經(jīng)尿道前列腺電切術聯(lián)合雄激素剝奪治療晚期前列腺癌的研究進展

莫益江，趙桂熔，劉文龍，陳宋奇，許 哲

（1．汕頭大學醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，廣東 汕頭 515041；2．汕頭大學醫(yī)學院第二附屬醫(yī)院泌尿外科，廣東 汕頭 515041）

前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，據(jù)世界衛(wèi)生組織2020年全球癌癥流行病學數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計，前列腺癌在全球范圍內(nèi)的發(fā)生率在男性所有惡性腫瘤中位居第2，僅次于肺癌[1]。對于耐受性較好的器官局限性及局部進展期前列腺癌患者，根治性前列腺切除術（radical prostatectomy，RP）是目前公認最有效的治療方法。該種方法要求行RP手術的局限性低、中危患者預期壽命應大于10年；局限性高危、局部進展性患者預期壽命應大于5年，且沒有合并其他臟器轉(zhuǎn)移或廣泛的骨轉(zhuǎn)移。而前列腺癌患者就診時大多已是晚期，不適合行RP手術，且大多合并有膀胱出口梗阻癥狀，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT），泛指去除或抑制雄性激素活性的治療方法，是轉(zhuǎn)移性前列腺癌最主要的標準治療方法，同時也是各種聯(lián)合治療或鞏固治療方案的基礎。經(jīng)尿道前列腺電切術（transurethral resection of prostate，TURP）是治療良性前列腺增生癥（benign prostatic hyperplasia，BPH）的標準手術，是解除膀胱出口梗阻最安全有效的方法?，F(xiàn)就TURP聯(lián)合ADT治療晚期前列腺癌的研究進展作一綜述。

1 合并膀胱出口梗阻晚期前列腺癌的傳統(tǒng)治療

對于耐受性較好的器官局限性及局部進展期前列腺癌患者，RP是目前公認最有效的治療方法。除了RP之外，根治性放射治療，包括外放射治療和近距離放射治療，是與RP效果相當?shù)牧硪环N治愈性治療方式[2]。但根治性放射治療只適用于前列腺體積較小、最大尿流率較大的患者，而合并有尿路梗阻癥狀屬根治性放射治療的相對禁忌癥，對于合并膀胱出口梗阻的晚期前列腺癌患者并不適用。另外，一些低侵襲性治療如前列腺冷凍消融、不可逆電穿孔、高能聚焦超聲、組織內(nèi)腫瘤射頻消融和光動力治療等也被用于治療局限性前列腺癌。但這些治療的效果及安全性尚有爭議。雖然ADT治療可控制或抑制前列腺腫瘤細胞的生長，在一定程度上減輕膀胱出口梗阻癥狀，但起效時間較長，且經(jīng)過中位時間18～24個月ADT治療后，雄激素依賴性癌均會轉(zhuǎn)變?yōu)榉切奂に匾蕾囆园?，此時療效有限，且剛開始治療時因睪酮水平短暫上升，膀胱出口梗阻癥狀會進一步加重。恥骨上膀胱穿刺造瘺術是處理急性尿潴留的快捷有效的方法，但該處理方法對前列腺癌的控制毫無益處，且膀胱造瘺管日常護理麻煩，需反復定時更換，長期留置還會增加局部皮膚炎癥、泌尿系感染、膀胱結(jié)石等風險，相對于下尿路癥狀，同樣會影響患者的生活質(zhì)量。

2 TURP聯(lián)合ADT治療晚期前列腺癌的可行性及優(yōu)缺點

TURP是處理膀胱出口梗阻最安全有效的方法，是治療BPH的標準手術。眾所周知，BPH是泌尿外科常見疾病，TURP在各大醫(yī)院以及基層醫(yī)院均有開展。TURP應用于晚期前列腺癌，手術方法步驟與BPH相仿，手術目的同樣是為了解除膀胱出口梗阻。與BPH患者不同的是，晚期前列腺癌患者可能會伴有精阜或外括約肌的侵犯，對于該類患者，為了避免尿失禁的發(fā)生，只需在膀胱頸與精阜平面之間打開足夠的排尿通道即可，并不要求將前列腺組織過多地切除；而對于沒有精阜和尿道外括約肌侵犯的前列腺癌患者，應在防止尿失禁發(fā)生的前提下盡可能多地切除前列腺組織，可同時減少激素敏感性和非激素敏感性前列腺癌細胞數(shù)量，一定程度上加強對前列腺癌的控制[3]。與RP手術相比，TURP手術具有操作相對簡單、手術時長短、創(chuàng)傷小、術后并發(fā)癥少、恢復快、費用低、對醫(yī)生操作技術要求較低、對患者身體狀況要求較低和可反復多次實施等諸多優(yōu)點。TURP雖然可以暫時解決膀胱出口梗阻問題，但畢竟沒有把全部前列腺組織切除，且前列腺癌大多數(shù)發(fā)生在前列腺的外周帶，而TURP切除的大部分是移行帶的前列腺組織，所以TURP后仍然有大量癌細胞殘留，后續(xù)必須借助ADT輔助治療，兩者相輔相成。

很多學者認為TURP聯(lián)合ADT治療晚期前列腺癌是安全有效的。Qu等[4]對188例轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者進行了前瞻性研究，將患者隨機分成TURP+ADT組（n=110）和單純ADT組（n=78），中位隨訪時間為29個月。結(jié)果顯示，TURP+ADT組沒有再次手術或嚴重并發(fā)癥。TURP+ADT組的3年癌癥特異性存活率（cancer-specific survival rate，CSS）較單純ADT組高（95.9%與64.9%，P=0.004）。在亞組分析中，當前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）≥65 ng/mL、Gleason評分≥8、骨轉(zhuǎn)移≤5時，TURP+ADT可顯著改善患者的CSS。李亮亮等[5]研究發(fā)現(xiàn)，TURP+ADT組晚期前列腺癌患者與單純ADT組患者對比，前者在生理、心理、獨立性、社會關系、環(huán)境和精神/宗教信仰領域評分均高于后者，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。治療后2個月，TURP+ADT組患者的血管內(nèi)皮生長因子、胰島素樣生長因子-1和PSA水平低于對照組，殘余尿量少于對照組，最大尿流率大于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

3 TURP聯(lián)合ADT治療晚期前列腺癌的適應癥及并發(fā)癥

關于TURP聯(lián)合ADT治療晚期前列腺癌的適應癥目前尚無統(tǒng)一標準。葉木石等[6]認為，TURP聯(lián)合ADT尤其適用于：（1）生存期預計少于10年，且伴有明顯下尿路梗阻癥狀的前列腺癌患者；（2）不適合行前列腺根治術的臨床Ⅲ、Ⅳ期前列腺癌患者；（3）合并有骨轉(zhuǎn)移的患者；（4）反復尿路出血、感染、尿潴留及梗阻性腎功能不全的前列腺癌患者。前列腺癌與BPH行TURP的手術并發(fā)癥相仿，Crain等[7]通過比較前列腺癌TURP組與BPH TURP組的并發(fā)癥發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，前者術后尿潴留和再次手術的發(fā)生率高于BPH TURP組。

4 TURP聯(lián)合ADT治療晚期前列腺癌的有關爭議

TURP是否會促進腫瘤進展、影響前列腺癌患者遠期生存率，目前尚存爭議。李濤等[8]薈萃分析顯示，晚期前列腺癌患者行TURP并不增加腫瘤播散及進展率，不影響患者總生存率，是臨床治療前列腺癌合并膀胱出口梗阻患者有效的選擇方式之一。Qu等[4]研究表明，TURP+ADT組的3年CSS較單純ADT組高（95.9% VS 64.9%，P=0.004）。葉木石等[6]回顧性分析148例晚期前列腺癌患者，分為單純ADT組（n=96）和TURP+ADT組（n=52），結(jié)果顯示，TURP+ADT組患者在治療后1、3、5年生存率均顯著高于單純ADT組（P＜0.05）。

雖然很多學者認為TURP不會影響前列腺癌患者的遠期生存率，也不會促進腫瘤進展，另一些學者卻持相反意見。Krupski等[9]認為TURP與前列腺癌進展有關，推測可能與TURP過程中靜脈竇開放，腫瘤細胞通過血液和淋巴途徑播散有關，但具體關聯(lián)多大及確切原因尚不清楚。Choi等[10]通過回顧性分析研究，將TURP視為CSS的獨立危險因素，其HR（95% CI）為2.543（1.008～6.420）。Jin等[11]也把TURP視為前列腺癌生化復發(fā)的獨立危險因素，會導致生存率顯著降低。Fang等[12]通過數(shù)據(jù)庫對2004—2016年確診前列腺癌患者進行研究，在整個隊列中，不管在OS還是CSS方面，TURP組的生存結(jié)果均比非手術組差：OS（HR=1.12，95% CI：1.07～1.18，P＜0.001）；CSS（HR=1.08，95%CI：1.02～1.15，P=0.004）。但是Fang等[12]的研究因數(shù)據(jù)無法獲取，并未匹配TURP組和非TURP組的ADT用藥情況，而ADT是晚期前列腺癌的治療基礎，直接關系到前列腺癌的局部控制，從而對預后產(chǎn)生影響。

5 小結(jié)

雖然TURP聯(lián)合ADT治療合并膀胱出口梗阻晚期前列腺癌與傳統(tǒng)治療方法相比有諸多優(yōu)點，但尿失禁、繼發(fā)性出血和感染等術后并發(fā)癥，以及是否會影響患者的預后等均不容忽視，需臨床醫(yī)生嚴格把握前列腺癌患者行TURP的手術適應證，充分評估權衡手術利弊。TURP聯(lián)合ADT治療晚期前列腺癌的適應證及禁忌證如今尚未有統(tǒng)一標準，TURP是否會影響晚期前列腺癌患者的預后也未有定論，仍需大樣本、多中心和隨機對照的前瞻性研究進行進一步明確。隨著TURP手術的不斷成熟及手術器械的不斷革新，TURP手術時間將進一步縮短，手術安全系數(shù)將進一步提高，術后并發(fā)癥將進一步減少；同時隨著新型內(nèi)分泌治療藥物的出現(xiàn)，晚期前列腺癌的局部控制將越來越理想，TURP聯(lián)合ADT治療晚期前列腺癌將更有優(yōu)越性。