附臍靜脈開放對(duì)肝硬化食管靜脈曲張發(fā)生及出血的影響：保護(hù)因素還是危險(xiǎn)因素？

陳智鵬， 尹 芳

空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院 消化內(nèi)科， 西安 710032

食管靜脈曲張是肝硬化患者發(fā)展至失代償期最常出現(xiàn)的并發(fā)癥之一，由此引發(fā)的食管靜脈曲張出血是導(dǎo)致患者死亡的主要原因[1]。近年來，隨著食管靜脈曲張?jiān)\治研究的進(jìn)展，對(duì)于其發(fā)生及出血相關(guān)影響因素已有更全面的認(rèn)識(shí)[2]。但仍有一個(gè)問題爭論至今，即附臍靜脈開放對(duì)食管靜脈曲張發(fā)生及出血的影響究竟是保護(hù)因素，還是危險(xiǎn)因素？本文通過回顧既往相關(guān)研究，對(duì)附臍靜脈開放對(duì)食管靜脈曲張發(fā)生及出血的影響作一綜述。

1 門靜脈側(cè)支循環(huán)形成及附臍靜脈特點(diǎn)

各種因素引起的肝損傷導(dǎo)致肝臟正常結(jié)構(gòu)和功能的改變，可引起肝內(nèi)血管阻力升高，從而導(dǎo)致門靜脈高壓，當(dāng)門靜脈壓力>10 mmHg時(shí)[3]，在壓力刺激下可導(dǎo)致食管靜脈曲張形成。除食管靜脈曲張以外，門靜脈高壓還可能導(dǎo)致廣泛的門靜脈側(cè)支循環(huán)形成[4]，主要包括胃腎分流、脾腎分流、直腸靜脈曲張、腹膜后靜脈曲張、附臍靜脈開放等[5]。側(cè)支循環(huán)形成主要是門靜脈高壓導(dǎo)致血液流向發(fā)育過程中殘存的血管通道或是反轉(zhuǎn)正常血流方向[6]，另外血流也可流向門靜脈高壓刺激形成的新生血管[7]，一般認(rèn)為側(cè)支循環(huán)開放數(shù)量及程度，主要由門靜脈和體循環(huán)之間血流的壓力梯度以及門靜脈高壓的持續(xù)時(shí)間決定[8]。但與其他側(cè)支循環(huán)不同，附臍靜脈是唯一位于門靜脈下游順肝血流方向的側(cè)支循環(huán)(圖1)，具有較高的門靜脈流量與較低的血流阻力[9]。既往觀點(diǎn)認(rèn)為，附臍靜脈開放是肝硬化門靜脈高壓時(shí)一種有效代償機(jī)制，可減少門靜脈血流量，降低門靜脈壓力，對(duì)減少食管靜脈曲張及出血的發(fā)生具有積極作用[10]。

2 附臍靜脈開放定義及診斷

既往文獻(xiàn)中，有的使用“臍靜脈再通”[11-12]，也有的使用“附臍靜脈開放”[13]，名稱的混淆使用易使人誤認(rèn)為是2條不同的血管。上述差異表現(xiàn)在對(duì)血管起源的不同認(rèn)識(shí)，實(shí)際上，臍靜脈和附臍靜脈指的均是肝硬化患者肝內(nèi)諸多不同門體分流走行的下支靜脈[8]，即發(fā)起于門靜脈左支，經(jīng)由發(fā)育過程中臍靜脈塌陷形成的肝圓韌帶內(nèi)走行至腹部皮下，這些臍旁血管可經(jīng)腹壁上靜脈和胸壁內(nèi)靜脈回流入上腔靜脈[14]，也可經(jīng)腹壁下靜脈和髂外靜脈回流入下腔靜脈[15]。在門靜脈高壓時(shí)，附臍靜脈顯著擴(kuò)張，可在腹壁形成海蛇頭樣臨床體征[16]。目前，臨床上更傾向認(rèn)為是附臍靜脈開放而不是臍靜脈再通[17]。

注：PV，門靜脈；LGV，胃左靜脈；GEV，食管胃靜脈曲張；SV，脾靜脈；IMV，腸系膜下靜脈；SMV，腸系膜上靜脈；PUV，附臍靜脈；Vena cava，下腔靜脈；HV，肝靜脈；LRV，左腎靜脈；GRS，胃腎分流；SRS，脾腎分流；TIPS，經(jīng) 頸靜脈肝內(nèi)門體分流；Caput Medusae，海蛇頭體征；RV，直腸靜脈曲張。

準(zhǔn)確診斷附臍靜脈開放是開展相關(guān)研究的前提。目前，影像學(xué)檢查是附臍靜脈開放的主要檢查手段。在超聲檢查中發(fā)現(xiàn)肝圓韌帶有離肝血流且內(nèi)徑>3 mm時(shí)[18](圖2)，或CT上觀察到肝圓韌帶內(nèi)有血管走行時(shí)即可診斷為附臍靜脈開放[19](圖3)。不同研究[20-23]顯示附臍靜脈開放率為7.4%～82%。有學(xué)者[24]對(duì)附臍靜脈開放率差異較大的問題開展研究，發(fā)現(xiàn)酒精性肝硬化患者附臍靜脈開放率高于病毒性肝炎肝硬化患者，前者門靜脈壓力高于其他病因肝硬化患者。這一發(fā)現(xiàn)得到了其他研究[25-26]的驗(yàn)證，提示相較于其他病因，酒精性肝硬化患者肝內(nèi)門靜脈血流灌注改變更明顯，且肝細(xì)胞功能嚴(yán)重缺陷，導(dǎo)致附臍靜脈開放率更高。此外，除了常規(guī)起源于門靜脈左支，經(jīng)肝裂肝圓韌帶內(nèi)走行外，附臍靜脈也可直接從門靜脈左支發(fā)出穿過肝實(shí)質(zhì)后與肝外附臍靜脈相連[27]，考慮到影像科醫(yī)師的主觀差異，部分研究可能忽略了非傳統(tǒng)附臍靜脈開放走行情況。因此，研究中肝硬化病因組成、疾病程度不同、潛在附臍靜脈走行差異與影像人員主觀因素等也是造成附臍靜脈開放率差異的主要原因。

注：肝圓韌帶內(nèi)有離肝血流通過。圖2 B超診斷附臍靜脈開放示意圖Figure 2 Sonograms of patent paraumbilical vein

注：橫斷面可見肝圓韌帶內(nèi)血管走行(白色箭頭所指)。圖3 CT診斷附臍靜脈開放示意圖

3 附臍靜脈開放與食管靜脈曲張發(fā)生及出血的關(guān)系

在B超、CT等影像學(xué)檢查廣泛應(yīng)用于肝硬化門靜脈高壓臨床診斷后，附臍靜脈開放被逐漸認(rèn)識(shí)到是肝硬化門靜脈高壓的一個(gè)臨床表現(xiàn)[28]，隨后考慮到附臍靜脈位置的特殊性，臨床上開始進(jìn)一步研究附臍靜脈開放對(duì)食管靜脈曲張發(fā)生及出血的影響。Mostbeck等[29]回顧性納入11例能夠準(zhǔn)確測定肝內(nèi)血流量的附臍靜脈開放患者，通過B超檢查發(fā)現(xiàn)2例患者附臍靜脈血流量大于門靜脈向肝內(nèi)門靜脈分支的血流量，而這2例患者均無食管靜脈曲張形成及出血的發(fā)生，研究者認(rèn)為當(dāng)附臍靜脈血流量大于門靜脈向肝內(nèi)門靜脈分支血流量時(shí)，導(dǎo)致肝內(nèi)門靜脈有效灌注血流減少，從而減少食管靜脈曲張形成及出血的發(fā)生。但需考慮的是，附臍靜脈經(jīng)門靜脈左支發(fā)出，而食管靜脈曲張主要由胃左靜脈血流量增加所導(dǎo)致[30]，胃左靜脈位于門靜脈與附臍靜脈之間，Mostbeck等的研究并未直接測定胃左靜脈血流量，僅從附臍靜脈血流量與門靜脈血流之間的關(guān)系并不能明確對(duì)胃左靜脈血流的影響。同時(shí)，附臍靜脈與其他側(cè)支循環(huán)一樣均為代償門靜脈高壓所致的門體分流，附臍靜脈開放相較于其他側(cè)支循環(huán)是否能夠?qū)κ彻莒o脈曲張發(fā)生及出血產(chǎn)生保護(hù)作用？Zardi等[21]對(duì)門靜脈側(cè)支循環(huán)開放情況與食管靜脈曲張等臨床并發(fā)癥發(fā)生關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，相較于其他側(cè)支循環(huán)，附臍靜脈開放患者無食管靜脈曲張發(fā)生率顯著高于其他患者，同時(shí)附臍靜脈開放患者門靜脈內(nèi)徑小于無側(cè)支循環(huán)形成患者和伴胃左靜脈分流患者，研究者認(rèn)為附臍靜脈開放位于門靜脈下游順肝血流方向能夠有效分流門靜脈內(nèi)血流，降低門靜脈壓力，而其他側(cè)支循環(huán)主要是門靜脈壓力過高血流反流所致，因此附臍靜脈開放相較于其他側(cè)支循環(huán)對(duì)肝硬化患者具有保護(hù)作用。2000年，Gupta等[31]研究發(fā)現(xiàn)食管靜脈曲張程度較輕組的附臍靜脈開放率高于食管靜脈曲張程度較重組(50% vs 30%，P>0.05)，而附臍靜脈開放組的肝性腦病發(fā)生率顯著高于未開放組(70% vs 32%，P<0.02)。并注意到食管靜脈曲張程度較重的患者無附臍靜脈開放內(nèi)徑>6 mm，而程度較輕的患者中有4例附臍靜脈開放內(nèi)徑>6 mm(P=0.069)，由此推測附臍靜脈開放內(nèi)徑>6 mm時(shí)能夠減少出血的發(fā)生。這一推測在2017年Calame等[32]進(jìn)行的一項(xiàng)通過CT檢查研究附臍靜脈開放及內(nèi)徑大小對(duì)肝硬化患者發(fā)生食管靜脈曲張破裂出血的預(yù)測價(jià)值的研究中得到了驗(yàn)證，研究發(fā)現(xiàn)未出血組的附臍靜脈內(nèi)徑大于出血組(4.1 mm vs 2.6 mm，P<0.001)，特別是未出血組中附臍靜脈內(nèi)徑>6 mm比例顯著高于出血組。通過多因素分析得出相關(guān)危險(xiǎn)因素(腹水、脾臟長徑>13.5 cm及附臍靜脈未開放或開放內(nèi)徑<5 mm)后構(gòu)建預(yù)測模型對(duì)結(jié)果進(jìn)一步進(jìn)行了驗(yàn)證，肯定了附臍靜脈開放特別是內(nèi)徑>6 mm時(shí)對(duì)肝硬化食管胃靜脈曲張破裂出血的保護(hù)作用，認(rèn)為附臍靜脈開放可以起到類似TIPS的作用，血流能夠通過門靜脈左支進(jìn)入附臍靜脈再流入體循環(huán)中，降低門靜脈壓力，從而對(duì)食管靜脈曲張破裂出血起到保護(hù)作用。

盡管上述研究肯定了附臍靜脈開放對(duì)食管靜脈曲張發(fā)生及出血的保護(hù)作用，但這一結(jié)果持續(xù)受到同期其他研究的挑戰(zhàn)。Morin等[33]研究發(fā)現(xiàn)，除了傳統(tǒng)走行于肝圓韌帶內(nèi)外，還有一部分肝內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)變化和解剖結(jié)構(gòu)變化所引起的非傳統(tǒng)附臍靜脈走行(圖4)，并發(fā)現(xiàn)非傳統(tǒng)附臍靜脈走行患者食管靜脈曲張程度重于傳統(tǒng)附臍靜脈走行組，認(rèn)為非傳統(tǒng)附臍靜脈走行主要是肝內(nèi)阻力過高引起的血流和肝內(nèi)血管產(chǎn)生的代償變化；此外，研究還發(fā)現(xiàn)附臍靜脈開放患者整體肝損傷較重，并不具有阻止食管靜脈曲張發(fā)生的作用。但上述結(jié)論僅從不同附臍靜脈走行間的食管靜脈曲張發(fā)生情況得出，并未與未開放患者進(jìn)行對(duì)照。此后Sacerdoti等[34]研究發(fā)現(xiàn)，附臍靜脈開放組Child-Pugh C級(jí)比例、門靜脈內(nèi)的流速及流量顯著高于未開放組，而肝內(nèi)有效灌注血流量低于附臍靜脈未開放組，而二者食管靜脈曲張發(fā)生率并無差異。這一結(jié)果得到了后續(xù)研究[35]驗(yàn)證，研究發(fā)現(xiàn)附臍靜脈開放組與未開放組食管靜脈曲張程度及出血發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而開放組中Child-Pugh B、C級(jí)比例和腹水發(fā)生率均顯著高于未開放組，因此認(rèn)為附臍靜脈開放對(duì)食管靜脈曲張發(fā)生及出血無保護(hù)作用，相反更多出現(xiàn)在肝損傷較重時(shí)。2014年，Kondo等[23]開展一項(xiàng)前瞻性研究，分析附臍靜脈開放與食管靜脈曲張發(fā)生的關(guān)系，值得注意的是該研究對(duì)患者進(jìn)行了肝靜脈壓力梯度測試，首次直觀了解附臍靜脈開放時(shí)門靜脈壓力情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，附臍靜脈開放組肝靜脈壓力梯度顯著高于未開放組，同時(shí)食管靜脈曲張程度重于未開放組，因此認(rèn)為附臍靜脈開放并不能夠減少食管靜脈曲張發(fā)生，相反更可能代表門靜脈壓力負(fù)荷的增高。但該研究完全排除了接受抗病毒治療的肝硬化患者，而目前對(duì)確診肝炎病毒引起的肝硬化患者首要治療即為抗病毒治療，以延緩病情進(jìn)展，降低肝硬化患者門靜脈壓力[36]。因此，應(yīng)用抗病毒藥物是否會(huì)對(duì)上述結(jié)論產(chǎn)生影響有待于進(jìn)一步研究。此外，附臍靜脈開放相較于其他門靜脈側(cè)支循環(huán)對(duì)食管靜脈曲張發(fā)生及出血具有保護(hù)作用這一認(rèn)識(shí)，同樣受到了近年來的研究挑戰(zhàn)。2020年，Salahshour等[37]對(duì)比側(cè)支循環(huán)開放情況及不同開放內(nèi)徑與食管靜脈曲張發(fā)生及出血的關(guān)系，研究顯示，存在胃左靜脈、胃短靜脈、脾腎分流、食管旁靜脈曲張或上述側(cè)支循環(huán)開放內(nèi)徑較大時(shí)，易發(fā)生食管靜脈曲張及出血；而附臍靜脈是唯一開放內(nèi)徑較小時(shí)易發(fā)生食管靜脈曲張及出血的側(cè)支循環(huán)，但結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究顯示，胃短靜脈及胃左靜脈是食管靜脈曲張發(fā)生及出血的獨(dú)立影響因素，而二者均是引起食管胃靜脈曲張發(fā)生時(shí)的直接輸入血管。同年，Caraiani等[38]利用CT檢查研究食管靜脈曲張出血的影響因素，同樣未發(fā)現(xiàn)附臍靜脈開放與食管靜脈曲張出血相關(guān)，而進(jìn)一步驗(yàn)證了胃左靜脈是食管靜脈曲張出血的影響因素。

注：a，傳統(tǒng)附臍靜脈走行；b，血流動(dòng)力學(xué)變化引起的非傳統(tǒng)附臍靜脈走行，附臍靜脈發(fā)出的肝內(nèi)分支血流方向由進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)變?yōu)榉聪?，附臍靜脈血流方向則無變化；c～d，解剖結(jié)構(gòu)變化引起的非傳統(tǒng)附臍靜脈走行，可檢測到1或多條離肝血流經(jīng)肝實(shí)質(zhì)走行后與肝外附臍靜脈相連。

為何不同研究結(jié)論會(huì)出現(xiàn)如此差異？附臍靜脈開放對(duì)于食管靜脈曲張發(fā)生及出血究竟有何影響？回顧上述文獻(xiàn)可見，既往研究主要為回顧性研究，缺乏隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且部分研究樣本量較小，因此結(jié)論代表性有限。更重要的是，不同研究中的肝功能分級(jí)組成存在較大差異，而肝功能分級(jí)是反映肝硬化患者病情程度的一個(gè)可靠指標(biāo)[39]，同時(shí)也是食管靜脈曲張發(fā)生及出血的一個(gè)獨(dú)立因素[40]，因此明確附臍靜脈開放對(duì)食管靜脈曲張發(fā)生及出血的影響應(yīng)結(jié)合肝功能分級(jí)情況。由此發(fā)現(xiàn)，在結(jié)果顯示為附臍靜脈開放可減少食管靜脈曲張發(fā)生及出血的研究中，樣本量相對(duì)較小，同時(shí)肝功能分級(jí)Child-Pugh C級(jí)患者比例較小(表1)，而結(jié)果顯示為附臍靜脈開放無保護(hù)意義甚至是代表著一種危險(xiǎn)因素的研究中，肝功能分級(jí)Child-Pugh C級(jí)患者比例較高，這或許是造成結(jié)論差異的根本原因。綜上，筆者認(rèn)為附臍靜脈開放并非減少食管靜脈曲張及出血發(fā)生的獨(dú)立因素，其出現(xiàn)是機(jī)體對(duì)門靜脈高壓的一種代償，與食管靜脈曲張并無因果關(guān)系。此外，判斷哪種結(jié)論更具代表性的關(guān)鍵是明確附臍靜脈開放的時(shí)機(jī)，即附臍靜脈開放究竟代表著肝硬化進(jìn)展，還是肝硬化早期的一種代償是闡明這一問題的關(guān)鍵。Simón-Talero等[41]通過一項(xiàng)大樣本、多中心、回顧性研究發(fā)現(xiàn)，自發(fā)性門體分流出現(xiàn)更應(yīng)考慮為肝功能的惡化，是門靜脈壓力持續(xù)升高的表現(xiàn)，該研究將附臍靜脈開放與其他側(cè)支循環(huán)一同納入研究，同樣也未發(fā)現(xiàn)附臍靜脈開放與食管靜脈曲張發(fā)生及出血相關(guān)，因此附臍靜脈開放更可能代表著肝硬化的進(jìn)展[42]，而不具有減少食管靜脈曲張發(fā)生及出血的作用。同時(shí)，在不同研究中均發(fā)現(xiàn)附臍靜脈開放導(dǎo)致肝內(nèi)有效灌注血流量減少，易導(dǎo)致肝性腦病等并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)于部分研究中附臍靜脈開放患者整體肝功能較好的原因，應(yīng)考慮是附臍靜脈在門靜脈循環(huán)下游以及附臍靜脈開放是通過發(fā)育過程中殘存血管而非新生血管形成。既往也有研究[43]顯示，B超能夠觀察到正常人群肝圓韌帶內(nèi)存在流速<5 cm/s的離肝血流，這些有別于其他側(cè)支循環(huán)的特點(diǎn)或許是導(dǎo)致部分肝硬化患者早期出現(xiàn)附臍靜脈開放的原因。

表1 不同研究中附臍靜脈開放組Child-Pugh分級(jí)情況Table 1 Child-Pugh classification of the patent paraumbilicalvein group in different studies

4 小結(jié)

綜上所述，附臍靜脈開放作為肝硬化門靜脈壓力升高的一種代償表現(xiàn)更可能代表肝功能的惡化，而不具有減少食管靜脈曲張發(fā)生及出血的作用。同時(shí)，附臍靜脈開放減少了肝內(nèi)有效灌注血流量，引起血流直接分流入體循環(huán)，更易導(dǎo)致肝性腦病等并發(fā)癥的發(fā)生。因此，臨床如遇食管靜脈曲張伴附臍靜脈開放的患者，不僅需要結(jié)合肝功能分級(jí)綜合評(píng)估食管靜脈曲張發(fā)生及出血的風(fēng)險(xiǎn)，更應(yīng)注意肝性腦病等并發(fā)癥的預(yù)防。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：陳智鵬負(fù)責(zé)搜集文獻(xiàn)及撰寫論文；尹芳負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)文獻(xiàn)思路，批改文章并最后定稿。