中藥對慢性腎炎的免疫調(diào)節(jié)作用研究進展

趙媛媛 楊發(fā)奮

【關(guān)鍵詞】 免疫調(diào)節(jié);中藥;慢性腎炎

中圖分類號：R692.3? ???文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.03.012

慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN）簡稱慢性腎炎，是由多種不同病因、不同病理類型組成的一組原發(fā)性腎小球疾病[1～2]，最終發(fā)生發(fā)展成終末期腎臟病。慢性腎炎的發(fā)病機制中存在免疫調(diào)節(jié)以及非免疫調(diào)節(jié)，免疫炎癥反應(yīng)是該疾病發(fā)生與發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。在慢性腎小球腎炎的治療方法中，中醫(yī)方法取得了一定的進展?，F(xiàn)將常見的具有免疫調(diào)節(jié)作用的中藥雷公藤、黃芪、黃蜀葵、柴胡以及筆者課題組前期研究的鐵皮石斛、白芍總苷對調(diào)控慢性腎炎的研究進展進行綜述，系統(tǒng)總結(jié)其臨床運用以及作用機制，以便為臨床進一步應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 慢性腎小球腎炎發(fā)病機制

在慢性腎炎發(fā)病機制的闡述中，存在免疫調(diào)節(jié)及非免疫調(diào)節(jié)兩大機制。目前研究表明，免疫缺陷是慢性腎炎發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，感染、腎小球病變次之。免疫缺陷通過細胞免疫和體液免疫相互發(fā)揮作用，細胞免疫缺陷使腎小球腎炎患者機體發(fā)生代謝紊亂、氧化應(yīng)激反應(yīng)、毒素堆積等一系列不良反應(yīng)，進而直接抑制體液免疫，最終形成細胞免疫與體液免疫之間的惡性循環(huán)。

1.1 免疫調(diào)節(jié)機制

細胞免疫應(yīng)答的關(guān)鍵點是T細胞對抗原的識別和有效地激活，分為CD4+T細胞、CD8+T細胞兩個亞群，其中有輔助性T細胞（Th）、細胞毒細胞（Tc）、 調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）。有關(guān)慢性腎炎免疫應(yīng)答機制的研究中，多圍繞上述亞群展開，研究成果總結(jié)如下：腎小球腎炎患者表達低水平CD3+T、CD4+T和CD8+T細胞，并證實其免疫調(diào)節(jié)功能紊亂、細胞免疫功能減低與該兩大類細胞亞群有關(guān)[3];Th亞群中，Th1細胞分泌的白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、γ干擾素（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-β（tumor necrosis factor beta，TNF-β）在系膜增生性腎小球腎炎中高水平表達且與尿蛋白水平呈正相關(guān)，而Th2細胞分泌的細胞因子介導(dǎo)的體液免疫使抗原-抗體復(fù)合物在腎小球沉積，導(dǎo)致腎小球基底膜損傷[4];CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細胞通過細胞-細胞間直接接觸途徑、非接觸途徑等發(fā)揮作用。

1.2 非免疫調(diào)節(jié)機制

非免疫調(diào)節(jié)機制有血管因素、內(nèi)分泌因素、神經(jīng)體液因素、遺傳因素以及環(huán)境因素等，在慢性腎炎發(fā)生發(fā)展的過程中起到輔助作用。腎臟的血流動力學(xué)改變和血管重塑可造成腎小球硬化以及腎間質(zhì)纖維化[5];胰島素敏感性的改變可調(diào)節(jié)足細胞和腎小管上皮細胞的生物學(xué)特性;RAS系統(tǒng)、COX2系統(tǒng)的過度激活可導(dǎo)致腎臟損傷[6];水電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)、應(yīng)激狀態(tài)等也是導(dǎo)致慢性腎炎發(fā)生發(fā)展的非免疫因素。

2 中藥對慢性腎炎的治療作用

對于治療慢性腎炎的藥物選擇，目前仍以西藥為主，通常選用具有免疫調(diào)節(jié)作用的激素或免疫抑制劑治療，但由于它們的毒副作用造成的不良反應(yīng)，較多的病例使用受限，祖國醫(yī)學(xué)博大精深，具有免疫調(diào)節(jié)作用的中藥逐步被發(fā)現(xiàn)并使用于臨床，因此中藥在慢性腎炎的治療中具有舉足輕重的作用。在當下細胞療法、小分子生物制劑處于熱門以及不斷探索發(fā)展的同時，傳統(tǒng)中藥及其提純的成分因其成本低、藥用價值高、效率好等優(yōu)勢逐漸被臨床重視。

3 中藥對慢性腎炎的免疫調(diào)節(jié)作用

單味中藥在慢性腎炎的應(yīng)用主要有黃芪、黃蜀葵、柴胡、雷公藤、青風藤、丹參、地龍、白術(shù)、山藥等。現(xiàn)以常見的具有細胞免疫抑制作用的中藥雷公藤、黃芪、黃蜀葵、柴胡等以及筆者課題組前期研究的鐵皮石斛、白芍總苷進行論述。

3.1 雷公藤

雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.f）為衛(wèi)矛科植物雷公藤根等木質(zhì)部，由于其提取物具有抗炎和免疫抑制作用而被應(yīng)用于腎炎、類風濕關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病中[7]。近年來有關(guān)雷公藤的研究成果頗豐，學(xué)者黃燕如等在糖尿病腎病腎小球炎癥性損傷模型上發(fā)現(xiàn)雷公藤通過下調(diào)腎組織p-38MAPK信號通路中關(guān)鍵信號分子p-p38MAPK蛋白表達水平，減少TGF-β1表達，從而改善腎組織炎癥性損傷調(diào)節(jié)[8]。雷公藤可通過抑制TLR/NF-κB信號通路相關(guān)因子表達，減輕糖尿病腎病小鼠模型足細胞損傷[9]，也可以抑制Wnt/β-catenin信號途徑，減少Ⅳ型膠原的表達，延緩糖尿病腎病大鼠腎間質(zhì)纖維化的進展[10]。Akt信號通路作用機制的研究證據(jù)最為充分，目前普遍認為，通過糖尿病腎病小鼠腎損傷模型可以發(fā)現(xiàn)其抑制Akt/mTOR等細胞內(nèi)信號通路活化而改善腎損傷。雷公藤于動物實驗中的成果，涉及多個信號通路，為中藥與免疫調(diào)節(jié)之間的研究提供新的切入點。

3.2 鐵皮石斛

鐵皮石斛（Dendrobium officinale Kimura et Migo）是蘭科植物的新鮮或干燥莖，鐵皮石斛有三種多糖I、Ⅱ、Ⅲ， 它們?yōu)橐活怬-乙酰葡萄甘露聚糖，鐵皮石斛所含多糖成分是其他類石斛的數(shù)倍[11]。鐵皮石斛多糖為其最重要的有效藥用成分，其生物活性作用主要包括免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗腫瘤、降血糖、抗菌等[12]。在關(guān)于治療慢性腎炎的研究成果中，筆者課題組[13]通過臨床試驗將治療前后的兩組相比，發(fā)現(xiàn)鐵皮石斛干預(yù)后的患者血清IL-4水平、CD28+、CD4+CD28+細胞水平較高，IFN-γ、Th1/Th2水平、CD8+CD28+細胞水平較低，血β2-微球蛋白、CysC及 Upr水平明顯降低，認為鐵皮石斛能夠調(diào)節(jié)患者的免疫功能，改善慢性腎炎患者腎功能指標。朱莉君[14]通過建立阿霉素致腎病綜合征大鼠模型，鐵皮石斛灌胃8 周后發(fā)現(xiàn)腎病綜合征大鼠24 h尿蛋白含量明顯降低。目前臨床觀察到鐵皮石斛能改善免疫失衡情況，改善腎功能，現(xiàn)有動物實驗證實其能改善蛋白尿癥狀，因此進一步研究鐵皮石斛在機體內(nèi)作用于慢性腎炎的機制具有重要意義。

3.3 黃芪

黃芪（Astragali Radix）為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，黃芪多糖是黃芪的主要藥用成分，其藥理作用涉及機體多個系統(tǒng)如免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)，被證實的有免疫調(diào)節(jié)、降血糖、調(diào)控血壓、保肝護肝等作用，且目前的研究尚未發(fā)現(xiàn)機體對其產(chǎn)生耐藥性[15～16]。黃芪作為芪實益腎方的君藥發(fā)揮著補脾益腎、益氣固精的作用，其機制可能與糾正T淋巴細胞亞群失衡、緩解免疫炎癥對足細胞的損傷有關(guān)[17]。彭曉杰等[18]觀察到黃芪通過改善血清中Th類細胞因子IL-4和IFN-γ的水平來延緩IgA腎病的病情進展。后續(xù)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)黃芪治療慢性腎炎的分子機制與調(diào)節(jié)LBP、CD14、JNK、p38mRNA 和蛋白基因表達的紊亂、抑制炎癥反應(yīng)、增加抗炎因子的活性、調(diào)控代謝功能的紊亂有關(guān)，該學(xué)者在其后基于LBP/CD14/FOS信號通路的延續(xù)性研究證實了這一點[19～20]。除此之外，近年來的研究中，羅先榮等[21]發(fā)現(xiàn)黃芪可能通過抑制TLR4/NF-κB信號通路，降低腎臟細胞凋亡，發(fā)揮腎臟保護作用。姜夢真等人發(fā)現(xiàn)黃芪的有效成分可下調(diào)大鼠 Bc1-2 表達而誘導(dǎo)系膜細胞的凋亡，對腎小球腎炎發(fā)揮治療作用[22]。黃芪的研究較為成熟，且已于臨床作為復(fù)方制品廣泛應(yīng)用，為其他中藥的研究思路提供寶貴經(jīng)驗。

3.4 黃蜀葵

黃蜀葵[Abelmoschus manihot （L.） Medic]為錦葵科秋葵屬植物，其藥用產(chǎn)品以黃葵膠囊為名廣泛用于臨床，其藥用有效物質(zhì)為黃蜀葵總黃酮、黃蜀葵多糖，主要功效有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛抑菌、抗炎消腫等[23]。早期對于延緩慢性腎炎腎間質(zhì)纖維化進展的研究中已發(fā)現(xiàn)，黃蜀葵花可通過調(diào)節(jié)細胞間黏附分子-1和單核細胞趨化蛋白-1炎性因子的表達發(fā)揮作用，還可明顯升高紅細胞免疫黏附能力及T淋巴細胞亞群 T3 、T4 水平[24～25]。在最新的研究進展中，徐賽華等[26]研究發(fā)現(xiàn)，黃葵膠囊可調(diào)節(jié)外周血 T 淋巴細胞亞群比例。李蔚[27]通過構(gòu)建NRK-52E細胞阿霉素損傷模型，證實了黃蜀葵花制劑（甲花片）對阿霉素腎病模型大鼠腎小管保護作用是通過抑制NLRP3炎癥小體實現(xiàn)的。TU等[28]通過研究黃蜀葵對 p38MAPK信號通路激活的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)其能明顯降低腎小球中浸潤的ED1+和ED3+巨噬細胞和腎臟TNF-α蛋白的表達，明顯下調(diào)阿霉素腎?。ˋDRN）大鼠TGF-β1和p-p38MAPK蛋白的表達。黃蜀葵的相關(guān)研究從分子生物學(xué)到臨床研究已較全面。

3.5 柴胡

中藥柴胡（Radix Bupleuri）是傘形科植物柴胡或狹葉柴胡的干燥根，柴胡中主要活性成分為三萜皂苷類化合物柴胡皂苷，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明柴胡具有解熱、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、增強免疫力、抗抑郁及抗腫瘤等作用[29]。在針對慢性腎炎的治療上，小柴胡主要以調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)來發(fā)揮功效。丁世永等[30]研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯可以通過調(diào)節(jié)慢性腎炎少陽病患者機體Th1/Th2細胞平衡失調(diào)、Th17細胞功能和RANTES的異常而改善炎癥，后期袁小飛[31]通過臨床試驗驗證了此觀點，小柴胡促進抗炎性細胞因子IL-4 分泌，拮抗致炎細胞因子 IL-17 與 IFN-γ，從而發(fā)揮保護作用。以上實驗結(jié)果證明了柴胡通過炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)，發(fā)揮保護腎臟的作用。

3.6 白芍總苷

白芍總苷 （total glucosides of paeonia，TGP） 是中藥白芍中的主要有效成分， 含有芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、羥基芍藥苷等化合物， 主要功效有鎮(zhèn)靜催眠、抗炎鎮(zhèn)痛、增強細胞免疫和體液免疫、擴張血管、降血壓等作用[32]。筆者課題組前期的研究發(fā)現(xiàn)，TGP可能通過下調(diào)炎癥因子MCP-1、TNF-α，上調(diào)足細胞Nephrin蛋白表達而發(fā)揮抗炎作用[33]。TGP通過激活I(lǐng)L-4/STAT6/PD-L2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)PD-1配體（+）巨噬細胞，從而改善普利斯坦誘導(dǎo)的狼瘡性腎炎[34]。近年來還有研究發(fā)現(xiàn)TGP可通過lncRNA-TUG1/miR-29a/PTEN軸抑制自噬而發(fā)揮其抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用[35]。最新研究表明，TGP在腎臟疾病如糖尿病腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎衰竭中發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，由此推測，TGP可能對其他腎臟疾病也具有良好治療作用，值得進一步研究。

4 總結(jié)與展望

目前關(guān)于中藥治療慢性腎炎的研究所涉及幾大熱門通路有NF-κB 信號通路、Wnt 信號通路、MAPK 信號通路、Syk/Ras/c-Fos 信號通路以及其他信號通路如AGEs/RAGE/NF-κB 信號通路、P13K/AKT 信號通路、IL-4/STAT6/PD-L2、lncRNA-TUG1/miR-29a/PTEN軸等，以及Th類細胞因子、細胞趨化因子等，作為中藥發(fā)揮其臨床藥理作用的有力論據(jù)，為臨床的治療提供新思路和新方法。慢性腎炎是導(dǎo)致尿毒癥的主要原因，其具有病因復(fù)雜、作用機制未明確、臨床發(fā)病率高、治療上反復(fù)、治愈難度較大等特點，而隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的深入發(fā)展，中藥被挖掘出有多靶點、多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的優(yōu)勢。就鐵皮石斛而言，目前其發(fā)揮藥理作用的具體機制尚未明確，仍需結(jié)合分子生物學(xué)、代謝組學(xué)等相關(guān)知識深入探討，其成果對治療慢性腎炎乃至免疫性疾病總體來說是一個新的展望。

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（收稿日期：2021-06-27 修回日期：2021-09-10）

（編輯：梁明佩）