大黃 蟲丸防治動(dòng)脈粥樣硬化的作用機(jī)制及臨床研究進(jìn)展

宋少偉，路璦雯，董燕平，苗華為

(1. 河北中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，河北 石家莊 050011;2. 河北中醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，河北 石家莊 050091)

臨床癥狀，將AS歸屬于中醫(yī)“眩暈”“頭痛”“中風(fēng)”“胸痹”“脈痹”等范疇。AS的中醫(yī)學(xué)病因總體可以概括為外感寒邪、飲食不節(jié)、情志失調(diào)和年邁體虛?！端貑枴ふ{(diào)經(jīng)論》曰：“寒氣積于胸中而不瀉，不瀉則溫氣去，寒獨(dú)留，則血凝泣，凝則脈不通”，故寒邪侵襲血脈可致此病。飲食不節(jié)和情志失調(diào)同樣也可導(dǎo)致該病發(fā)生，如《內(nèi)經(jīng)》言“飲食自倍，腸胃乃傷”，過(guò)飽、過(guò)食肥甘厚味，以致脾胃功能受損，水津不化，聚而生痰，痰濁阻滯血脈，氣血運(yùn)行失調(diào)而致此病?！鹅`樞·口問》曰：“大驚卒恐，則血?dú)夥蛛x，陰陽(yáng)破敗，經(jīng)絡(luò)厥絕，脈道不通。”《內(nèi)經(jīng)》載：“手少陰氣絕則脈不通，脈不通則血不流?！蓖跚迦巍夺t(yī)林改錯(cuò)》言：“元?dú)饧忍摚夭荒苓_(dá)于血管，血管無(wú)氣，必停留而為瘀?！闭f(shuō)明體虛是導(dǎo)致AS的重要病因。本虛標(biāo)實(shí)為其病機(jī)，“本虛”為心、肝、脾、腎虧虛，“標(biāo)實(shí)”為痰、瘀、毒阻滯。大黃蟲丸是《金匱要略》中的經(jīng)典名方，具有活血化瘀、祛瘀生新、緩中補(bǔ)虛之功效，臨床可用于心絞痛、肝炎、肝硬化、下肢血管病等內(nèi)科、外科、婦科、皮膚科疾病中血瘀之證的治療[4]。近年來(lái)許多醫(yī)家學(xué)者對(duì)大黃 蟲丸抗AS的作用機(jī)制及有效成分做了大量研究，本文對(duì)大黃蟲丸的方義、抗AS的作用機(jī)制、有效成分和臨床應(yīng)用進(jìn)行闡述，以為臨床防治AS提供新思路。

1 大黃 蟲丸方義

《金匱要略·血痹虛勞病脈證治篇》始載：“五勞虛極羸瘦……內(nèi)有干血，肌膚甲錯(cuò)，兩目黯黑。緩中補(bǔ)虛，大黃蟲丸主之?！痹摲接纱簏S、蟲、虻蟲、水蛭、桃仁、蠐螬、干漆、干地黃、黃芩、芍藥、杏仁、甘草組成，方中大黃活血化瘀，破癥瘕，推陳致新；蟲入血分，破血消癥，逐瘀通經(jīng)，兩藥相合共為君藥?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載：“大黃主下瘀血、血閉……破癥瘕積聚”“蟲主血積癥瘕，破堅(jiān)，下血閉”。干漆、蠐螬、水蛭、桃仁、虻蟲破血瘀通經(jīng)絡(luò)，以助君藥而為臣。張?jiān)卦疲骸跋髂晟顖?jiān)結(jié)之積滯，破日久凝結(jié)之瘀血，斯言盡干漆之用矣?！薄堕L(zhǎng)沙藥解》載：“蠐螬，能化瘀血，最消癥塊?！薄渡褶r(nóng)本草經(jīng)》言：“水蛭，主逐惡血、瘀血，……破血瘕、積聚”“蜚虻，主逐瘀血，破下血積，堅(jiān)痞，癥瘕，寒熱，通利血脈及九竅?！备傻攸S、芍藥滋陰養(yǎng)血，破血不傷血，杏仁降氣以助除瘀血，黃芩清瘀血日久之熱，上四味共為佐藥。甘草調(diào)和諸藥，為使藥。全方破瘀消癥，寓補(bǔ)于攻，祛瘀生新。

2 作用機(jī)制

2.1保護(hù)血管內(nèi)皮功能 吸煙、血壓升高、高血脂癥及血流動(dòng)力學(xué)改變等導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生機(jī)制中的首要過(guò)程[3]。血管內(nèi)皮的損傷影響了血管內(nèi)的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致內(nèi)皮不能發(fā)揮其屏障功能，使抗炎、抗氧化和抗血栓功能降低，黏附分子的表達(dá)及促炎細(xì)胞水平上調(diào)，經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的機(jī)制后，導(dǎo)致了動(dòng)脈粥樣硬化的早期病變[5]。作為心血管系統(tǒng)中關(guān)鍵信號(hào)傳導(dǎo)分子的一氧化氮(NO)，在抗炎、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等方面發(fā)揮著重要作用[6]。NO生物利用度的改變被認(rèn)為是導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)鍵原因之一[7]。在早期研究中，張艷慧等[8]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制是調(diào)節(jié)血脂異常，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，保護(hù)血管內(nèi)皮，具體通過(guò)降低TC、TG、LDL及ET含量，升高HDL和血清NO含量來(lái)實(shí)現(xiàn)的。隨著研究的不斷深入，大黃蟲丸對(duì)血清NO含量的影響機(jī)制逐漸明確。一氧化氮氧合酶(NOS)在NO的生成中有重要作用，有內(nèi)皮型(eNOS)、誘導(dǎo)型(iNOS)和神經(jīng)型(nNOS)三種類型[9]，其中eNOS衍生的NO可以通過(guò)多途徑發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用[10]，而iNOS一方面使eNOS 發(fā)生解耦聯(lián)，降低NO的產(chǎn)生；另一方面促使過(guò)氧亞硝基(ONOO-)、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的大量生成，激活經(jīng)典的核因子- κB(NF- κB)通道，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)[11]。回雪穎等[12]研究發(fā)現(xiàn)大黃蟲丸可以通過(guò)降低深靜脈血栓大鼠血清中的iNOS含量，升高總一氧化氮合酶(TNOS)含量，進(jìn)而影響NO來(lái)發(fā)揮保護(hù)血管內(nèi)皮的作用。另有研究表明，ox-LDL造成的脂質(zhì)沉積、血管內(nèi)膜增生、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、斑塊破裂等一系列嚴(yán)重反應(yīng)，是通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞(ECs)的凋亡形成的[13]。因此，對(duì)于AS的預(yù)防和治療，抑制ox-LDL誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡具有重要意義。潘莉等[14]通過(guò)大黃蟲丸干預(yù)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能防治AS的作用機(jī)制，可能是通過(guò)降低Ub、UbE1的基因表達(dá)，使泛素蛋白酶體對(duì)NF-κB途徑的激活減弱，導(dǎo)致下游細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)等一系列炎性信號(hào)因子的產(chǎn)生減少，進(jìn)而減輕AS的炎癥反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

2.2改善脂質(zhì)代謝紊亂 脂代謝紊亂貫穿了AS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，不僅是其獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，也是炎癥反應(yīng)形成的重要原因[15]。因此，改善脂代謝紊亂是防治AS的一種有效治療手段。韓彬等[16]通過(guò)研究大黃蟲丸對(duì)腎動(dòng)脈粥樣硬化兔模型的腎動(dòng)脈狹窄程度、血脂和炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的影響，認(rèn)為大黃蟲丸是以抗炎、調(diào)節(jié)脂代謝紊亂來(lái)發(fā)揮抗AS的作用，可能的機(jī)制是通過(guò)降低血清TC和LDL-C水平，抑制炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)的生成來(lái)實(shí)現(xiàn)的。丁寧等[17]研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸調(diào)節(jié)血栓素/前列腺素平衡是防治脂代謝紊亂的可能機(jī)制，具體表現(xiàn)在降低血清TC、LDL-C、TG和血漿血栓素B2(TXB2)含量，升高血漿6-酮-前列腺素(6-Keto-PGF)1α和血清HDL-C水平。

2.3減輕炎癥反應(yīng) AS是一種慢性炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)貫穿于AS的起始、進(jìn)展和最終心血管事件發(fā)生的全過(guò)程[18]。在一項(xiàng)炎癥因子與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系研究中，陳英等[19]研究發(fā)現(xiàn)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化與炎癥因子有密切的相關(guān)性，其中白細(xì)胞介素-6(IL-6)、TNF-α和白細(xì)胞介素-17(IL-17)在AS的發(fā)病過(guò)程起重要作用。王之利等[20]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，大黃蟲丸可以降低急性腦梗死急性期患者血清TNF-α和IL-6水平，減輕細(xì)胞因子所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。

2.4抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖 在AS不同病變時(shí)期中，血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)發(fā)揮著不同的作用：早期VSMCs的增殖是導(dǎo)致新生內(nèi)膜增生和管腔狹窄的主要因素，晚期VSMCs的凋亡會(huì)導(dǎo)致炎癥反應(yīng)、壞死和斑塊破裂[21]。因此，對(duì)于防治AS的早期病變，抑制VSMCs的增殖有重大意義。江玉娟等[22]通過(guò)觀察大黃蟲丸對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化大鼠NF-κB的影響，得出結(jié)論：大黃蟲丸可以減輕血管炎癥反應(yīng)，抑制血管平滑肌的增殖，其作用機(jī)制是通過(guò)多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，使NF-κB的激活受到抑制，進(jìn)而下調(diào)多種靶基因的表達(dá)。

3 抗AS的有效成分

與西藥相比，中藥在抗AS方面具有多成分、多靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)。大黃蟲丸屬于中藥復(fù)方，復(fù)雜的成分及多靶點(diǎn)的作用機(jī)制既是其優(yōu)勢(shì)，也是臨床應(yīng)用受到制約的難題。因此，其作用機(jī)制和有效成分的研究可以為臨床應(yīng)用提供依據(jù)，具有重大的意義。前面已經(jīng)對(duì)大黃蟲丸抗AS作用機(jī)制的研究作了闡述，下面將對(duì)其抗AS的有效成分進(jìn)行概述。

姬媛媛等[23]通過(guò)大黃蟲丸拆方抗家兔動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制研究，發(fā)現(xiàn)大黃蟲各功效組分以抗脂質(zhì)過(guò)氧化、保護(hù)內(nèi)皮功能、減少血管壁膠原蛋白的合成等機(jī)制來(lái)發(fā)揮抗AS的作用。既往多數(shù)研究表明，大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃酰酯等是大黃抗AS的主要有效成分[24]，但朱慧等[25]對(duì)熟大黃水煎液中化學(xué)成分及藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，熟大黃水煎液中沒食子酸的含量最多，并與大黃酸、大黃素、蘆薈大黃素、大黃酚及大黃甲醚五種醌類成分，通過(guò)抑制血小板聚集、改善內(nèi)皮功能達(dá)到活血化瘀的作用。同為君藥的蟲又稱土鱉蟲，有研究發(fā)現(xiàn)土鱉蟲活性肽LL8可以降低高血脂癥大鼠血漿TC、TG和LDL-C水平，具有調(diào)血脂作用[26]。臣藥中桃仁、干漆、蠐螬、水蛭、虻蟲皆有破血逐瘀之功效，其中干漆的藥理實(shí)驗(yàn)研究相對(duì)較少；蠐螬、虻蟲含有蛋白類、多肽類、糖類等化學(xué)成分，抗AS的有效成分尚未明確。因此，上三味藥抗AS的化學(xué)成分及藥理作用仍有待深入研究。水蛭是治療心腦血管病出現(xiàn)頻率最高的蟲類藥，其主要成分水蛭素通過(guò)調(diào)節(jié)脂代謝、抑制炎癥反應(yīng)、保護(hù)血管內(nèi)皮及抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖發(fā)揮抗AS的作用[27]。桃仁與佐藥中苦杏仁均具有活血化瘀的功效，兩藥共同的主要成分為苦杏仁苷[28]，可以通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)并促進(jìn)Tregs的免疫調(diào)節(jié)功能，減緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展；桃仁油是桃仁中另一種主要活性成分，通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和保護(hù)血管內(nèi)皮的作用機(jī)制來(lái)改善動(dòng)脈粥樣硬化[29]。除了杏仁之外，黃芩、芍藥、干地黃也是大黃蟲丸之佐藥。黃芩屬清熱藥，其成分中黃芩苷、黃芩素在抗AS上發(fā)揮了主要作用，兩者抗AS的作用機(jī)制是通過(guò)抗氧化、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖來(lái)實(shí)現(xiàn)的，其中黃芩苷還可以通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、抗炎、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)揮抗AS的作用[30]。白芍、赤芍之分在陶弘景《本草經(jīng)集注》中始見，大黃蟲丸始見于張仲景《金匱要略》，故佐藥中芍藥未有赤、白之分。白芍和赤芍的化學(xué)成分基本一致主要為芍藥苷，均具有抗氧化、減輕炎癥反應(yīng)、抗動(dòng)脈粥樣硬化的藥理作用。其中白芍抗炎、補(bǔ)血等作用優(yōu)于赤芍，芍藥內(nèi)酯苷發(fā)揮了重要作用；赤芍在抗血小板聚集、舒張血管、改善血液流變方面優(yōu)于白芍[31]。甘草抗AS的作用是通過(guò)抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)血脂等機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)的，具體發(fā)揮作用的有效成分是三萜類化合物中的甘草酸和黃酮類化合物的異甘草素[32]。

4 抗AS的臨床應(yīng)用

5 總結(jié)與展望

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。