蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦積水發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

付春林 ,耿亞東 ,劉志軍 ,張悠然

1 河南大學(xué)淮河醫(yī)院 神經(jīng)外科,河南 開封 475000;2河南神火集團(tuán)總醫(yī)院 神經(jīng)外科,河南 永城 476600;3河南大學(xué)淮河醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科,河南 開封475000

腦積水是蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)患者最常見的并發(fā)癥之一,約占腦卒中的5%,約85%的病因是動脈瘤破裂[1]。研究顯示,動脈瘤性SAH 后再次入院的最常見原因是腦積水[2]。SAH 繼發(fā)腦積水可分為急性、亞急性或慢性。急性SAH 發(fā)生在發(fā)作后72 h以內(nèi),亞急性發(fā)生在發(fā)作后4～13 d,慢性發(fā)生在發(fā)作后14 d以后[3]。在相關(guān)文獻(xiàn)和薈萃分析中,腦積水的發(fā)病率為6%～67%,大約6%～45%的患者在隨訪期間需要永久性腦脊液(CSF)分流,動脈瘤性SAH(aSAH)中約15%～58.4%發(fā)生急性腦積水,4.3%～37%發(fā)生慢性腦積水,70%的急性腦積水會進(jìn)展為慢性腦積水[4]。雖然大部分SAH 患者的病因已經(jīng)成功治療,但腦積水的發(fā)生也會導(dǎo)致患者認(rèn)知能力下降和神經(jīng)功能障礙的發(fā)生,降低了患者的生存質(zhì)量,加重了患者的家庭負(fù)擔(dān)。本文擬對近年來腦積水發(fā)病機(jī)制及治療方案的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)歸納,以期為診療活動提供依據(jù)、提高患者生存質(zhì)量。

1 aSAH 后腦積水發(fā)病機(jī)制進(jìn)展

目前,aSAH 后腦積水的主要幾種發(fā)病機(jī)制包括腦脊液動力學(xué)的改變、血液對蛛網(wǎng)膜顆粒的阻塞及腦室系統(tǒng)內(nèi)的粘連[5-7]。研究[8]表明,年齡、性別、高血壓病史、初始計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)的Fisher分級、初始格拉斯哥昏迷評分(GCS)評分、Hunt評分、入院時的Hunt-Hess分級、蛛網(wǎng)膜下腔血量、腦室內(nèi)出血(IVH)、住院并發(fā)癥(包括肺炎、腦膜炎、血管痙攣和缺血性卒中)、入院時第三腦室直徑、交感神經(jīng)藥物使用史、低鈉血癥、后循環(huán)動脈瘤、EVD 時間、動脈瘤治療方式和動脈瘤大小是aSAH 后腦積水形成的預(yù)后影響因素。有研究[9]表明,蛛網(wǎng)膜下腔廣泛纖維化可能是慢性腦積水發(fā)展的重要原因。aSAH 后患者的軟腦膜會出現(xiàn)快速的炎癥細(xì)胞反應(yīng),在最初的24 h內(nèi)以多形核細(xì)胞為主,之后的24 h內(nèi)以單核細(xì)胞為主[10-11]。這些炎性細(xì)胞分泌細(xì)胞因子,通過充當(dāng)成纖維細(xì)胞的有絲分裂原和化學(xué)引誘劑來觸發(fā)纖維增殖反應(yīng)。下面從幾個方面闡述其具體發(fā)病機(jī)制。

1.1 TGF-β及其拮抗劑

軟腦膜纖維化和蛛網(wǎng)膜顆粒的出血后凝血產(chǎn)物可能會抑制腦脊液的吸收從而導(dǎo)致腦積水的發(fā)展[12-13]。轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)是屬于轉(zhuǎn)化生長因子超家族的多功能細(xì)胞因子,它的關(guān)鍵功能是調(diào)節(jié)炎癥過程,尤其是在腸道。TGF-β在干細(xì)胞分化及T 細(xì)胞調(diào)節(jié)和分化中也起著至關(guān)重要的作用。TGF-β的三種哺乳動物亞型(TGF-β1、TGF-β2 和TGF-β3)是分泌的同型二聚體信號蛋白[14]。它們協(xié)調(diào)和控制細(xì)胞增殖和分化、細(xì)胞凋亡、遷移、傷口愈合、血管生成、免疫細(xì)胞功能、細(xì)胞外基質(zhì)的維持以及許多不同細(xì)胞類型中的其他功能[14-16]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中,TGF-β三種亞型均由膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元細(xì)胞產(chǎn)生[17]。TGF-β家族可通過與細(xì)胞表面的兩種絲氨酸蘇氨酸激酶受體TGF-β1型和2型受體結(jié)合來介導(dǎo)信號傳導(dǎo),從而誘導(dǎo)Smad 2/3和Smad 4轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化和活化[18-19]、啟動多個細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo),并發(fā)揮其促纖維化作用[20,21]。TGF-β1異構(gòu)體是CNS中最豐富的細(xì)胞因子,被認(rèn)為在腦損傷和CNS 發(fā)育的調(diào)節(jié)中具有關(guān)鍵作用[22]。TGF-β1/Smad/結(jié)締組織生長因子(CTGF)通路參與各種纖維化疾病的發(fā)病機(jī)制[21,23]。據(jù)報道[24],aSAH 后CSF 中的TGF-β1 水平較高,特別是在腦積水患者中,這意味著它在aSAH 后蛛網(wǎng)膜下腔纖維化和慢性腦積水的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。一些TGF-β1拮抗劑和TGF-β1信號通路抑制劑可緩解腦積水發(fā)展并改善大鼠aSAH 模型的行為結(jié)果[25]。核心蛋白聚糖是富含亮氨酸的小細(xì)胞外基質(zhì)蛋白聚糖的一員,對TGF-β1/Smad/CTGF 軸具有顯著的抑制作用,通過其抗纖維化作用防止細(xì)胞外基質(zhì)積累[26]。一些研究[26,29]已經(jīng)證明核心蛋白聚糖在抑制多種組織和器官的纖維化反應(yīng)中的治療作用,包括損傷后的大腦和脊髓[26-28]。在動物研究中,核心蛋白聚糖可減輕CNS中膠質(zhì)瘢痕的形成、減少大鼠椎板切除術(shù)后的硬膜外纖維化并有效抑制出血后慢性腦積水的發(fā)展。作為一種小分子肽和TGF-β1的競爭性拮抗劑,這種LSKL 肽能容易地穿過血腦屏障,以防止aSAH 后的蛛網(wǎng)膜下腔纖維化和慢性腦積水的發(fā)生[30]。

1.2 肌腱蛋白-C

在正常生理?xiàng)l件下,肌腱蛋白-C(TNC)是一種基質(zhì)細(xì)胞蛋白,在成人組織中的表達(dá)極低。TNC調(diào)節(jié)細(xì)胞表型并促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的遷移和增殖,以及神經(jīng)炎癥序聯(lián)反應(yīng)[31-32]。血清和腦脊液中的TNC的上調(diào)與入院時神經(jīng)系統(tǒng)分級較差、CT 掃描出血量增加以及aSAH 后有癥狀的血管痙攣有關(guān)[33]。TNC可通過增加I型和III型膠原蛋白的合成來激活軟腦膜細(xì)胞的增殖并促進(jìn)組織纖維化[31,34]。有研究[35-36]顯示,TNC 通過激活絲裂原活化蛋白激酶和核因子-κB參與aSAH 后的神經(jīng)元凋亡和血腦屏障破壞。TNC 可能與aSAH 后的血腦屏障破壞、神經(jīng)元凋亡和腦血管痙攣有關(guān)[33]。因此,TNC可能導(dǎo)致軟腦膜膠原合成和纖維化,以及腦實(shí)質(zhì)體積減小從而腦室擴(kuò)大引起腦積水的進(jìn)展,這與相關(guān)人體研究結(jié)果一致[37]。

1.3 SAH 繼發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征

SAH 引起全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)涉及免疫細(xì)胞、炎癥、凝血、交感腎上腺激活、內(nèi)皮細(xì)胞激活和功能障礙之間的復(fù)雜相互作用[38]。這一復(fù)雜過程會導(dǎo)致促凝反應(yīng)、組織低灌注、微血栓形成和微循環(huán)受損,最終導(dǎo)致多器官衰竭。SIRS與Hunt-Hess分級及出血量相關(guān)[39]。同時,SIRS 也是血管造影血管痙攣、全身并發(fā)癥、不良預(yù)后和死亡的獨(dú)立影響因素[40],但目前該領(lǐng)域還沒有適合的臨床試驗(yàn)進(jìn)行。因此,目前還沒有經(jīng)過批準(zhǔn)的干預(yù)措施來治療aSAH 后引起神經(jīng)炎癥。已有研究[41]表明,使用多模式監(jiān)測方法可能有助于開發(fā)針對aSAH 后炎癥序聯(lián)反應(yīng)不同方面的治療方法。

1.4 aSAH 后的免疫失調(diào)

對aSAH 小鼠模型的研究[42]表明,在aSAH 之后,全身性IL-6水平迅速增加,而IL-10水平降低,其星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活性增加,以及嚴(yán)重的運(yùn)動障礙與caspase-3陽性凋亡神經(jīng)元百分比的增加有關(guān)。除了中風(fēng)相關(guān)的SIRS,免疫失調(diào)在腦損傷和恢復(fù)中也起著重要作用。例如缺血性中風(fēng)后脾臟收縮,激活可能加劇正在進(jìn)行的腦損傷的外周免疫反應(yīng)[43]。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞和血小板與淋巴細(xì)胞比率的分析揭示了aSAH 后的早期狀態(tài)[44]。雖然越來越多的數(shù)據(jù)表明,出血性中風(fēng)后的外周免疫失調(diào)可能對腦損傷的發(fā)病機(jī)制和結(jié)果很重要,但大腦和免疫系統(tǒng)之間的相互作用的細(xì)節(jié)仍不清楚[45]。

1.5 腦膜淋巴系統(tǒng)功能失調(diào)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦膜淋巴管最近被認(rèn)為是腦脊液(CSF)和間質(zhì)液(ISF)之間復(fù)雜循環(huán)和可溶性內(nèi)容物交換的重要參與者。在衰老的哺乳動物中,腦膜淋巴管功能受損會導(dǎo)致有毒β淀粉樣蛋白在腦實(shí)質(zhì)中加速積累,從而加重與AD 相關(guān)的病理改變。有研究證明[46]認(rèn)為,腦膜淋巴管的活動可以改變腦脊液免疫神經(jīng)調(diào)節(jié)劑對腦實(shí)質(zhì)的可及性,從而改變它們對大腦的影響。腦膜淋巴系統(tǒng)的作用主要是從中樞神經(jīng)系統(tǒng)中清除巨噬細(xì)胞和病理物質(zhì)。最近的研究[47]表明,主要位于顱骨背側(cè)的腦膜淋巴管(m LVs)參與了腦脊液(CSF)的清除,但腦脊液引流的確切途徑仍然未知。

2 治療進(jìn)展

2.1 手術(shù)治療進(jìn)展

對于急性腦積水的治療,應(yīng)先急診行腦室外引流術(shù)(EVD),待腦脊液動力學(xué)穩(wěn)定且放射學(xué)顯示存在腦室擴(kuò)大但已無臨床表現(xiàn)后予以拔除。但EVD也有其自身的一系列問題,EVD 可能不會立即清除腦室內(nèi)出血(IVH),有時導(dǎo)管可能會被血液阻塞等;也有人提出,EVD 甚至可以通過去除從凝塊釋放到CSF中的組織纖溶酶原激活劑來潛在地減少IVH的清除率。對于EVD 的管理目前主流學(xué)說認(rèn)為應(yīng)采持續(xù)開放引流,但也存在不同的觀點(diǎn)。奧斯倫隨機(jī)對照試驗(yàn)表明,間歇性打開EVD 是安全且與較低的故障相關(guān)[48]。

對EVD 的撤除時機(jī)目前觀點(diǎn)也不統(tǒng)一。一些學(xué)者認(rèn)為,一旦不再需要就立即撤出EVD,這有助于打開阻塞的CSF通路,從而恢復(fù)腦脊液正常流動,降低腦室造口相關(guān)感染的風(fēng)險并減少重癥監(jiān)護(hù)病房的停留時間。然而,另一種思想流派提出逐漸去除EVD:引流管予以逐漸升高(例如從10 cm 到15 cm,然后從15 cm 到20 cm,最后從20 cm 到25 cm H2O)直到它最終無法引流[49]。當(dāng)患者持續(xù)依賴EVD 時,需要轉(zhuǎn)換為永久性CSF分流,腦室腹腔分流是首選治療方法。當(dāng)出現(xiàn)分流失敗時,通常會更改位置,如果腹膜不適合植入,則考慮替代目的地,例如矢狀竇或心房。內(nèi)鏡下第三腦室造口術(shù)(ETV)未顯示在此類腦積水的治療中發(fā)揮作用,因?yàn)椴∫虼蠖酁槲杖毕?ETV 可被視為避免EVD 相關(guān)感染的替代方法。ETV 可能有助于管理升高的顱內(nèi)壓。在完全清除腦室內(nèi)和蛛網(wǎng)膜下腔出血之前,ETV可被視為某些情況下的臨時干預(yù)措施。國內(nèi)近期有學(xué)者研究表示應(yīng)對不同Hunt-Hess分級的患者采取不同的治療方案更有助于患者的恢復(fù)和減少并發(fā)癥的發(fā)生[50]。

2.2 藥物治療進(jìn)展

目前常用藥物治療主要有乙酰唑胺和甘露醇。經(jīng)常年臨床實(shí)踐證明,藥物治療并不能降低后續(xù)手術(shù)引流的可能性且其副作用較大。它現(xiàn)在被應(yīng)用推遲分流手術(shù)時間和術(shù)前準(zhǔn)備中。隨著近年來腦積水機(jī)制的逐步披露,一些實(shí)驗(yàn)性藥物被發(fā)現(xiàn)在改善患者預(yù)后方面具有潛在的有效性[51]。據(jù)報道[52],米諾環(huán)素可有效減少大鼠模型中的神經(jīng)膠質(zhì)增生和延緩腦積水的發(fā)展。在生發(fā)基質(zhì)出血的新生大鼠中,去鐵胺可減輕長期并發(fā)癥,包括腦室出血后擴(kuò)張[53]。SAH 與腦內(nèi)出血具有相似的機(jī)制,因此它們可能有相似的治療方法。曲古抑菌素A(TSA)、組蛋白去乙酰化酶抑制劑可以增強(qiáng)自噬作用,減輕神經(jīng)元凋亡以改善神經(jīng)功能、減輕SAH 后的腦損傷、減輕腦膜纖維化從而改善腦積水患者預(yù)后[54]。

3 結(jié)語

綜上所述,目前aSAH 后腦積水的發(fā)病機(jī)制仍尚未完全明確,但近年來已經(jīng)有了新的突破。對于aSAH 后腦積水的治療方案,目前主要的爭議在于急性腦積水EVD 放置后的維護(hù)方法和拔除時機(jī)上。aSAH 后腦積水的發(fā)病機(jī)制和治療方案仍需進(jìn)一步的深入研究。