地塞米松磷酸鈉注射液有關(guān)物質(zhì)的檢驗(yàn)分析

劉秀清

（黑龍江省藥品審核查驗(yàn)中心，黑龍江 哈爾濱 150090）

臨床上，地塞米松磷酸鈉注射液應(yīng)用甚廣，對(duì)患者自身免疫炎癥治療效果優(yōu)良。本研究主要論地塞米松磷酸鈉注射液對(duì)應(yīng)物質(zhì)展開檢驗(yàn)。

1 試藥與儀器

甲醇、乙酸、純化水、乙酸銨、氫氧化鈉，地塞米松對(duì)照物與地塞米松磷酸鈉。儀器：高效液相色譜儀，紫外分光光度計(jì)。

2 實(shí)驗(yàn)條件

2.1 液相色譜：液相色譜柱Agilent-C18，測(cè)定波長(zhǎng)254nm，柱溫 40℃，進(jìn)樣量 20uL，流速 1.0mL·min-1。流動(dòng)相A、流動(dòng)相B 時(shí)甲醇-水-乙酸緩沖液、甲醇-乙酸鹽緩沖液、甲醇-乙酸鹽緩沖液，占比35∶35∶30，70∶30。

2.2 質(zhì)譜：離子源質(zhì)譜ESI，QTOF，模式為正離子，采集數(shù)據(jù)，掃描范圍100～1000m/z，離子源前進(jìn)樣分流比3∶1，電壓、破裂電壓3.5kV、120V，噴霧電45psig，能量15eV，干燥溫度350℃，脫溶劑氣體流速 0.01L·0.01L·min-1。

3 相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)

3.1 色譜條件：依據(jù)液相色譜條件分析，流動(dòng)相中乙酸鹽緩沖液濃度降低為10mmol/L，改善抑制效應(yīng)，雜質(zhì)峰與主峰于增強(qiáng)降解實(shí)驗(yàn)中有效分離，表示色譜標(biāo)準(zhǔn)適合物質(zhì)驗(yàn)定方面的要求。

3.2 測(cè)定相關(guān)物質(zhì)：運(yùn)用合適地塞米松磷酸鈉原料藥物注射液中加入流動(dòng)相制的溶液，含地塞米松磷酸鈉0.5mg/mL，用2.1 項(xiàng)液相色譜條件檢驗(yàn)地塞米松磷酸鈉材料用藥相關(guān)物質(zhì)，原料藥測(cè)定中沒(méi)有任何雜質(zhì)，雜質(zhì)峰在主峰前產(chǎn)生，時(shí)間保留0.25，可判為雜質(zhì)，雜質(zhì)為地塞米松磷酸鈉注射液新增的物質(zhì)。

3.3 增強(qiáng)破壞試驗(yàn)、雜質(zhì)來(lái)源：地塞米松磷酸鈉化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，廠家也不同，注射液處方添加的輔料也不同，亞硫酸鹽類抗氧劑最為多用。由于地塞米松磷酸鈉缺乏良好的熱穩(wěn)定性能，滅菌工藝各不相同，無(wú)形中會(huì)影響對(duì)應(yīng)物質(zhì)。運(yùn)用大型破壞研究，將上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用二者互相產(chǎn)生的作用進(jìn)行分析。二者在混合之下，配制樣品溶液，增強(qiáng)破壞試驗(yàn)。在相同條件模式下，為沒(méi)有加入抗氧劑的用藥溶液加以處理，數(shù)據(jù)是僅熱破壞樣品溶液的位置雜質(zhì)峰，時(shí)間保留0.25。

4 結(jié)果

4.1 甲醇為溶劑系統(tǒng)適用性試驗(yàn)數(shù)據(jù)：溶劑是流動(dòng)相，兩組分理論板數(shù)、拖尾因子、分離度是甲醇溶劑較高，詳見表1。

表1 甲醇為溶劑系統(tǒng)適用性試驗(yàn)數(shù)據(jù)

4.2 流動(dòng)相為溶劑系統(tǒng)適用性試驗(yàn)數(shù)據(jù)：溶劑是流動(dòng)相，兩組分理論板數(shù)、拖尾因子、分離度是甲醇溶劑較高，詳見表2。

表2 流動(dòng)相為溶劑系統(tǒng)適用性試驗(yàn)數(shù)據(jù)

4.3 雜質(zhì)I 和地塞米松磷酸鈉相對(duì)保留時(shí)間：這說(shuō)明保留時(shí)間無(wú)法準(zhǔn)確對(duì)雜質(zhì)定位，接近標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的相對(duì)保留時(shí)間0.24，最大雜質(zhì)為雜質(zhì)I 計(jì)算，詳見表3。

表3 雜質(zhì)I 和地塞米松磷酸鈉相對(duì)保留時(shí)間

4.4 樣品測(cè)定數(shù)據(jù)：C 雜質(zhì)和I 含量顯著超過(guò)規(guī)定限度，與規(guī)定不符，詳見表4。

表4 樣品測(cè)定數(shù)據(jù)

5 討論

地塞米松磷酸鈉注射液、煙酰胺維持穩(wěn)定期間，pH 分值范圍是7～8.5、5.4～7.4，且煙酰胺不僅穩(wěn)定，且具有良好功效，還需在穩(wěn)定pH 范圍期間有效發(fā)揮作用。通常來(lái)說(shuō)，煙酰胺pH 沒(méi)有處在規(guī)定范圍內(nèi)，無(wú)法實(shí)現(xiàn)降解反應(yīng)，降解物無(wú)形中會(huì)對(duì)制劑質(zhì)量造成影響。地塞米松磷酸鈉注射液隸屬單方制劑，這表示制劑中不摻雜化學(xué)藥劑，相反，若輔助其他化學(xué)原料，可稱為復(fù)方制劑，藥物不良反應(yīng)差異較大[1]。煙酰胺是一類化學(xué)原料，和抗氧劑性質(zhì)相同，應(yīng)用期間，容易產(chǎn)生諸多不良反應(yīng)，但其所抽的說(shuō)明書和標(biāo)簽，不會(huì)產(chǎn)生煙酰胺。經(jīng)上述研究得出：地塞米松磷酸鈉注射液加入煙酰胺明顯和不加入的治療存在較大差異[2]。所以，為保障實(shí)際用藥的合理與科學(xué)，詳細(xì)說(shuō)明試劑成分并進(jìn)行標(biāo)注十分必要。地塞米松磷酸鈉注射劑中添加輔料項(xiàng)目眾多，主要作用是增強(qiáng)制劑穩(wěn)定、有效、安全性。需注意的是：輔料能夠滿足注射劑質(zhì)量有關(guān)的要求，濃度既不會(huì)引發(fā)毒性，更不會(huì)對(duì)用藥療效造成影響。本研究中，加入兩種用藥并加熱會(huì)出現(xiàn)雜質(zhì)，經(jīng)驗(yàn)證其主要成分會(huì)和抗氧劑發(fā)生反應(yīng)產(chǎn)生雜質(zhì)，成分含量會(huì)受到影響，無(wú)形中會(huì)感染藥物有效性。所以，經(jīng)優(yōu)化處方工藝，保證注射液質(zhì)量，強(qiáng)化主成分和輔料相容性測(cè)定，能夠一定程度確保磷酸鈉注射液產(chǎn)品質(zhì)量[3]。另外，研究建議：①?gòu)?qiáng)化藥物的紫外光譜識(shí)別吸收峰；②生產(chǎn)藥品時(shí)沒(méi)有得到批準(zhǔn)加入物質(zhì)完成測(cè)定；③用藥說(shuō)明書標(biāo)簽仔細(xì)完成標(biāo)注，保障生產(chǎn)信息完整與真實(shí)性；④輔料峰的完善對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，避免其與另外雜質(zhì)混淆，致使檢驗(yàn)數(shù)據(jù)產(chǎn)生差距；⑤雜質(zhì)在定性時(shí)，按現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定會(huì)對(duì)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性造成影響，需逐步對(duì)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完善。此藥具有良好的抗炎作用：本藥一定能夠減輕組織炎癥反應(yīng)，有效減輕炎癥。還能夠?qū)ρ装Y細(xì)胞進(jìn)行抑制，包括巨噬細(xì)胞、白細(xì)胞炎癥位置集聚，對(duì)吞噬作用進(jìn)行抑制，促進(jìn)介物的合成與釋放[4]。免疫抑制性：含有細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)，延遲過(guò)敏反應(yīng)，能夠減少單核細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞，細(xì)胞表面受體免疫球蛋白結(jié)合力低下，會(huì)對(duì)白介質(zhì)的釋放和合成造成影響，抑制白介質(zhì)的釋放與合成，有效降低T 淋巴細(xì)胞相淋巴母細(xì)胞方面演化，將原發(fā)免疫反應(yīng)減輕，用藥還可經(jīng)免疫復(fù)合物經(jīng)基底膜，將補(bǔ)體成分充分減少。肌肉注射藥物其在1h 內(nèi)能夠達(dá)到血液藥峰濃度，兩種藥物相聯(lián)合明顯要比原來(lái)的皮質(zhì)激素類用藥降低。

對(duì)于這些問(wèn)題，提出以下建議：①檢驗(yàn)地塞米松磷酸鈉注射液，國(guó)家藥典委員必須強(qiáng)化地塞米松磷酸鈉紫外線光譜特征進(jìn)行鑒別；②藥品生產(chǎn)期間沒(méi)有經(jīng)批準(zhǔn)與允許非法強(qiáng)化監(jiān)測(cè)，確保用藥質(zhì)量；③強(qiáng)化化妝品與藥品以及保健品等沒(méi)有經(jīng)允許的添加物管控，為對(duì)應(yīng)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行制定；④強(qiáng)化藥品說(shuō)明書標(biāo)簽管理，提高其真實(shí)、有效性，詳細(xì)標(biāo)注產(chǎn)生的不良反應(yīng)，提高臨床用藥安全性，使其更為合理與科學(xué)；⑤掌握輔料峰對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)，以免其和其與雜質(zhì)間互相混淆，嚴(yán)重影響最終的檢查數(shù)據(jù)[5]；⑥定性雜質(zhì)期，標(biāo)準(zhǔn)按現(xiàn)成的地塞米松磷酸鈉峰預(yù)留足夠時(shí)間，會(huì)還是測(cè)定數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確。因此，有必要對(duì)檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)逐步進(jìn)行完善與規(guī)范，將檢驗(yàn)的準(zhǔn)確性與穩(wěn)定性提升，有效對(duì)用藥質(zhì)量進(jìn)行管控；⑦我國(guó)藥典中的對(duì)對(duì)應(yīng)藥物的掌握與了解，實(shí)驗(yàn)期間，藥物峰與供試品溶液色譜圖所對(duì)應(yīng)的時(shí)間控制在12s，可忽略輔料，將其歸類為雜質(zhì)峰。后期藥品試驗(yàn)期間，必須按對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)順序執(zhí)行，明確規(guī)定同種藥物檢驗(yàn)方式，避免不同廠家供試品運(yùn)用對(duì)應(yīng)方式檢驗(yàn)數(shù)據(jù)差異顯著，或是廠家供應(yīng)的試品運(yùn)用不同方式檢驗(yàn)數(shù)據(jù)差距較大，或是從不同廠家提供檢驗(yàn)數(shù)據(jù)差異較大，實(shí)際用藥合理與安全性較高。

綜上所述，經(jīng)對(duì)工藝的改善，運(yùn)用統(tǒng)一準(zhǔn)則進(jìn)行控制，遵循合理的用藥理念，這樣能夠保障地塞米松磷酸鈉注射液用藥比較合理，提高安全性，檢驗(yàn)比較準(zhǔn)確。