嘉林藥業(yè)股份有限公司；批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19990258；規(guī)格：10 mg)治療，一次40 mg口服，一天一次。

Ⅱ組加用瑞舒伐他汀(南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn)；批號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20113265；規(guī)格：5 mg)治療，一次20 mg口服，一天一次。

兩組均連續(xù)治療24周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)兩組治療前后不同時(shí)間段血脂指標(biāo)比較，包括總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)，分別在治療前和治療后1、12、24周采集患者的清晨空腹靜脈血3mL，離心處理之后取血清，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(生產(chǎn)公司：瑞士羅氏公司；型號(hào)：COBASINTEGRA 800)檢測(cè)血脂指標(biāo)。(2)兩組腦梗死復(fù)發(fā)情況比較，治療后隨訪12個(gè)月，在隨訪期間記錄所有患者腦梗死復(fù)發(fā)情況。(3)兩組治療前后血小板聚集率比較，分別在治療前和治療后1、12、24周采集患者的空腹靜脈血，將血液標(biāo)本放置在真空抗凝采血管中，半小時(shí)內(nèi)應(yīng)用Sonoclot型凝血和血小板功能分析儀(生產(chǎn)公司：美國(guó)SiencoInc公司)檢測(cè)血小板聚集率。(4)兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較，包括肝功能受損、心肌酶升高等，在治療期間定期抽取患者的清晨空腹靜脈血，應(yīng)用應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(瑞士羅氏公司COBASINTEGRA 800)檢測(cè)患者的谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、乳酸脫氫酶(LDH)，肝功能受損判定標(biāo)準(zhǔn)為：ALT＞50 U/L；心肌酶升高判定標(biāo)準(zhǔn)為：CK-MB＞25 IU/L和(或)LDH＞240 IU/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后不同時(shí)間段血脂指標(biāo)比較

兩組治療后1、12、24周TC、TG、LDL-C水平均低于治療前(P＜0.05)，治療前和治療后兩組1、12、24周TC、TG、LDL-C水平相比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組治療前后不同時(shí)間段血脂指標(biāo)比較(±s )

2.2 兩組腦梗死復(fù)發(fā)情況比較

Ⅰ組腦梗死復(fù)發(fā)率為11.32%，Ⅱ組為9.43%，相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組腦梗死復(fù)發(fā)情況比較(n＝53)

2.3 兩組血小板聚集率比較

兩組治療后1、12、24周血小板聚集率均低于治療前(＜0.05)，但是兩組之間相同時(shí)間點(diǎn)血小板聚集率相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組血小板聚集率比較(±s )

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較

Ⅰ組肝功能受損和心肌酶升高率分別為3.77%、7.55%，與Ⅱ組的5.66%、5.66%相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

腦梗死是臨床神經(jīng)內(nèi)科中比較常見(jiàn)的疾病，隨著病情不斷發(fā)展，致殘和致死率極高，對(duì)患者正常生活產(chǎn)生較大威脅。隨著血壓上升、年齡增長(zhǎng)、血糖增高等危險(xiǎn)因素的誘發(fā)，會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受到傷害，增高血管的滲透性，并且功能產(chǎn)生一定變化。LDL-C顆粒會(huì)進(jìn)入內(nèi)皮，同時(shí)還會(huì)受到該位點(diǎn)糖蛋白分子高親和力的捕捉。在某種特定的代謝情況下，LDL-C顆粒會(huì)被其他物質(zhì)氧化，當(dāng)內(nèi)皮表面黏附分子被激活，單核細(xì)胞會(huì)獲得信號(hào)，之后便會(huì)進(jìn)入該部位，清除掉已經(jīng)被氧化的LDL-C顆粒，同時(shí)還會(huì)引發(fā)局部炎癥。機(jī)體內(nèi)大多數(shù)脂質(zhì)會(huì)被吞噬掉成為泡沫細(xì)胞，當(dāng)這些細(xì)胞死亡之后，TG、游離膽固醇、其他脂質(zhì)會(huì)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外部，因此更多的巨噬細(xì)胞會(huì)被吸引進(jìn)來(lái)，導(dǎo)致脂質(zhì)核心壞死，進(jìn)而形成惡性循環(huán)。脂質(zhì)核心中游離膽固醇、細(xì)胞碎片較多，在各種機(jī)制的作用下會(huì)有結(jié)晶形成，晶體邊緣比較鋒利，因此有助于對(duì)纖維組織進(jìn)行切割。當(dāng)膽固醇從液體的形式轉(zhuǎn)化成晶體時(shí)，體積會(huì)脹大。隨著動(dòng)脈粥樣硬化不斷嚴(yán)重，薄纖維帽、大脂質(zhì)核、血管內(nèi)出現(xiàn)容易破裂，進(jìn)而引發(fā)繼發(fā)血栓的形成，同時(shí)還有潛在的動(dòng)脈管腔阻塞情況發(fā)生，會(huì)引發(fā)局部缺血或阻塞。

氯吡格雷在臨床抗血小板藥物中比較常用，同時(shí)也是ADP受體P2Y12抑制劑。該藥物屬于無(wú)活性前藥，臨床用藥途徑為口服，患者服下之后大約85%會(huì)被水解成缺乏活性的羥酸誘導(dǎo)劑，剩下的15%會(huì)與CYP450結(jié)合產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物，不可逆的和P2Y12相結(jié)合，目的是不暴露與該受體相聯(lián)的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而對(duì)血小板聚集過(guò)程進(jìn)行阻擋，產(chǎn)生抗血小板聚集作用。但是有相關(guān)研究顯示，大約超過(guò)15%的腦梗死患者采用氯吡格雷治療后會(huì)出現(xiàn)抵抗的情況，因此抗血小板聚集的效果也會(huì)出現(xiàn)降低，使得預(yù)防心腦血管事件發(fā)生的作用減輕，因此還需聯(lián)合應(yīng)用其他藥物。他汀類(lèi)藥物是當(dāng)前臨床效果最好的降脂藥物，即3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，不僅能夠強(qiáng)效的減低TC和LDL-C水平，還能夠在一定程度上降低TG的水平。他汀類(lèi)藥物能夠?qū)?-羥基-3甲基戊二酰輔酶A還原酶、膽固醇合成限速酶產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而對(duì)羥甲戊酸的代謝過(guò)程進(jìn)行阻止，減少細(xì)胞內(nèi)部合成膽固醇，進(jìn)而反饋性的使細(xì)胞膜表面LDL受體遭到刺激，增加其數(shù)量和活性，加快血清中膽固醇的清除速度。臨床常用的他汀類(lèi)藥物主要包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等，其中阿托伐他汀想要發(fā)揮良好的藥效必須要經(jīng)CYP3A4代謝，而瑞舒伐他汀不需要經(jīng)過(guò)該途徑便能產(chǎn)生藥效。有研究得出，他汀類(lèi)藥物應(yīng)用之后在機(jī)體內(nèi)產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物會(huì)在一定程度上損傷患者的肝功能，還可能會(huì)導(dǎo)致血小板聚集率上升。還有研究顯示，不同代謝類(lèi)型的他汀類(lèi)藥物在使用過(guò)程中并不會(huì)明顯降低氯吡格雷抵抗的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，該種情況的發(fā)生可能和機(jī)體內(nèi)存在很多氯吡格雷代謝、代償機(jī)制有一定關(guān)聯(lián)。

本研究得出兩組治療后1、12、24周TC、TG、LDL-C水平均低于治療前(＜0.05)，治療前和治療后1、12、24周TC、TG、LDL-C水平相比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。血脂水平升高對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化形成能夠產(chǎn)生一定的促進(jìn)作用，動(dòng)脈硬化斑塊的破裂等能夠引起血小板聚集而容易形成血栓，因此血脂水平降低表明用藥后有助于抑制血栓形成。本文研究結(jié)果表明兩種他汀類(lèi)藥物的降脂作用均比較好，并且能夠穩(wěn)定的進(jìn)行調(diào)脂，用藥時(shí)間延長(zhǎng)并未造成血脂水平的波動(dòng)。本研究還得出Ⅰ組腦梗死復(fù)發(fā)率為11.32%，Ⅱ組為9.43%，相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)；兩組治療后1、12、24周血小板聚集率均低于治療前(＜0.05)，兩組治療前和治療后1、12、24周血小板聚集率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。研究結(jié)果提示他汀類(lèi)藥物是否經(jīng)過(guò)CYP3A4途徑代謝并不會(huì)影響腦梗死患者的血小板聚集功能，主要可能是由于他汀類(lèi)藥物本身也能夠產(chǎn)生一定的抗血小板聚集作用，氯吡格雷在CYP3A4代謝途徑被阻斷時(shí)也能夠經(jīng)過(guò)其他酶的代謝途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)代償，因此血小板聚集率和腦梗死復(fù)發(fā)率不會(huì)產(chǎn)生顯著差異。研究結(jié)果還得出Ⅰ組肝功能受損和心肌酶升高率分別為3.77%、7.55%，與Ⅱ組的5.66%、5.66%相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(＞0.05)。表明兩種他汀類(lèi)藥物在腦梗死二級(jí)預(yù)防中應(yīng)用的安全性相當(dāng)。當(dāng)前我國(guó)還尚未出現(xiàn)關(guān)于腦梗死患者強(qiáng)化應(yīng)用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生情況和調(diào)脂達(dá)標(biāo)率方面的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，因此本研究能夠?yàn)榕R床提供一定的借鑒價(jià)值。本研究中Ⅰ組和Ⅱ組全部進(jìn)行一年時(shí)間的隨訪，結(jié)果得出兩組腦梗死復(fù)發(fā)率相比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表示兩種不同代謝途徑的他汀類(lèi)藥物不會(huì)對(duì)腦梗死患者的二級(jí)預(yù)防效果產(chǎn)生明顯影響。

依上所述，腦梗死二級(jí)預(yù)防中應(yīng)用氯吡格雷聯(lián)合阿托伐他汀、瑞舒伐他汀效果均較佳，在降脂、抗血小板聚集、遠(yuǎn)期預(yù)防效果、安全性等方面比較均無(wú)顯著差異，臨床在實(shí)際應(yīng)用時(shí)需要綜合考慮患者的具體情況，進(jìn)而為其選擇最合適、安全的治療方案。但是本研究還存在一定的不足之處，未來(lái)仍然需要更多多中心、大樣本量的研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)本次研究所得結(jié)果。