基于傾向性評分匹配的結(jié)核相關(guān)阻塞性肺疾病患者肺功能及影像學特征分析

王益德，田宗祥，李爭，李風森

本研究創(chuàng)新點：

（1）中國作為肺結(jié)核和慢性阻塞性肺疾病的高負擔國家，結(jié)核相關(guān)阻塞性肺疾?。═OPD）造成的危害很大。傾向性評分匹配法作為一種通過對組間協(xié)變量進行均衡調(diào)整的數(shù)據(jù)預(yù)處理方法，可以一定程度均衡組間協(xié)變量差異。

（2）本研究采用傾向性評分匹配法初步分析了TOPD患者的臨床、肺功能及影像學特征；肺功能與影像學指標的相關(guān)性研究結(jié)果提醒臨床防治肺結(jié)核的重要性，上述研究結(jié)果可為TOPD的早期防治提供理論依據(jù)。

（3）本研究結(jié)果顯示，與慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者相比，TOPD患者具有年齡偏低、住院時間更長、肺功能阻塞性通氣功能障礙更甚等特點，此外結(jié)核受累葉數(shù)與肺功能存在負相關(guān)關(guān)系。

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種常見的以持續(xù)性呼吸道癥狀和氣流受限為特征的慢性呼吸系統(tǒng)疾?。?-2］。吸煙、生物質(zhì)燃料暴露等是造成COPD的傳統(tǒng)危險因素［3］。本課題組前期的一項流行病學調(diào)查顯示，肺結(jié)核病史同樣是造成COPD患病風險增加的重要原因［4］，另有隊列研究在調(diào)整了性別、年齡等混雜因素后發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核病史可作為氣流阻塞性通氣功能障礙的獨立預(yù)測因子，其相對危險度估計值為1.37［5］；阻塞性肺疾病負擔研究（the burden of obstructive lung disease，BOLD）也提示肺結(jié)核病史是患者晚年發(fā)生氣流阻塞的重要危險因素［6］。2013年ALLWOOD等［7］首次提出結(jié)核相關(guān)阻塞性肺疾?。╰uberculosis associated obstructive pulmonary disease，TOPD）的概念。世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計顯示2000—2016年約有16%結(jié)核病患者死于TOPD等肺結(jié)核后遺癥［8］，在全球范圍尤其是對發(fā)展中國家造成了沉重的社會和經(jīng)濟負擔。

作為肺結(jié)核和COPD的高負擔國家，我國關(guān)于TOPD的臨床研究和實驗研究仍舊非常匱乏，對該病的了解、認識和重視程度不夠。為此，本研究擬對TOPD相關(guān)臨床資料進行回顧性分析，并采用傾向性評分匹配法均衡組間協(xié)變量差異以減少研究偏倚、提高研究效率，旨在初步探索TOPD患者肺功能及影像學特征。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析新疆醫(yī)科大學第四臨床醫(yī)學院2018年1月至2020年11月臨床診斷為TOPD的患者（TOPD組）387例和COPD患者（COPD組）364例，其中TOPD組男218例，女169例；年齡32～95歲，平均年齡（73.3±10.3）歲。COPD組男249例，女115例；年齡41～96歲，平均年齡（76.2±10.5）歲。本項臨床研究獲得新疆醫(yī)科大學第四臨床醫(yī)學院委員會審核并批準（批號：2020XE-GS083）。

1.2 診斷標準 TOPD患者診斷需既滿足COPD診斷標準，參考2019年版慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）［9］；同時符合《中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標準-結(jié)核病分類（WS 196-2017）》中關(guān)于陳舊性肺結(jié)核的診斷標準［10］。

1.3 排除標準 合并支氣管哮喘、特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化、自身免疫性疾病及活動性肺結(jié)核等其他呼吸系統(tǒng)疾病。

1.4 臨床資料收集 收集兩組患者的臨床資料，包括性別、年齡、民族、發(fā)病年齡、住院天數(shù)。

1.5 檢查方法及觀察指標 本研究采用西門子雙源螺旋CT儀獲得影像學指標。囑患者取仰臥位，屏氣進行肺尖至肺底掃描，具體條件設(shè)定如下：螺距1.2、200 mAs、120 kV，層距與數(shù)據(jù)重建層厚度均設(shè)置為5.0 mm。記錄患者病變性質(zhì)、部位、范圍和增強特征。肺功能檢測由具有肺功能資格證的專業(yè)技師進行操作，進行嚴格質(zhì)量把控。采集患者肺功能指標：第1秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比（FEV1%pre）、用力肺活量占預(yù)計值百分比（FVC%pre）。

1.6 統(tǒng)計學方法 使用EpiData軟件錄入數(shù)據(jù)，Stata 13.0和 Empower（R）（www.empowerstats.com，X&Y Solutions，Inc.Boston，MA）進行數(shù)據(jù)分析，肺功能等部分缺失數(shù)據(jù)采用刪除法進行處理。首先使用性別、年齡、民族等一般臨床資料作為匹配因素進行傾向性評分匹配，具體按照1∶2傾向性評分匹配策略進行。計數(shù)資料使用頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗；連續(xù)性資料若符合正態(tài)性和方差齊性檢驗則使用（±s）描述，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，反之使用非參數(shù)Kruskal-Wallis檢驗。因肺結(jié)核受累葉數(shù)屬于等級資料，其與肺功能的相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)檢驗，Spearman秩相關(guān)強弱標準為：微弱負相關(guān)（|R|＜0.3）；低度負相關(guān)（0.3≤ |R|＜0.5）。設(shè)定檢驗水準為0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及傾向性評分匹配結(jié)果 傾向性評分匹配前，兩組患者性別、年齡、民族比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。將性別、年齡、民族作為匹配變量進行1∶2傾向性評分匹配操作，分別有47例TOPD患者和94例COPD患者匹配成功。匹配后，兩組患者性別、年齡、民族比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

匹配前、后TOPD組患者住院天數(shù)均長于COPD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；匹配前兩組發(fā)病年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；匹配后TOPD組患者發(fā)病年齡低于COPD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 傾向性評分匹配前后兩組臨床資料比較Table 1 Comparative analysis of clinical data before and after propensity score matching between the two groups

2.2 肺功能指標 匹配前，兩組FVC%pre比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；TOPD組 FEV1/FVC、FEV1%pre均低于COPD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

匹配后，兩組FVC%pre比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；TOPD組 FEV1/FVC、FEV1%pre均低于COPD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 傾向性評分匹配前后兩組肺功能指標比較（±s，%）Table 2 Comparison of lung function indexes between the two groups before and after matching propensity score

表2 傾向性評分匹配前后兩組肺功能指標比較（±s，%）Table 2 Comparison of lung function indexes between the two groups before and after matching propensity score

注：FEV1/FVC=第1秒用力呼氣容積/用力肺活量，F(xiàn)EV1%pre=第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比，F(xiàn)VC%pre=用力肺活量占預(yù)計值百分比；匹配前肺功能指標數(shù)據(jù)存在缺失

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2.3 影像學表現(xiàn) 共317例TOPD患者完成影像學檢查。TOPD患者肺部CT顯示多處鈣化結(jié)節(jié)等結(jié)核瘢痕，部分患者存在一定程度的肺氣腫和支氣管擴張征象，見圖1～3。TOPD患者左肺上、舌、下葉的結(jié)核瘢痕陽性分別為176例（55.5%）、120例（37.9%）和126例（39.7%），右肺上、中、下葉的結(jié)核瘢痕陽性分別為215例（67.8%）、142例（44.8%）、168例（52.9%）；左肺的支氣管擴張征象主要集中在左肺舌葉，右肺主要位于中葉、下葉；肺氣腫在雙肺間分布較為均衡，見圖4。

圖1 TOPD患者肺部影像學表現(xiàn)Figure 1 Pulmonary imaging findings of TOPD patients

圖2 TOPD患者肺部影像學表現(xiàn)Figure 2 Pulmonary imaging findings of TOPD patients

圖4 TOPD患者肺部影像學特征分布Figure 4 Distribution of pulmonary imaging features of TOPD patients

2.4 受累葉數(shù)與肺功能的Spearman相關(guān)性分析受累葉數(shù)與FEV1/FVC、FEV1%pre、FVC%pre均呈負相關(guān)（rs=-0.202，P=0.011；rs=-0.456，P＜0.001；rs=-0.442，P＜0.001），見圖 5～7。

圖5 受累葉數(shù)與肺功能FEV1/FVC關(guān)系的散點圖Figure 5 Scatter plot of the relationship between the number of affected lobes and pulmonary function FEV1/FVC

圖6 受累葉數(shù)與肺功能FEV1%pre關(guān)系的散點圖Figure 6 Scatter plot of the relationship between the number of affected lobes and pulmonary function FEV1%pre

圖7 受累葉數(shù)與肺功能FVC%pre關(guān)系的散點圖Figure 7 Scatter plot of the relationship between the number of affected lobes and pulmonary function FVC%pre

3 討論

本研究提示TOPD患者具有年齡偏低、住院時間更長、肺功能阻塞性通氣功能障礙更甚等特點，此外，該病影像學的結(jié)核受累葉數(shù)與肺功能存在負相關(guān)關(guān)系。需要說明的是，盡管研究嘗試采用傾向性評分匹配方式對兩組間協(xié)變量進行調(diào)整以減少回顧性研究固有的選擇性偏倚，但是受回顧性研究證據(jù)等級偏低及樣本量有限等影響，上述結(jié)論仍有待多中心高質(zhì)量的前瞻性研究進一步證實。

一項薈萃分析結(jié)果顯示，肺結(jié)核與COPD存在明顯正相關(guān)關(guān)系，這一聯(lián)系在40歲以下人群中尤為顯著，提示肺結(jié)核可能會導致COPD的發(fā)生或提前發(fā)生［11］。本研究納入的TOPD與COPD患者的年齡分別為（73.3±10.3）歲和（76.2±10.5）歲，發(fā)病年齡分別為（59.0±12.8）歲、（60.4±13.8）歲，傾向性評分匹配后這種差異仍然存在，與YAKAR等［12］研究結(jié)論一致。TOPD患者年齡偏低可能與肺結(jié)核相關(guān)肺損害發(fā)生較早，而吸煙、傳統(tǒng)生物質(zhì)燃料暴露等其他因素相關(guān)的肺損害發(fā)生較慢且晚有關(guān)［7］。此外，本研究也顯示TOPD患者的住院天數(shù)長于COPD組。目前關(guān)于此現(xiàn)象相關(guān)研究仍然存在矛盾，LEE等［13］報道的一項病例對照研究顯示TOPD患者與COPD患者相比，咯血現(xiàn)象更加常見，然而兩組患者在呼吸癥狀、病情加重和住院時間方面無顯著差異。反觀研究方法，本研究僅將性別、年齡、民族等基線數(shù)據(jù)進行匹配分析，而LEE等［13］除此之外也將肺功能FEV1作為匹配變量進行分析。上述研究方法的差異提示兩組患者在基線均衡情況下TOPD組可能住院時間更長，然而在基線資料和肺功能均衡的情況下，兩組患者的病情加重和住院時間方面可能無顯著差異。當然，上述兩種方法均為小樣本的病例對照研究，相關(guān)結(jié)論仍待深入研究。此外，目前非結(jié)核分枝桿菌肺病有日漸增多趨勢，其病理、影像學及臨床特征與肺結(jié)核十分相似，本研究納入的陳舊性肺結(jié)核可能包含一部分非結(jié)核分枝桿菌肺病患者，并未對其進行進一步劃分。

目前關(guān)于TOPD患者肺功能特征的研究逐漸增多。PLIT等［14］研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者通常在確診結(jié)核病后6個月內(nèi)出現(xiàn)最大限度地肺功能喪失；結(jié)核發(fā)作次數(shù)的增加也加速了FEV1損傷，在1次、2次和3次結(jié)核發(fā)作后平均損失分別為153 ml、326 ml和410 ml［15］；一項前瞻性研究結(jié)果顯示，即便肺結(jié)核患者接受了抗結(jié)核治療后肺功能得到改善，仍然有28%和24%的患者出現(xiàn)殘余氣流限制或限制性模式［14］。本研究發(fā)現(xiàn)TOPD患者的肺功能指標FEV1/FVC、FEV1%pre均低于COPD患者，提示TOPD患者肺功能阻塞性通氣功能障礙較COPD患者更嚴重。目前引起TOPD患者肺功能改變的機制研究仍然較少。本研究采用Spearman秩相關(guān)分析結(jié)果顯示，結(jié)核所致受累葉數(shù)與肺功能指標FEV1/FVC、FEV1%pre、FVC%pre均呈負相關(guān)，盡管這種關(guān)聯(lián)非常微弱，但仍提示TOPD患者肺功能降低可能與結(jié)核瘢痕等結(jié)核后遺癥導致肺組織結(jié)構(gòu)形態(tài)學改變有關(guān)。HWANG等［16］研究也發(fā)現(xiàn)，有影像學改變的患者其GOLD分級更高。然而，也有研究顯示氣流阻塞發(fā)生在影像學改變小的患者中，提示影響TOPD患者肺功能的原因并非單純的結(jié)核所致影像學受累，也可能與慢性氣道炎癥等其他因素有關(guān)［17-18］。

總之，本研究初步分析了TOPD患者的臨床、肺功能及影像學特征。肺功能與影像學指標的相關(guān)性研究結(jié)果提示臨床防治肺結(jié)核的重要性，尤其是對于臨床上已經(jīng)出現(xiàn)結(jié)核所致肺組織受累的患者，加強其肺功能監(jiān)測和早期干預(yù)性治療，可能對于預(yù)防TOPD的發(fā)生或減緩該病進展具有重要意義。

作者貢獻：李風森提出研究思路，對文章的知識性內(nèi)容作批評性審閱、質(zhì)量控制、校審和監(jiān)督管理；王益德、田宗祥、李爭進行論文的構(gòu)思與設(shè)計、數(shù)據(jù)分析、起草與修訂。

本文無利益沖突。