米非司酮聯(lián)合甲基睪丸素在子宮肌瘤剔除術(shù)后患者中的應(yīng)用效果

郭華林，賀燕，黃新琴

（1.河南省生殖健康科學技術(shù)研究院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450002；2.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，河南 鄭州 450000）

子宮肌瘤是一種常見婦科良性腫瘤，多發(fā)于育齡期婦女，可伴月經(jīng)紊亂、貧血、慢性盆腔疼痛、不孕等癥狀，影響患者身心健康及生活質(zhì)量。手術(shù)為子宮肌瘤首選治療手段，相較于傳統(tǒng)開腹手術(shù)，腹腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)具有創(chuàng)傷小、出血少、并發(fā)癥少、恢復快等優(yōu)勢，可在切除腫瘤基礎(chǔ)上，減輕手術(shù)對機體所致?lián)p傷，保留子宮，滿足患者生育需求［1-2］。但近年來，有研究發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤患者實施腹腔鏡子宮肌瘤剔除術(shù)后仍存在一定復發(fā)風險［3］。米非司酮具有抗孕激素、抗糖皮質(zhì)激素特性，可調(diào)節(jié)性激素，促進瘤體縮小。甲基睪丸素是一種常用雄性激素類藥物，可對抗雌激素，改善卵巢垂體功能，促進血管平滑肌收縮，緩解子宮肌瘤癥狀［4］。米非司酮與甲基睪丸素聯(lián)合應(yīng)用是否能提高子宮肌瘤剔除術(shù)后患者臨床效果，臨床報道較少。因此，本研究探討米非司酮聯(lián)合甲基睪丸素在子宮肌瘤剔除術(shù)患者中的應(yīng)用效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取河南省生殖健康科學技術(shù)研究院2018年6月至2019年12月收治的80例接受子宮肌瘤剔除術(shù)患者進行研究。納入標準：（1）與《子宮肌瘤的診治中國專家共識》［5］中的判定標準相符；（2）行子宮肌瘤剔除術(shù)；（3）簽署知情同意書。排除標準：（1）肝、腎功能不全；（2）合并宮頸病變或子宮內(nèi)膜病變；（3）對所用藥物過敏；（4）存在凝血功能障礙；（5）存在其他生殖泌尿系統(tǒng)疾病。按隨機數(shù)字表法進行分組，每組40例。對照組患者年齡25～47（35.26±3.62）歲；病程0.5～3（1.63±0.41）a；肌瘤類型為24例肌壁間肌瘤，11例黏膜下肌瘤，5例多發(fā)性肌瘤。研究組患者年齡25～48（35.31±3.71）歲；病程0.5～3（1.59±0.38）a；肌瘤類型為23例肌壁間肌瘤，13例黏膜下肌瘤，4例多發(fā)性肌瘤。兩組一般資料（年齡、病程、肌瘤類型）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 研究方法

1.2.1 腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù) 由同一組經(jīng)驗豐富、專業(yè)性強的手術(shù)醫(yī)生實施腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù)。常規(guī)三孔法，于臍部上緣做10 mm橫行切口，創(chuàng)建CO2氣腹，維持壓力12 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），緩慢置入腹腔鏡。在阻斷子宮血流后，對帶蒂子宮肌瘤進行電凝、剪斷，肌瘤較粗者給予縫合。肌瘤剔除，電凝止血。

1.2.2 對照組 待術(shù)后恢復肛門排氣，口服米非司酮片（北京紫竹藥業(yè)，國藥準字H20010633），每次10 mg，每日1次。連續(xù)治療3個月。

1.2.3 研究組 米非司酮與對照組用法一致，在此基礎(chǔ)上服用甲基睪丸素片（上海信誼天平藥業(yè)，國藥準字H31020637），每次5 mg，每日1次。連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標（1）臨床療效。癥狀基本消失，子宮肌瘤瘤體消失，或體積縮?。?0%，為基本治愈；癥狀好轉(zhuǎn)，瘤體縮小20%～50%，為顯著改善；癥狀未改善或惡化，瘤體縮?。?0%或增加，為無效［6］。（2）治療前（術(shù)后用藥前）、治療后（術(shù)后用藥結(jié)束時）性激素指標變化。抽取兩組患者清晨空腹肘靜脈血3 mL，3 000 r·min-1離心10min（離心半徑為24 mm），分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測促卵泡激素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）水平。（3）免疫功能指標。抽取兩組患者清晨空腹肘靜脈血3 mL，3 000 r·min-1離心10min（離心半徑為24 mm），分離血清，采用流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群。（4）血清學指標。治療前、后采集兩組患者清晨空腹肘靜脈血3 mL，3 000 r·min-1離心10min（離心半徑為24 mm），分離血清，采用酶聯(lián)免疫法檢測患者血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）表達。

1.4 統(tǒng)計學方法通過SPSS 20.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料以頻數(shù)和率（%）表示，采用χ2檢驗。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效研究組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組患者治療前后FSH、LH、E2水平治療前兩組FSH、LH、E2水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后FSH、LH、E2水平下降，且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后FSH、LH、E2水平比較（±s）

表2 兩組患者治療前后FSH、LH、E2水平比較（±s）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05；FSH為促卵泡激素；LH為黃體生成素；E2為雌二醇。

FSH／（μg·L-1）LH／（IU·L-1））組別例數(shù)E2／（pmol·L-1治療前治療后對照組40 21.21±3.52 14.21±2.42a 30.31±3.58 20.72±2.62a 529.05±84.05 315.85±64.42治療前治療后治療前治療后a研究組40 21.15±3.46 12.84±2.04a 30.24±3.63 18.81±3.24a 528.52±73.25 285.63±35.87a t 0.077 2.738 0.087 2.899 0.030 2.592 P 0.469 0.004 0.466 0.002 0.488 0.006

2.3 兩組患者治療前后免疫功能指標治療后兩組CD4+、CD4+／CD8+升高，且研究組高于對照組（P＜0.05）；治療后兩組CD8+均低于治療前，且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標比較（±s）

表3 兩組患者治療前后免疫功能指標比較（±s）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05。

組別例數(shù)CD4+／%CD8+／%CD4+／CD8+治療前治療后對照組40 28.35±4.03 33.34±4.08a 27.86±3.46 23.05±2.65a 1.09±0.16 1.41±0.44治療前治療后治療前治療后a研究組40 28.32±3.26 36.15±4.25a 27.96±3.15 21.36±2.52a 1.08±0.15 1.68±0.42a t 0.037 3.017 0.135 2.923 0.288 2.807 P 0.485 0.002 0.446 0.002 0.387 0.003

2.4 兩組治療前后血清指標因子表達兩組治療前血清指標因子表達比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后兩組血清VEGF、hs-CRP、TNF-α表達較治療前有所下降（P＜0.05），且研究組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后血清指標因子表達比較（±s）

表4 兩組治療前后血清指標因子表達比較（±s）

注：與同組治療前比較，a P＜0.05；VEGF為血管內(nèi)皮生長因子；hs-CRP為超敏C反應(yīng)蛋白；TNF-α為腫瘤壞死因子-α。

組別例數(shù)VEGF／（ng·L-1）hs-CRP／（mg·L-1）TNF-α／（ng·L-1）治療前治療后對照組40 39.98±5.41 29.85±5.41a 11.94±1.23 6.53±0.38a 2.98±0.42 1.28±0.35治療前治療后治療前治療后a研究組40 40.10±5.35 25.12±5.35a 12.04±1.20 2.05±0.25a 3.01±0.41 0.43±0.14a t 0.100 3.932 0.368 62.291 0.323 14.261 P 0.921＜0.001 0.714＜0.001 0.747＜0.001

3 討論

當前，臨床多認為子宮肌瘤是由性激素失調(diào)、局部生長因子、正常肌層細胞突變等因素導致［7］。藥物治療子宮肌瘤雖可緩解患者癥狀，但并不能促使腫瘤組織完全消失，停藥后復發(fā)風險仍較高。當前，臨床多采用手術(shù)方法治療子宮肌瘤，且術(shù)式較多，包括開腹手術(shù)、腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù)等。開腹手術(shù)可在直視下直接切除瘤體，但對機體造成的創(chuàng)傷較大，且術(shù)中出血量多，并發(fā)癥發(fā)生風險高。隨著微創(chuàng)技術(shù)快速發(fā)展，腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù)在臨床上應(yīng)用越來越廣泛，具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、恢復快等優(yōu)勢，且無需切除子宮，可保留患者生育功能，對卵巢及內(nèi)分泌功能幾乎無影響［8］。但部分子宮肌瘤患者單純采用腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù)治療也存在一定復發(fā)風險，可能與腹腔鏡手術(shù)無法直接接觸子宮、仍可殘留微小瘤核等因素有關(guān)［9］。性激素是影響子宮肌瘤生長的關(guān)鍵因素，長期刺激不僅可促進肌瘤生長，還可誘發(fā)子宮內(nèi)膜增生，故加強治療期間性激素控制至關(guān)重要。

米非司酮是一種P受體新型拮抗劑，具有抗孕激素、抗糖皮質(zhì)激素特性，可直接作用于子宮肌層，且能結(jié)合孕激素受體，降低孕激素活性，促進卵巢黃體溶解，抑制子宮肌瘤中孕激素受體DNA，促進瘤體縮小。甲基睪丸素屬于雌激素拮抗劑，能對子宮內(nèi)膜增生進行抑制，改善機體卵巢功能［10］。甲基睪丸素還可對促黃體激素釋放激素分泌進行抑制，影響FSH、LH分泌，且能促進卵巢抑制素分泌，使血清FSH、LH水平下降。同時該藥物能夠促進蛋白質(zhì)的分泌，減緩降解速率，以此使瘤體萎縮。

本研究中研究組患者子宮肌瘤剔除術(shù)后聯(lián)用米非司酮、甲基睪丸素，結(jié)果顯示，研究組總有效率較對照組高，說明子宮肌瘤剔除術(shù)后聯(lián)用米非司酮與甲基睪丸素可增強療效。原因在于：在子宮肌瘤剔除術(shù)后聯(lián)用米非司酮與甲基睪丸素可發(fā)揮協(xié)同增效作用，經(jīng)米非司酮可降低孕激素活性，促進瘤體縮小，輔以甲基睪丸素可對抗雌激素，提升子宮肌瘤控制效果。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，研究組治療后FSH、LH、E2均較低，說明術(shù)后聯(lián)用米非司酮與甲基睪丸素可改善性激素。原因在于：米非司酮與甲基睪丸素聯(lián)用可協(xié)同發(fā)揮抑制性激素作用，利于控制孕激素、雌激素對子宮肌瘤的刺激，促進肌瘤萎縮。此外，本研究還分析了子宮肌瘤剔除術(shù)后米非司酮與甲基睪丸素聯(lián)用對免疫功能指標的影響，結(jié)果顯示，兩組治療后CD4+、CD4+／CD8+均較治療前提升，CD8+較治療前下降，但與對照組相比，研究組各指標改變優(yōu)于對照組，這說明術(shù)后聯(lián)用米非司酮與甲基睪丸素可更好調(diào)節(jié)免疫功能。原因在于：米非司酮與甲基睪丸素聯(lián)用可抑制腫瘤復發(fā)，減輕瘤負荷，利于促進免疫功能恢復。

子宮肌瘤的發(fā)生與激素、遺傳、VEGF水平等因素有關(guān)。VEGF是一種血管通透性因子，是肌瘤生長的必要因子。若VEGF水平升高，可為肌瘤提供必要的血流支持，促使肌瘤體積不斷增加［11］。另外子宮肌瘤的發(fā)生與多種細胞因子關(guān)系密切，且隨著肌瘤增加，局部病灶浸潤，促使子宮平滑肌異常，機體呈微炎癥狀態(tài)。hs-CRP、TNF-α是評價機體炎癥反應(yīng)的重要因子，其水平越高，炎癥狀態(tài)越明顯［12］。本研究結(jié)果顯示，研究組治療后的血清VEGF、hs-CRP、TNF-α表達低于對照組。這說明術(shù)后聯(lián)用米非司酮與甲基睪丸素可更好地抑制血管通透性，減輕機體微炎癥狀態(tài)。原因在于，米非司酮及甲基睪丸素聯(lián)合應(yīng)用，可促使肌瘤萎縮，甚至對微小肌瘤也有顯著效果，故能提高臨床效果，降低VEGF表達，且能改善機體炎癥狀態(tài)。

綜上所述，子宮肌瘤患者子宮肌瘤剔除術(shù)后聯(lián)用米非司酮、甲基睪丸素的效果理想，可改善患者免疫功能與性激素水平，值得進行深入研究。但本研究尚有不足，研究樣本量小，研究時間短，兩藥聯(lián)合的具體機制仍未明確，且未明確兩藥聯(lián)合的不良反應(yīng)，未來仍需擴大研究樣本量，延長隨訪時間，明確兩藥聯(lián)合機體作用機制以及不良反應(yīng)，為子宮肌瘤患者子宮肌瘤剔除術(shù)后治療提供參考。