18F-PSMA PET/CT 檢查對前列腺癌根治術(shù)中盆腔淋巴結(jié)清掃的影響

董小鑫，賀大林，樊俊杰，蔣璋棟，王卓楠，謝宏俊，段小藝，李磊，吳開杰

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安710061；2.西安市第九醫(yī)院泌尿外科，陜西西安710054；3.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院PET-CT 室，陜西西安710061）

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性泌尿生殖系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤，機(jī)器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)是早期PCa 的首選治療。對于PCa 是否需常規(guī)術(shù)中開展盆腔淋巴結(jié)清掃（pelvic lymph node dissection，PLND）尚存爭議[1]。歐洲泌尿外科學(xué)會（European Association of Urology,EAU）推薦對中高危 的 PCa 患 者 行 擴(kuò) 大 PLND（extend PLND,ePLND）。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）指南和中國泌尿外科指南推薦對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)＞7%的中危以及所有高?；颊咝衑PLND。但實(shí)際工作中，根治術(shù)中行PLND 不確定的生存獲益及潛在的圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)，讓國內(nèi)外不同中心臨床開展的情況差異較大。

新的分子影像顯像手段有助于改善PCa 的精準(zhǔn)分期，以更好地協(xié)助診療方案的制定。前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen，PSMA）是特異性表達(dá)于前列腺上皮的膜抗原蛋白，基于不同核素標(biāo)記的PSMA 的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET/CT）較傳統(tǒng)影像學(xué)檢查在PCa 原發(fā)病灶、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶及骨轉(zhuǎn)移灶的檢測方面具有更高的靈敏度和特異度，我院于2019 年初開展了18F 標(biāo)記的PSMA PET/CT 顯像新技術(shù)用于PCa 精準(zhǔn)分期，同樣觀察到了這方面的優(yōu)勢[2]。本研究回顧性分析了2016 年1 月-2020 年12 月在我院行機(jī)器人輔助腹腔鏡PCa 根治術(shù)的患者臨床病理資料，對比分析開展18F-PSMA PET/CT 技術(shù)前后、患者有無行該檢查、及該項(xiàng)檢查淋巴結(jié)陽性顯影對PLND 開展與否及術(shù)后病理結(jié)果的影響，并探討其可能的影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究為回顧性臨床研究，通過查詢我院的病歷系統(tǒng)，共篩選出744 例于2016 年1 月-2020 年12 月在西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院尿泌外科被診斷為PCa 并接受了根治性前列腺切除術(shù)的患者納入本研究，年齡51～85 歲，平均（67.25±10.42）歲。 臨 床 分 期T2、T3a、T3b、T4 分 別 為524 例（70.4%）、163 例（21.9%）、46 例（6.2%）、11 例（1.5%）。Gleason 評分6 分、7 分、8～10 分分別為221例（29.7%）、359 例（48.3%）、164 例（22.0%），術(shù)前接受新輔助治療67 例。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①通過前列腺穿刺活檢或電切術(shù)病理診斷為PCa；②身體狀態(tài)良好，無嚴(yán)重心肺疾?。虎坌g(shù)前影像學(xué)檢查（89 例患者自行選擇18F-PSMA PET/CT 檢查）排除骨轉(zhuǎn)移及其他遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前病例資料不全；②術(shù)后隨訪資料不完整。

1.3 手術(shù)方法所有患者均采用達(dá)芬奇手術(shù)機(jī)器人系統(tǒng)（Da Vinci Si）行經(jīng)腹腔途徑機(jī)器人輔助腹腔鏡前列腺癌根治術(shù)（robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy ，RARP），術(shù)中行PLND 患者清掃范圍：近端為輸尿管跨髂總血管處，遠(yuǎn)端為旋髂靜脈，外側(cè)以生殖股神經(jīng)為界，內(nèi)側(cè)至髂內(nèi)動(dòng)脈及閉鎖的臍動(dòng)脈，下至閉孔神經(jīng)下方淋巴組織，并自髂外動(dòng)-靜脈外側(cè)清掃M(jìn)arcille 淋巴結(jié)。對于18F-PSMA PET/CT提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的部位重點(diǎn)清掃，獲取標(biāo)志性淋巴結(jié)。

1.4 圖像判讀與SUV max 測量18F-PSMA PET/CT成像結(jié)果分別由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的PET/CT 專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行雙盲判讀。陽性病灶定義為前列腺局部核素?cái)z取明顯增高或核素濃聚。 SUVmax 是指PET 在掃描時(shí)的病灶對于PSMA 的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值，病灶放射性攝取值的定量指標(biāo)，等于單位體積病變組織顯像劑活度與顯像劑注射劑量的比值，通過手動(dòng)勾畫感興趣區(qū)(region of interest,ROI)獲得SUV max。勾畫時(shí)盡量避開尿道和精囊腺,病灶中央不超過其邊緣位置,面積選取為50～150 mm2,對每個(gè)病灶選擇上下連續(xù)3 個(gè)層面,計(jì)算平均SUV max,勾畫ROI,得SUVmax[3]（圖1）。

圖1 具代表性。系7 歲男性患者，tPSA22ng/mL，MRI 陰性。前列腺穿刺活檢病理示腺泡腺癌，Gleason 評分為4+3=7。18F-PSMA PET/CT：PCa（左側(cè)外周帶），左側(cè)髂外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)前診斷：PCa（T2N1M0）。行PCa 根治+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)后病理：PCa，“左盆腔”1/4 個(gè)淋巴結(jié)可見癌轉(zhuǎn)移,“右盆腔”3 個(gè)未見癌轉(zhuǎn)移。

圖1 前列腺腺泡腺癌患者F-PSMA PET/CT 成像圖

1.5 觀察指標(biāo)計(jì)算開展18F-PSMA PET/CT 技術(shù)前后PLND 情況及比率；開展18F-PSMA PET/CT 技術(shù)后行檢查和未檢查組PLND 情況及比率；18F-PSMA PET/CT 檢查陽性和陰性組PLND 情況及比率；18F-PSMA PET/CT 淋巴結(jié)陽性顯像對PLND術(shù)后病理結(jié)果的影響。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析資料采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。描述性統(tǒng)計(jì)結(jié)果以頻數(shù)(f)或均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；兩獨(dú)立組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確概率檢驗(yàn)；多個(gè)獨(dú)立組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，兩均數(shù)的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 開展18F-PSMA PET/CT 技術(shù)前后根治術(shù)中行PLND 百分率比較統(tǒng)計(jì)近5 年我院開展RARP 手術(shù)患者資料，其中在開展18F-PSMA PET/CT 技術(shù)前完成RARP 手術(shù)366 例，其中109 例（29.8%）行PLND，開展該項(xiàng)技術(shù)后完成RARP 手術(shù)378 例，其中142 例（37.6%）行PLND，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.025,表1）。

表1 開展18F-PSMA PET/CT 技術(shù)前后PLND 百分率的比較 [例（%）]

2.2 開展PSMAPET/CT 技術(shù)后根治術(shù)中行PLND百分率的比較開展18F-PSMA PET/CT 技術(shù)后總共完成RARP 手術(shù)患者378 例，其中289 例患者并未選擇該項(xiàng)檢查，僅88例（30.4%）行PLND，而行該項(xiàng)檢查的89例患者中有54例（60.7%）行PLND，淋巴結(jié)清掃率顯著高于未行檢查組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001，表2）。

表2 開展18F-PSMA PET/CT 技術(shù)后PLND 百分率的比較 [例（%）]

2.3 術(shù)前18F-PSMA PET/CT 檢查陽性和陰性組根治術(shù)中PLND 百分率的比較術(shù)前18F-PSMA PET/CT 檢查提示盆腔淋巴結(jié)陽性顯像患者淋巴結(jié)清掃率（94.2%）顯著高于檢查陰性患者（52.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.002，表3）。

表3 術(shù)前18F-PSMA PET/CT 檢查陽性和陰性組PLND 百分率的比較 [例（%）]

2.418F-PSMA PET/CT 檢查淋巴結(jié)陽性對術(shù)后淋巴結(jié)病理陽性結(jié)果的影響術(shù)前18F-PSMA PET/CT 檢查提示盆腔淋巴結(jié)陽性顯像術(shù)后淋巴結(jié)病理陽性率（43.7%）顯著高于檢查陰性（0%）組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001，表4）。

表4 PLND 患者術(shù)前PSMA PET/CT 檢查結(jié)果和淋巴結(jié)病理結(jié)果情況 [例（%）]

3 討論

按2018 年GLOBOCAN 統(tǒng)計(jì)，在世界范圍內(nèi)PCa發(fā)病率在男性所有惡性腫瘤中位居第2 位，僅次于肺癌[4]。我國PCa 的年齡標(biāo)化發(fā)病率也呈逐年上升趨勢[5]。對于早期局限性PCa，根治術(shù)可以明顯改善患者壽命及生存質(zhì)量，被認(rèn)為是其治療的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。PLND 被公認(rèn)為是判斷盆腔淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可對判斷患者預(yù)后及選擇恰當(dāng)?shù)妮o助治療方案提供重要信息，但國內(nèi)外對于PCa 根治術(shù)中是否行PLND 還存在較大的爭議。

常規(guī)的影像學(xué)檢查如CT、MRI 等對PCa 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶檢測的敏感性和特異性有限，因此,需要一種新的影像顯像手段來提高對病灶檢測的準(zhǔn)確性。近年來，己有多種靶向PSMA 的顯像劑相繼問世并被加以研制及應(yīng)用，其中又以18F 標(biāo)記的PET/CT 顯像劑18F-PSMA 在PCa 的應(yīng)用最具代表性。目前己有的研究顯示，18F-PSMA 作為一種以PSMA 為靶點(diǎn)的新型PET/CT 顯像劑，與68Ga-PSMA 相比有多個(gè)優(yōu)點(diǎn)，如半衰期更長、圖像分辨率更高及膀胱放射性活度非常低等[7]，其在PCa 中的臨床應(yīng)用仍需要進(jìn)一步探討。我院醫(yī)學(xué)影像科于2019 年引進(jìn)并在國內(nèi)率先開展了18F-PSMA PET/CT 技術(shù),截止2020 年底，已累計(jì)完成數(shù)百例。

本研究通過對比研究開展18F-PSMA-PET/CT技術(shù)前后的數(shù)據(jù)以及開展該技術(shù)后有無進(jìn)行該項(xiàng)檢查患者的結(jié)果，分析其對PCa 手術(shù)治療的影響。發(fā)現(xiàn)開展18F-PSMA PET/CT 檢查確實(shí)可以影響PCa 根治術(shù)中PLND 的比例，尤其是影像學(xué)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。而針對這類患者行PLND 術(shù)后病理證實(shí)有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率也顯著升高，說明術(shù)前PSMA PET/CT 檢查是影響術(shù)者在術(shù)中抉擇行PLND的重要影響因素之一。當(dāng)然該項(xiàng)檢查開展后PCa 根治術(shù)中PLND 的比例升高的可能原因還包括：近年指南推薦高危PCa 患者要行PLND，更多的醫(yī)生越來越重視；另一方面也可能整體PCa 根治術(shù)水平提高，術(shù)者更愿意也更有充裕時(shí)間行PLND 有關(guān)。

由于絕大多數(shù)PCa 患者行ePLND 陽性率并不高，且淋巴結(jié)清掃與否目前尚無大宗的臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)其對患者術(shù)后生存預(yù)后的改善有幫助，所以實(shí)際工作中有一部分外科醫(yī)生在PCa 根治術(shù)中不愿意開展PLND，特別是對于術(shù)前身體條件差、基礎(chǔ)疾病多、高齡、預(yù)期壽命不長的患者，術(shù)者會選擇放棄行淋巴結(jié)清掃，以減輕手術(shù)創(chuàng)傷、縮短手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血和術(shù)后恢復(fù)時(shí)間等。而開展PSMA PET/CT 檢查，可讓術(shù)者在患者術(shù)前更為精準(zhǔn)地判斷患者有無盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，繼而進(jìn)行精準(zhǔn)清掃，即PSMA PET/CT 檢查陽性或可疑的患者，我們積極做ePLND，而PSMA PET/CT 檢查陰性的患者，避免做PLND。但限于本研究是回顧性研究，樣本量太少，我們無法準(zhǔn)確地評估。72 例陰性患者中多數(shù)患者高危因素均大于等于2 個(gè)（即PSA＞20 ng/mL 或T≥2c 或GS≥8）且一般情況較好，因此，術(shù)者可能基于指南推薦更傾向于術(shù)中同期行PLND。同樣，有研究納入757 例術(shù)前接受PSMA PET/CT 檢查并接受RARP+ePLND 患者，其中186 例患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。BRIGANTI 2017、MSKCC 和BRIGANTI 2019 三種模型的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.70,0.71 和0.76，而加入PSMA PET/CT 結(jié)果會增加該模型的凈獲益，改善了模型的預(yù)測價(jià)值[8]。

此外，目前用于PCa 的PSMA 顯像劑多為68Ga-PSMA-11，而18F-PSMA-1007 具 有 與68Ga-PSMA-11 或68Ga-PSMA-I&T 類似的診斷和指導(dǎo)治療的潛力[9]，能夠更加準(zhǔn)確地對PCa 進(jìn)行診斷及分期，以及區(qū)分局部復(fù)發(fā)病灶和淋巴轉(zhuǎn)移[10]。18F-PSMA-1007的應(yīng)用也表現(xiàn)出較高的靈敏度，其對小至1mm 的淋巴結(jié)檢測靈敏度可達(dá)95%[9]。GIESEL 等[11]將18FPSMA-1007 PET/CT 檢測出的陽性盆腔淋巴結(jié)與組織病理學(xué)進(jìn)行對照，研究顯示PET/CT 檢測盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的靈敏度為94.7%，特異性為100%，其中包括直徑約1 mm 的淋巴結(jié)。

總之，PSMA PET/CT 顯像技術(shù)的引入為PCa 精準(zhǔn)診斷帶來了革命性的變化，其在腫瘤定位、局部分期、術(shù)后生化復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移檢測和指導(dǎo)治療等多個(gè)方面都展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景。本研究證實(shí)18F-PSMA PET/CT 檢查會影響PCa 根治術(shù)中PLND 的開展，特別是圍繞盆腔轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的“精準(zhǔn)PLND”，具有較高的臨床指導(dǎo)價(jià)值。因此，對于有經(jīng)濟(jì)條件的中高危PCa 患者術(shù)前常規(guī)開展該項(xiàng)檢查，特別是設(shè)計(jì)開展前瞻性研究，去進(jìn)一步證實(shí)其與術(shù)中是否行PLND 及清掃病理結(jié)果的關(guān)系有著重要的學(xué)術(shù)價(jià)值。