以肝損害為主要表現(xiàn)的嗜酸粒細(xì)胞增多癥1例報告

吳 昊， 鄭 欣， 朱 磊， 楊 冬

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 a.消化科， b.皮膚科， 遼寧 大連 116011

1 病例資料

患者男性，59歲，退休。既往體健，主因“反復(fù)乏力、皮膚黃染1個月”于2019年12月4日入本院診治。

2019年11月患者無明顯誘因出現(xiàn)乏力、食欲下降，伴腹脹、目黃、尿色加深，呈濃茶色，就診于本院門診，查肝功能：ALT 326 U/L、AST 78 U/L、ALP 360 U/L、GGT 643 U/L、TBil 75 μmol/L、DBil 57 μmol/L；血常規(guī)：白細(xì)胞 13.26×109/L、中性粒細(xì)胞計數(shù) 7.15×109/L 、淋巴細(xì)胞計數(shù) 1.57×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞百分比 28.3%、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)3.76×109/L；肝炎病毒學(xué)均陰性；上腹增強CT提示肝臟多發(fā)囊腫。門診給予還原型谷胱甘肽4片，3次/d，口服；益肝靈2粒，3次/d，口服1個月后，尿黃較前改善，仍有乏力、食欲不振，2019年12月復(fù)查肝功能：ALT 482 U/L、AST 150 U/L、ALP 859 U/L、GGT 992 U/L、TBil 17.7 μmol/L；血常規(guī)：白細(xì)胞 11.83×109/L、中性粒細(xì)胞計數(shù) 3.3×109/L、淋巴細(xì)胞計數(shù) 2.1×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞百分比 49%、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)5.79×109/L，收治入院。入院后查體皮膚黏膜及鞏膜無明顯黃染，完善上腹MRI(平掃+增強)+磁共振胰膽管成像(MRCP)(圖1)示：肝臟多發(fā)囊腫，肝門區(qū)多發(fā)小淋巴結(jié)，膽囊炎不除外，無膽管結(jié)構(gòu)改變；肺CT提示：左肺上葉舌段炎性改變，右側(cè)磨玻璃結(jié)節(jié)，隨診除外早期腫瘤，雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)；血沉 43 mm/h；CRP 16.1 mg/L；IgG4 2.04 g/L；抗核抗體1∶100(+)；著絲點抗體弱陽性；ds-DNA抗體 163.43 IU/mL；抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體陰性；血清銅藍蛋白正常；骨髓涂片提示嗜酸粒細(xì)胞增多癥，骨髓活檢、染色體分析、白血病殘留病灶檢測無髓系/淋系腫瘤依據(jù)；肝病相關(guān)抗體未見異常；腫瘤標(biāo)志物(CEA、AFP、CA125、CA19-9)未見異常。診斷考慮為：肝損害，嗜酸粒細(xì)胞增多癥。對癥保肝治療(谷胱甘肽片4片，3次/d，口服；多烯磷脂酰膽堿膠囊456 mg，3次/d，口服)后復(fù)查肝功能：ALT 25 U/L、AST 18 U/L、ALP 420 U/L、GGT 637 U/L、TBil10 μmol/L、DBil 6.2 μmol/L；血常規(guī)：白細(xì)胞 7.47×109/L、中性粒細(xì)胞計數(shù) 3.16×109/L、淋巴細(xì)胞計數(shù) 1.95×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞百分比 25.6%、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)1.91×109/L，因當(dāng)時骨髓活檢等結(jié)果未出，故暫未予激素治療，患者出院隨診。

2020年3月外院血液科就診，服用醋酸潑尼松30 mg/d(患者60 kg，按照0.5 mg·kg-1·d-1)起始量治療，約每周減量5 mg，減量至停藥后患者自覺不適時自服5 mg醋酸潑尼松，共服用3個月后停藥，服藥期間乏力、腹脹、尿黃癥狀改善。

2020年7月患者再次出現(xiàn)乏力、腹脹、尿色加深，查肝功能：ALT 471 U/L、AST 119 U/L、ALP 413 U/L、GGT 1194 U/L、TBil 50.4 μmol/L、DBil 30.2 μmol/L；血常規(guī)白細(xì)胞 8.89×109/L、中性粒細(xì)胞計數(shù) 4.99×109/L、淋巴細(xì)胞計數(shù) 2.03×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞百分比 14.7%、嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)1.3×109/L，再次入院。入院后查血沉15 mm/h；CRP 3.04 mg/L；IgG4 3.75 g/L；余肝炎病毒學(xué)、肝病抗體檢查無異常；查上腹MRI(平掃+增強+MRCP)示(圖2)：肝內(nèi)膽管擴張，壁厚；胰尾部飽滿，DWI高信號，考慮炎性改變，自身免疫性炎癥可能性大；肝臟多發(fā)囊腫，肝門區(qū)多發(fā)小淋巴結(jié)，膽囊大。胃鏡示慢性非萎縮性胃炎，胃竇取病理見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤，血管擴張充血；腸鏡示結(jié)腸多發(fā)息肉，切除息肉后取病理示管狀腺瘤伴部分腺體中度異型增生。肺CT示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)，右肺上葉磨玻璃影，考慮肺浸潤性微腺癌，余結(jié)節(jié)部分考慮肺原位癌，部分考慮淋巴結(jié)，左肺上葉索條灶。行肝活檢(圖3、4)，共穿刺肝組織3條，共見超過10個匯管區(qū)。部分匯管區(qū)擴大，可見小膽管上皮細(xì)胞變性、纖維化、大量嗜酸性粒細(xì)胞及灶狀淋巴細(xì)胞浸潤，肝活檢組織提示慢性膽管損傷改變，免疫組化結(jié)果：CD1a(-)，CK7(膽管+)，IgG(少許+)，IgG4(少許+)，MUM-1(部分淋巴細(xì)胞+)，S-100(-)，CD117(少許+)。Masson三色顯示匯管區(qū)纖維化，網(wǎng)狀纖維顯示肝板結(jié)構(gòu)尚規(guī)整。結(jié)合患者病史及肝活檢結(jié)果，考慮診斷為嗜酸粒細(xì)胞性膽管炎所致肝損害。鑒于患者前期已不規(guī)律服用激素3個月，故予醋酸潑尼松20 mg/d，口服，口服2周后復(fù)查肝功能：ALT 80 U/L、AST 41U/L、ALP 190 U/L、GGT 498 U/L、TBil 23.1 μmol/L、DBil 10 μmol/L；血常規(guī)：白細(xì)胞 7.71×109/L、中性粒細(xì)胞計數(shù)4.36×109/L、淋巴細(xì)胞計數(shù) 2.19×109/L、嗜酸性粒細(xì)胞百分比 9.2%、酸性粒細(xì)胞計數(shù)0.71×109/L，后激素緩慢減量(每周減量2.5 mg)，小劑量(10 mg/d)維持至2020年12月患者肝功能改善后，于本院胸外科接受胸腔鏡肺內(nèi)結(jié)節(jié)切除術(shù)，術(shù)后病理顯示：右肺上葉兩處病變分別是浸潤性腺癌，原位癌，支氣管斷端未見癌，支氣管旁淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌(圖5)。術(shù)后隨訪患者，激素緩慢減量至2021年5月停藥，停用激素至今患者未再出現(xiàn)腹脹、乏力、尿黃癥狀，食欲良好，患者未再復(fù)查肝功能、血常規(guī)及肝臟影像學(xué)。

2 討論

嗜酸粒細(xì)胞增多癥定義為外周血嗜酸粒細(xì)胞絕對計數(shù)大于0.5×109/L。高嗜酸粒細(xì)胞增多癥指外周血2次檢查(間隔時間1個月)嗜酸粒細(xì)胞絕對計數(shù)大于1.5×109/L和/或骨髓有核細(xì)胞計數(shù)嗜酸粒細(xì)胞比例≥20%和/或病理證實組織嗜酸粒細(xì)胞廣泛浸潤和/或發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞顆粒蛋白顯著沉積(在有或者沒有組織嗜酸粒細(xì)胞浸潤的情況下)。高嗜酸粒細(xì)胞增多癥累及臟器較為常見，相關(guān)的器官受損指器官功能受損，伴顯著的組織嗜酸粒細(xì)胞浸潤和/或發(fā)現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞顆粒蛋白顯著沉積(在有或者沒有組織嗜酸粒細(xì)胞浸潤的情況下)。且至少有以下1條：(1)纖維化(肺、心臟、消化道、皮膚和其他臟器組織)；(2)血栓形成或不伴栓塞；(3)皮膚(包括黏膜)紅斑、水腫/血管性水腫、潰瘍、瘙癢和濕疹；(4)外周或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴或不伴慢性或反復(fù)神經(jīng)功能障礙[1]。

表1 肝功能變化Table 1 Changes of liver function

表2 血常規(guī)變化Table 2 Changes of blood routine

注：肝臟及膽管結(jié)構(gòu)未見明顯改變。

注：肝內(nèi)膽管擴張，壁厚。圖2 2020年8月第2次MRCPFigure 2 MRCP inspection in August 2020

注：膽管(CK7+)，提示膽管損傷。圖3 肝活檢顯示膽管改變(×200)Figure 3 Liver biopsy shows bile duct changes(×200)

注：大量嗜酸性粒細(xì)胞及灶狀淋巴細(xì)胞浸潤。圖4 肝活檢組織HE染色結(jié)果(×100)Figure 4 HE staining results of liver biopsy(×100)

注：肺腫物切除后提示浸潤性腺癌。圖5 肺部術(shù)后病理結(jié)果(×100)Figure 5 Pathological results of lung tissue after operation(×100)

高嗜酸粒細(xì)胞增多癥一般可分為遺傳性、原發(fā)性、繼發(fā)性和意義未定四大類。本例患者嗜酸粒細(xì)胞增多診斷明確，針對病因分析如下：該患者起病晚，無家族聚集傾向，遺傳性高嗜酸粒細(xì)胞增多癥可除外；查骨穿及骨髓活檢、染色體分析、白血病殘留病灶檢測無髓系/淋系腫瘤依據(jù)，原發(fā)性高嗜酸粒細(xì)胞增多癥可除外；繼發(fā)因素中，合并肺內(nèi)病變，需警惕感染、寄生蟲、肺癌、嗜酸性肉芽腫性多血管炎。該患者無感染(包括寄生蟲)證據(jù)，胃腸道無嗜酸粒細(xì)胞浸潤表現(xiàn)，無結(jié)締組織病、血管炎證據(jù)，無過敏及非過敏性皮膚病變證據(jù)，病程初期無法確定肺內(nèi)結(jié)節(jié)性質(zhì)及是否繼發(fā)于高嗜酸粒細(xì)胞增多癥，患者體質(zhì)量為60 kg，雖因依從性，患者療程不夠、治療欠規(guī)范，在按0.5 mg·kg-1·d-1在接受了醋酸潑尼松治療后，患者血嗜酸粒細(xì)胞明顯下降，肝功能及癥狀明顯改善，但肺內(nèi)病變無改善，提示肺內(nèi)病變非嗜酸粒細(xì)胞增多癥所繼發(fā)。針對肺內(nèi)病變，患者接受手術(shù)治療，術(shù)后病理提示腺癌，考慮高嗜酸粒細(xì)胞增多癥繼發(fā)于肺癌，為肺癌類癌綜合征。以嗜酸粒細(xì)胞增多為表現(xiàn)的肺癌引起的類癌綜合征并不常見，約有8.4%的肺癌患者出現(xiàn)血嗜酸粒細(xì)胞增多，在小細(xì)胞肺癌、腺癌、鱗癌均可發(fā)生。該現(xiàn)象的原因目前仍不清楚，有學(xué)者提出可能與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生粒-巨噬細(xì)胞性集落刺激因子和白細(xì)胞介素-5有關(guān)，通過刺激骨髓增殖，細(xì)胞增生激活、遷移，使血液中嗜酸粒細(xì)胞增多，并延遲細(xì)胞凋亡[2-3]。

嗜酸粒細(xì)胞性膽管炎是因嗜酸粒細(xì)胞累及膽管引起的一種少見的良性的膽管疾病，可伴或不伴有膽管狹窄。嗜酸粒細(xì)胞性膽管炎目前暫沒有形成一致的診斷標(biāo)準(zhǔn)及疾病嚴(yán)重程度的評價標(biāo)準(zhǔn)。Matsumoto等[4]提出嗜酸粒細(xì)胞性膽管炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)有膽管壁的增厚或狹窄；(2)有嗜酸粒細(xì)胞浸潤的組織學(xué)表現(xiàn)；(3)未經(jīng)治療或者經(jīng)過激素治療膽道異?？梢阅孓D(zhuǎn)。臨床癥狀多種多樣，多合并肝功能損害表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為肝功能異常及外周血嗜酸粒細(xì)胞增多，診斷依靠內(nèi)鏡逆行胰膽管造影或膽道鏡、肝活檢病理以明確。

該患者以肝功能損害為首發(fā)表現(xiàn)，既往否認(rèn)肝炎、飲酒史、用藥史及化學(xué)毒物接觸史，無肝瘀血表現(xiàn)，無發(fā)熱等感染表現(xiàn)，多次查肝炎病毒學(xué)、肝病相關(guān)抗體、血清IgG4、風(fēng)濕免疫指標(biāo)、腫瘤標(biāo)記物無異常，2019年12月肝臟MRI+MRCP未見肝臟及膽管病變，2020年8月肝臟MRI+MRCP提示有膽管炎癥改變，大膽管狹窄，管壁增厚，無肝臟形態(tài)學(xué)改變，未見肝內(nèi)占位。為明確病因進一步行肝活檢檢查：高嗜酸粒細(xì)胞增多癥染色提示小膽管嗜酸粒細(xì)胞浸潤；免疫組化膽管CK7陽性提示慢性膽管損傷改變；CD1a及S-100陰性，不支持郎罕氏組織細(xì)胞增多癥所致的外周血嗜酸粒細(xì)胞增多；IgG及IgG4少許陽性(小于5個匯管區(qū)陽性漿細(xì)胞)，結(jié)合多次查血IgG4不高，可基本排除IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎[5]；MUM-1：部分淋巴細(xì)胞(+)，不支持淋巴瘤，有研究[6]表明MUM-1參與調(diào)節(jié)輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)1分化，從而影響Th1/Th2的平衡，從而進一步影響適應(yīng)性免疫和維持免疫平衡，參與肝臟免疫反應(yīng)的過程；Masson三色及網(wǎng)狀纖維結(jié)果僅提示匯管區(qū)纖維化符合早期炎癥修復(fù)改變。結(jié)合上述病史及檢查，可除外病毒性肝炎、自身免疫性肝病、藥物性肝損傷、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝瘀血、化學(xué)毒物、遺傳及代謝性肝病，考慮嗜酸粒細(xì)胞膽管炎所致，目前病情呈輕度炎癥及修復(fù)改變。符合嗜酸粒細(xì)胞臟器累及的標(biāo)準(zhǔn)及嗜酸粒細(xì)胞性膽管炎改變，故嗜酸粒細(xì)胞膽管炎診斷明確。本例高嗜酸粒細(xì)胞增多癥以肝損害為首發(fā)表現(xiàn)，臟器累及膽管，胃腸鏡檢查示胃腸道無明顯受累，亦不太常見。給予激素治療及手術(shù)切除肺癌后，患者癥狀消失，但未復(fù)查肝功能、血常規(guī)及上腹MRI。關(guān)于嗜酸粒細(xì)胞性膽管炎國內(nèi)外報道較少，大多數(shù)起病隱匿，診斷較為困難，容易漏診及誤診，治療上以糖皮質(zhì)激素為主要手段，也可選用布地奈德[7]，二線用藥有伊馬替尼、干擾素、環(huán)孢素A、硫唑嘌呤、羥基脲及單克隆抗體等，結(jié)合對癥及保肝治療，總體治療效果及預(yù)后均較好，但需與膽管惡性腫瘤相鑒別。對于繼發(fā)的嗜酸性粒細(xì)胞增多，需警惕腫瘤尤其是肺癌。

倫理學(xué)聲明：本例報告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：吳昊、鄭欣負(fù)責(zé)課題設(shè)計，資料分析，撰寫論文；吳昊、鄭欣參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；朱磊、楊冬負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。