治療鈣通道阻滯劑中毒方法的研究進(jìn)展

陳培填，余少玲，林廣裕

（汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院兒童醫(yī)院，廣東 汕頭 515000）

鈣通道阻滯劑（calcium channel bloekers，CCBs），又名鈣拮抗劑，其通過阻斷心肌、血管平滑肌細(xì)胞膜上的Ca2+通道，抑制細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平降低，從而引起心血管等組織器官功能改變的一類藥物，臨床上多用于抗高血壓治療。臨床工作中，偶有遇到誤服或自殺導(dǎo)致的中毒事件，其中，不乏有兒童中毒病例。

CCBs可導(dǎo)致藥物中毒，中毒患者可出現(xiàn)嚴(yán)重且持續(xù)的低血壓、心律失常等表現(xiàn)，甚至危及生命。美國中毒控制中心在2019年的報道中提到，CCBs中毒占危及生命的藥物中毒事件的4.62%[1]，而國內(nèi)多為個例病例報道，未有大規(guī)模的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。兒童有著好奇心強(qiáng)，安全意識低等特點，加之國內(nèi)醫(yī)療衛(wèi)生條件及人民生活水平的提高，成人高血壓患者達(dá)3.8億[2]，兒童更容易接觸CCBs。在一份283例CCBs中毒的兒童患者報告中，中毒患兒平均年齡為27個月，均為6歲以內(nèi)患兒，其中男孩占了52%，攝入的CCBs以硝苯地平（38%）及維拉帕米（34%）為主，其他的藥物有氨氯地平（14%）、非洛地平（4%）、地爾硫?（3%）和其他（7%）。劑型方面，緩釋劑占61%，同樣以硝苯地平（80%）和維拉帕米（72%）為主[3]。

1 CCBs的藥理作用

CCBs分為二氫吡啶類、苯烷胺類以及苯硫氮?類。CCBs通過阻斷血管及心肌細(xì)胞Ca2+通道，使細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流受阻，從而起到降低外周血管阻力，減弱心肌收縮力，降低心率等作用，可用于高血壓、心絞痛、心律失常、慢性心功能不全等疾病的治療。

不同類的CCBs對心臟及血管的選擇性不同。二氫吡啶類藥物（如硝苯地平、非洛地平、氨氯地平等）對血管作用較強(qiáng)，而苯烷胺類藥物（如維拉帕米）對心臟作用最強(qiáng)，苯硫氮?類藥物（如地爾硫?等）則介于二氫吡啶類與苯烷胺類之間。所以，二氫吡啶類藥物中毒患者臨床以低血壓及反射性心動過速為主要表現(xiàn)，而苯烷胺類和苯硫氮?類藥物中毒患者，除出現(xiàn)低血壓外，還可出現(xiàn)心動過緩等心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)障礙表現(xiàn)[4]。

大部分CCBs口服后1～2 h可達(dá)到血藥峰濃度，而部分藥物（如氨氯地平）以及劑型為緩釋片的藥物則吸收較為緩慢，口服后6～12 h血藥濃度方達(dá)峰值。CCBs如大量攝入，其半衰期明顯增加，出現(xiàn)心血管毒性，引起一系列的臨床表現(xiàn)[5]。

2 CCBs中毒的治療措施

2.1 對癥支持治療

2.1.1 生命體征的監(jiān)護(hù)國外一份139例CCBs中毒患者報告，超過80%的病例其毒性表現(xiàn)持續(xù)時間≤12 h，有2例病例毒性作用時間超過24 h，48 h后患者均沒有明顯的毒性表現(xiàn)。值得注意的是，該139例患者中，有5例攝入緩釋劑型的患者，最初沒有明顯不適，但6 h或更長時間后則開始出現(xiàn)毒性作用。所以，建議對于誤服CCBs緩釋劑型的患者，即使患者就診時生命體征平穩(wěn)，亦建議收入院或留院觀察至少24 h[5]。

2.1.2 液體復(fù)蘇液體復(fù)蘇是CCBs中毒患者低血壓和/或休克的一線治療措施。當(dāng)患者出現(xiàn)休克時，可先給予輸注10～20 mL/kg晶體液抗休克治療，液體于30 min內(nèi)輸完，如液體復(fù)蘇效果差，可考慮使用血管活性藥物，如多巴胺、去甲腎上腺素等藥物，這些藥物可改善患者的血液動力學(xué)參數(shù)及存活率，且副作用小[6]。

2.1.3 毒物清除毒物清除是通過洗胃、血液透析以及血液灌流等方式來減少患者體內(nèi)的毒物殘留，防止毒物的進(jìn)一步吸收或清除、降低已吸收入血的毒物濃度。在治療CCBs中毒的患者中，洗胃、活性炭攝入以及導(dǎo)瀉等常常被運用到，有利于清除尚未吸收的毒物，改善患者的臨床結(jié)果[7]。而患者多病情兇險，進(jìn)展快，催吐容易誤吸，不建議在該類患者中使用。

2.1.4 血液透析與臨時起搏器CCBs中毒患者，單純行血液透析治療效果較差，主要與該藥物蛋白結(jié)合率高且表觀分布容積大有關(guān)。研究顯示，體外單向白蛋白透析濾過結(jié)合分子吸附循環(huán)系統(tǒng)的血液凈化，可有效地清除血液循環(huán)中的毒素[7]。起搏器的運用，可以增加中毒患者的心率與心排血量，對改善血流動力學(xué)有益，未見有報道嚴(yán)重不良反應(yīng)[6，8]。

2.2 藥物治療

2.2.1 鈣劑CCBs抑制了細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，從而使細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平降低。鈣鹽的使用，主要通過增加細(xì)胞內(nèi)外Ca2+濃度差，從而部分抵消藥物中毒所導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)較低Ca2+水平，起到治療作用，可降低死亡率[6]。目前推薦使用的鈣劑劑型、給藥速度以及時機(jī)，仍未明確。在劑型方面，有學(xué)者提出，CaCl2比葡萄糖酸鈣治療效果更佳，考慮與CaCl2的Ca2+比例相對更高有關(guān)[9]。在劑量及給藥速度方面，最佳鈣劑量的可用數(shù)據(jù)很少，尤其是兒童使用劑量，成年人10%CaCl2靜脈注射給藥方案為0.2～0.4 mL/(kg·h)，10%葡萄糖酸鈣給藥方案為0.6～1.2 mL/(kg·h)[8]，維持血清離子鈣濃度1.5～2 mmol/L[10]，但需警惕醫(yī)源性高鈣血癥的致命后果。因CCBs種類、劑型、攝入劑量及個體差異等因素，即使給予同樣的鈣鹽劑量，患者的臨床表現(xiàn)可能不同，如某些患者只給予10 mL葡萄糖酸鈣（即Ca2+含量4.5 mmol）和6 mL CaCl2（即Ca2+含量8.16 mmol）的低劑量鈣鹽，也可以有效增加患者心率，逆轉(zhuǎn)房室結(jié)傳導(dǎo)阻滯并提高血壓，起到治療作用。而在其他患者當(dāng)中，給予30 mL CaCl2，也無法糾正心動過緩和房室結(jié)傳導(dǎo)阻滯，低血壓也未得到改善[11]。在給藥方式方面，一種是重復(fù)注射鈣鹽[8，11]，另一種是持續(xù)靜脈輸注鈣鹽[10]，用于治療難治性低血壓，亦可作為重復(fù)注射鈣鹽失敗的補(bǔ)救方案。

2.2.2 胰島素在豬和狗的動物研究以及人類觀察性研究中，高劑量胰島素治療方案均對血液動力學(xué)有著積極的影響[6]。高胰島素正常血糖治療方案，可以糾正中毒患者低胰島素血癥以及胰島素抵抗，促進(jìn)心肌細(xì)胞對葡萄糖的攝取，最終改善了心肌收縮力與外周血管阻力。除此之外，高胰島素正常血糖療法，也可以使心肌Ca2+通道開放時間延長，促進(jìn)Ca2+進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，打破血流動力學(xué)惡性循環(huán)[12]。胰島素治療期間，需警惕低鉀血癥及低血糖癥，除密切監(jiān)測患者生命體征外，還需不定時地進(jìn)行血氣分析，并同時靜脈滴注葡萄糖。治療的第1個小時，每20 min監(jiān)測1次生化，后改為每1 h監(jiān)測1次。高胰島素正常血糖療法：先推注短效胰島素1 IU/kg，而后根據(jù)血糖以及中毒患者臨床反應(yīng)以0.5～2.0 IU/(kg·h)的速度輸注，可改善患者血流動力學(xué)參數(shù)以及降低死亡率，推薦盡早運用[6]。

2.2.3 脂肪乳劑鈣鹽及胰島素治療效果差的中毒病例，靜脈用脂肪乳劑可作為挽救措施[9]。靜脈用脂肪乳劑通過多種機(jī)制發(fā)揮治療作用[13]。親脂性藥物被脂質(zhì)包裹，從組織轉(zhuǎn)移到血液循環(huán)中，削弱了親脂性藥物與受體的作用。除此之外，脂肪酸還可以為心肌提供能量，促進(jìn)Ca2+流入心肌細(xì)胞等。脂肪乳劑可以治療某些CCBs中毒（如維拉帕米），在靜脈維拉帕米給藥中毒動物模型中，予靜脈推注20%脂質(zhì)乳劑6.2～18.6 mL/kg，可改善血流動力學(xué)與提高存活率。但在口服維拉帕米中毒動物模型中，脂肪乳劑治療效果不佳[6]。Jovi?-Stosi?等[13]報道2例病例，其中1例是服用150 mg氨氯地平、10 g二甲雙胍和2.4 g格列齊特；另外1例是服用了硝苯地平、美托洛爾與地西泮片，在給予鈣鹽、胰島素、多巴胺、阿托品等治療基礎(chǔ)上，予靜脈用脂肪乳劑，亦未能挽救患者生命，提示脂肪乳劑可能對氨氯地平、硝苯地平無效。20%脂肪乳劑臨床推薦劑量：1.5 mL/kg靜脈注射，患者病情相對穩(wěn)定后，改為0.25 mL/(kg·min)，輸注時間0.5～1 h。主要的副作用包括高甘油三酯血癥、低氧血癥、低鈉血癥、脂肪栓塞等，個別病例報道中提及脂肪乳劑的運用會影響血常規(guī)中全血細(xì)胞的計數(shù)、動脈血氣分析以及電解質(zhì)的檢測。

2.2.4 其他藥物阿托品、氨力農(nóng)及鈣增敏劑（左西孟旦）等藥物在治療CCBs中毒病例中，其安全性及有效性報道不一。在竇房結(jié)抑制和/或心動過緩中毒患者中，給予阿托品、異丙腎上腺素以及起搏器對患者有益，需要注意的是，阿托品只對少數(shù)心動過緩患者有效。如果患者表現(xiàn)出房室結(jié)抑制，那么，在使用上述藥物之前，需要先給予鈣劑治療，否則治療無效[7]。多巴胺能夠?qū)怪卸净颊叱霈F(xiàn)的低血壓，但對心臟傳導(dǎo)及心率沒有影響，可改善患者的血液動力學(xué)參數(shù)及存活率，是除了鈣劑之外，人類病例系列研究中能夠降低死亡率的藥物之一，推薦使用[6]。在動物研究中，使用氨力農(nóng)沒有顯示出益處。

3 小結(jié)

隨著臨床經(jīng)驗的積累與研究的深入，CCBs中毒救治方案不斷得到完善。除對癥治療及物理治療手段外，阿托品、氨力農(nóng)、鈣增敏劑左西孟旦、異丙腎上腺素、脂肪乳劑等藥物是研究的熱點，但其安全性及有效性報道不一，唯有多巴胺、鈣劑及胰島素被認(rèn)為可提高中毒患者的存活率，并改善中重度CCBs中毒患者的預(yù)后。