急性缺血性腦卒中治療的研究進展

張 瑤 彭 軍

武漢科技大學附屬天佑醫(yī)院，湖北 武漢 430064

卒中是導致全世界第二大病死率和殘疾率的疾病，而急性缺血性腦卒中占所有卒中的比例就高達85%［1］，歐美國家發(fā)病時間不明的卒中患者占急性缺血性腦卒中患者的14%～27%［2］。對于急性缺血性腦卒中（acute ischaemic stroke，AIS）患者，國內(nèi)外治療主要是通過及時再灌注以恢復腦血流量，挽救缺血的組織，降低殘疾率。其中靜脈溶栓（intravenous thrombolysis，IVT）對發(fā)病4.5 h 內(nèi)的急性腦梗死患者的有效性和安全性已得到充分證實［3］。在急性顱內(nèi)動脈大血管閉塞（large artery occlusion，LVO）患者中，血管內(nèi)治療（endovascular therapy，EVT）加IVT 可顯著降低殘疾率［4］。但現(xiàn)實情況只有25%的患者在發(fā)病后4.5 h 內(nèi)到達急診室，且只有3%～9%的卒中患者實際接受靜脈注射重組組織纖維蛋白溶酶原激活物（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）治療［5］。因此大多數(shù)患者錯失接受rt-PA 靜脈溶栓治療的時機。2021 年，國家衛(wèi)建委腦防委辦公室聯(lián)合北京協(xié)和醫(yī)院朱亦誠教授團隊關(guān)于急性缺血性腦卒中靜脈溶栓和血管內(nèi)治療現(xiàn)狀進行了深入分析，結(jié)果顯示2019—2020 年AIS 靜脈溶栓率為5.64%，血管內(nèi)治療率為1.45%［6］。因此，對于醒后卒中、起病時間不明確或超過常規(guī)治療時間窗的患者，基于CT灌注成像（computed tomographic perfusion，CTP）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）對于分別選擇合適的EVT和IVT候選者至關(guān)重要［7-11］。

1 發(fā)病時間不明的卒中

1.1 UOS 的概念發(fā)病時間不明的卒中（unknownonset stroke，UOS）包括在睡眠前無異常而伴有神經(jīng)功能缺陷的醒后卒中（wake-up stroke， WUS）［12］以及白天無目擊的卒中（daytime-unwitnessed stroke，DUS），即在白天清醒狀態(tài)下發(fā)生的卒中，但因其他原因（如患者失語、意識喪失或無人陪伴）而無法明確發(fā)病時間的卒中［13］。其中，醒后卒中患者占所有缺血性卒中的1/5［12］。關(guān)于WUS 和DUS 之間的差異目前尚不清楚，有研究表明DUS 患者入院時更常出現(xiàn)嚴重的神經(jīng)功能缺損，但相同的是，所有UOS患者應首先通過多模式CT或MRI進行評估，以獲得接受再灌注治療的機會［14］。

1.2. UOS的病理生理學特點目前，已知卒中的危險因素包括年齡、性別、種族、遺傳因素、高血壓、糖代謝異常、心源性因素、吸煙、血脂代謝異常、肥胖等。其中，除年齡、性別、種族、遺傳因素屬于不可改變危險因素外，其余都是可改變因素。

研究顯示缺血性卒中可能具有晝夜節(jié)律性。相關(guān)研究表明，卒中的發(fā)病時間在一天時間中不是均勻分布的，早晨發(fā)生卒中的頻率最高，在睡眠時出現(xiàn)的頻率較低［15-18］。1989 年的一項研究顯示，卒中的發(fā)病與一天中的時間有關(guān)，其中，44%的患者在08：00～10：00 醒來時出現(xiàn)腦卒中癥狀；在清醒狀態(tài)下發(fā)生的卒中，在10：00～12：00 比例最高［17］。2017年，THOMALLA等［12］研究表明，WUS在06：00～09：00發(fā)生率最高，其中07：00～08：00 最高，表明WUS 發(fā)病時間往往接近覺醒時間。另外，這種發(fā)病時間有晝夜節(jié)律的變化在所有臨床卒中亞型均存在。因此，早晨發(fā)生缺血性卒中的高風險似乎與臨床卒中亞型和危險因素的存在無關(guān)［18］，提示一些潛在的可能發(fā)生機制。醒后卒中的發(fā)病機制復雜，可能是多因素聯(lián)合作用所致，相關(guān)研究表明，醒后卒中主要與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OASHS）、卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）、心房顫動、交感神經(jīng)興奮、晨起血壓高等因素有關(guān)［18］。由于OASHS 直接影響腦灌注，已被證明是卒中的獨立危險因素，阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者缺血性卒中的概率是正常人的2～4 倍，并會增加缺血性卒中的病死率［15］。

2 靜脈溶栓時間窗：4.5～9 h的飛躍

1995 年美國國立神經(jīng)疾病與卒中研究院（National Institute of Neurological Disease and Stroke，NINDS） 試驗結(jié)果顯示，在3 h 內(nèi)靜脈注射阿替普酶治療急性缺血性卒中有效?；贜INDS 研究，1996年美國美國食品和藥物管理局批準了阿替普酶用于急性缺血性卒中的治療。而后經(jīng)過13 a 的時間，直到2008 年，歐洲急性卒中合作研究-3（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS-3）研究將靜脈溶栓時間窗延長到4.5 h，受到各國指南推薦并延續(xù)至今。然而，由于阿替普酶給藥時間窗限制及禁忌證，使用靜脈溶栓的國際指南和批準標準排除了癥狀出現(xiàn)時間未知的卒中患者［19-20］。測試安全有效的溶栓治療窗口的極限，一直是一個反復出現(xiàn)的挑戰(zhàn)。

2009 年THOMALLA 等［21］對已知發(fā)病時間在6 h 內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者進行液體衰減反轉(zhuǎn)恢復序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）及彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）檢查，發(fā)現(xiàn)DWI 及FLAIR 出現(xiàn)高信號的時間并不一致，在前2 h ，只有DWI 出現(xiàn)高信號，但3 h 后，兩者均會顯示高信號。該結(jié)果發(fā)現(xiàn)了DWI-FLAIR 不匹配的預測價值，提示利用DWI-FLAIR 不匹配可以識別極有可能在3 h 時間窗內(nèi)的患者。一項多中心研究回顧性分析了543名癥狀發(fā)作12 h內(nèi)的急性缺血性腦卒中患者，結(jié)果顯示DWI-FLAIR 序列錯配識別癥狀發(fā)作4.5 h 內(nèi)的患者，敏感性為62%（95% CI 57～67），特異性為78%（95% CI 72～84），陽性預測值為83%（95% CI 79～88），陰性預測值為54%（95% CI 48～60）［22］。NAGAI 等［23］對816 例急性缺血性卒中患者均行DWI 和FLAIR 檢查，其中包括163例（20%）醒后卒中患者，發(fā)現(xiàn)基于FLAIR檢查陰性，約30%的醒后卒中患者可能是rt-PA 治療的候選者。

2018年，兩項具有較大影響力的研究結(jié)果發(fā)表，這兩項研究均在DWI-FLAIR 錯配指導下對發(fā)病時間不明的患者進行的靜脈溶栓治療。SCHWAMM等［24］研究提示，基于DWI-FLAIR 序列錯配篩選發(fā)病時間不明的卒中患者進行靜脈溶栓治療，有效改善90 d臨床預后，且安全性良好。MRI指導醒后卒中溶栓有效性和安全性（Efficacy and Safety of MRI-Based Throm?bolysis in Wake-Up Stroke，WAKE-UP）研究［7］是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，用DWI-FLAIR錯配法評估合適患者，最后共納入503例未知發(fā)病時間的卒中患者，其中rt-PA 組254 例，安慰劑組249例。結(jié)果顯示rt-PA 組良好預后率（90 d mRS 0～1分）53.3%，安慰劑組為41.8%；從安全性的指標來看，這部分患者的靜脈溶栓也是獲益與風險并存，90 d病死率rt-PA 組（4.1%）較安慰劑組（1.2%）增加（P=0.07），90 d 時腦實質(zhì)出血（PH-2 型）的發(fā)生率rt-PA組（4.0%）較安慰劑組（0.4%）顯著增加（P =0.03）。這兩項研究均提示，利用DWI-FLAIR 不匹配篩選醒后卒中或不明發(fā)病時間的卒中患者進行溶栓治療，可以改善90 d 的預后，同時也說明靜脈溶栓后出血轉(zhuǎn)化增多。

2019 年，一項延長緊急神經(jīng)功能缺陷的溶栓時間試驗（Extending the Time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficites，EXTEND）結(jié)果發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學雜志，將靜脈溶栓時間窗從4.5 h 擴展到9 h［8］。該研究通過CT 或MR 灌注成像核心/灌注失配篩選，將225例癥狀發(fā)作時間4.5～9.0 h 或醒后卒中（距睡眠時間中點9.0 h 以內(nèi)）患者隨機分配到rt-PA 組（113 例）和安慰劑組（112 例），結(jié)果顯示，rt-PA 組良好預后率（90 d mRS 評分0～1 分）為35.4%，安慰劑組為29.5%；從安全性的指標來看，2組差異無統(tǒng)計學意義，但rt-PA 組癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）較安慰劑組有增加趨勢（P=0.05）。雖然該實驗由于2018年WAKE-UP研究的發(fā)表而提前終止，但該研究與多模式影像學結(jié)合的方式給超時間窗或者醒后卒中的患者靜脈溶栓治療增加了新的證據(jù)。

CAMPBELL 等［9］進行的薈萃分析進一步證實癥狀發(fā)作時間4.5～9.0 h 或醒后卒中患者能夠從靜脈溶栓治療中獲益。該薈萃分析納入EXTEND、ECASS4-EXTEND 以及超聲影像學溶栓治療評價試驗（Echoplaner Imaging Thrombolytic Evaluation Trial，EPITHET）三大研究結(jié)果，共414 例患者，其中rt-PA組213例，安慰劑組201例。結(jié)果顯示，rt-PA 組良好預后率（90 d mRS 評分0～1分）為36%，安慰劑組為29%，rt-PA 組良好預后率比例顯著高于安慰劑組（P=0.011）；在安全性方面，癥狀性顱內(nèi)出血風險rt-PA 組10 例（5%）較安慰劑組1 例（<1%）高（P=0.031），死亡風險rt-PA 組29例（14%）與安慰劑組18例（9%）無顯著性差異（P=0.66）。盡管阿替普酶治療后癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率較高，但這種增加并沒有否定溶栓治療的總體凈效益。這一結(jié)果證明，對于癥狀發(fā)作時間4.5～9.0 h 或醒后卒中患者，通過CTP 選擇適當?shù)幕颊咝徐o脈溶栓能夠改善預后。另外一篇系統(tǒng)分析也表明，在發(fā)病時間不明、DWI-FLAIR 或灌注不匹配的急性腦梗死患者中，靜脈注射阿替普酶90 d后的功能結(jié)果優(yōu)于安慰劑或標準治療［25］。

2019年《美國心臟學會/美國卒中學會（American Heart Association/American Stroke Association，AHA/ASA）指南：急性缺血性卒中的早期管理》（更新版）［26］指出：距最終正常時間>4.5 h 的醒后卒中患者，進行DWI/FLAIR 檢查有助于篩選能夠從4.5 h 溶栓時間窗獲益的患者（推薦等級Ⅱa，證據(jù)水平B-R）。2021 版《歐洲卒中組織（European Stroke Organisation，ESO）急性缺血性卒中靜脈溶栓指南》建議：對于醒后卒中患者，如果距最后被見到正常的時間大于4.5 h 以上，DWI-FLAIR 不匹配，并且不適合或未計劃機械取栓，建議用rt-PA 靜脈溶栓治療（強推薦，高質(zhì)量證據(jù)）。對于醒后卒中患者，若從睡眠中點開始的9.0 h 內(nèi)CT 或MRI 核心/灌注不匹配，且不適合或未計劃機械取栓，建議用rt-PA靜脈溶栓治療（強推薦，中質(zhì)量證據(jù)）［27］?！吨袊X卒中防治指導規(guī)范（2021年版）》指出：對發(fā)病時間不明或超過靜脈溶栓時間窗的急性缺血性腦卒中患者，如果符合血管內(nèi)取栓治療適應證，應盡快啟動血管內(nèi)取栓治療；如果不能實施血管內(nèi)取栓治療，可結(jié)合多模影像學評估決定是否進行靜脈溶栓治療。

3 缺血半暗帶

以上研究均在影像學指導下篩選出存在缺血半暗帶的患者。所謂的缺血半暗帶，目前認為是梗死核心周圍的區(qū)域，其介于正常腦組織與核心梗死區(qū)之間，被認為是電活動停止，而膜結(jié)構(gòu)完整的區(qū)域。該區(qū)域的神經(jīng)細胞由于血流量減少，蛋白質(zhì)合成受到抑制并發(fā)生變性而無法完成正常的生理功能，但尚未死亡，這主要與細胞因子、自由基、變性蛋白、pH等進行誘導缺血缺氧的級聯(lián)反應有關(guān)［28-29］。從20世紀70 年代開始，動物研究為了解缺血后腦組織生理變化的方面發(fā)揮了重要作用。1977 年，ASTRUP等［30］夾閉狒狒大腦中動脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）為模型，評估腦組織電活動與不同腦血流量（cerebral blood flow，CBF）減少閾值的關(guān)系，將腦血流量減少與神經(jīng)組織功能變化分為三個等級：（1）當CBF 減少低于20 mL/100（g·min），腦電功能受到影響；（2）低于15 mL/100（g·min），電活動無法誘發(fā)；（3）進一步減少至5 mL/100（g·min）以下，細胞外K+的釋放將發(fā)生細胞死亡。同時，研究者也表明神經(jīng)元可在6～20 mL/100（g·min）狀態(tài)下存活一段時間，增加CBF 可以恢復誘發(fā)電位并使細胞外K+正?；?。對于這種可挽救組織（隨后稱為半影）的存在，ASTRUP等［31］在1981年給出缺血半暗帶的第一個定義，作者認為腦血流量未減少到致死閾值以下的區(qū)域，處于電衰竭但仍保持離子穩(wěn)態(tài)和跨膜電位穩(wěn)定的狀態(tài)，提示半影是缺血性組織，及時恢復灌注可能是可逆的，表明挽救該組織是急性缺血性卒中治療的關(guān)鍵。此外，半暗帶組織學變化的閾值取決于血流減少的程度和持續(xù)時間［32］。相關(guān)研究表明，這些閾值可能會隨著時間而變化，如ATP消耗閾值從30 min 后的0.13 mL/（g·min）增加到血管閉塞2 h后的0.19 mL/（g·min），并在6 h 和12 h 后分別進一步增加到0.23 mL/（g·min）和0.32 mL/（g·min）［33］，梗死的核心區(qū)域逐漸擴展到梗死周圍半影區(qū)，這解釋了組織隨缺血時間延長而發(fā)生不可逆的損傷，因此成功治療的可能性取決于時間。HEISS 等［34］使用高分辨正電子發(fā)射計算機斷層掃描儀（positron Emission computed tomography，PET），反復測定6只貓在永久性MCAO前和閉塞后24 h內(nèi)的CBF、腦血容量（cerebral blood volume，CBV）、腦氧代謝率（cerebral metabolic rate for oxygen，CMR02）、氧攝取分數(shù)（oxygen extraction fraction，OEF）、腦葡萄糖代謝率（cerebral metabolic rate for glucose ，CMRG1c），最初顯示缺血核心CBF 減少和OEF 增加，外圍CBF、CMRGlc、CMRO2和OEF 減少，隨著時間延長梗死范圍從核心擴展到半影區(qū)?；謴脱鲗⑴まD(zhuǎn)（即使不是立即）MCAO后代謝的進行性紊亂，并顯著限制最終的鞏固梗死體積［35］。動物研究發(fā)現(xiàn)缺血半影的存在，一種組織注定會隨著時間的推移而死亡，但并沒有在血管閉塞后的最初幾個小時內(nèi)立即死亡。這些進展對于確定合理治療急性缺血性腦卒中的目標至關(guān)重要。

4 組織窗：成像模式

借助不同的影像學成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)的存在可挽救的腦組織分區(qū)，即組織窗。組織錯配是灌注缺損和局部缺血梗死核心之間的體積差（即不匹配），是存在可能從溶栓治療中獲益的腦組織體積的替代標記。目前常用影像學“不匹配”和臨床癥狀與影像學“不匹配”來計算缺血半暗帶與梗死核心體積的比值。PET 是評估缺血半暗帶的金標準影像學技術(shù)。最初的PET研究為常規(guī)急性缺血性卒中成像和治療的進展奠定了平臺，然而，PET 因執(zhí)行的復雜性、空間分辨率相對較差、成本較高、成像時間較長等缺點，目前很少在臨床上使用。在臨床實踐中，CT 或MRI因普及率高，簡單易行，目前能夠滿足快速評估缺血半暗帶的需求。同時，人工智能的發(fā)展，也推動了這個領(lǐng)域的進步。

4.1 CT 模式多模式CT 包括CT 平掃、CTP 和CT血管成像（CT angiography，CTA）。對于缺血性腦卒中 患 者，非 增 強 CT（non-enhanced computed tomography，NECT）和CTA對于快速評估早期缺血性改變和早期發(fā)現(xiàn)大血管閉塞是必不可少的，而CTP不一定被推薦［36］。NECT 可能顯示早期缺血跡象，但也可能是正常的，盡管已經(jīng)存在缺血損傷，且沒有提供梗死核心的相應測量。CTP可評估灌注和半暗帶的缺血核心體積［36］。其中最嚴重的灌注病變被認為與梗死核心相匹配。當團注對比劑后采集描述團注通過組織的序列圖像時，進行灌注成像。

梗死核心是CBF 降低、平均通過時間（mean transit time，MTT）延長和CBV 減少的組織。相比之下，缺血半暗帶顯示MTT 增加，CBF 可減少，但CBV正常。將這些成像概念轉(zhuǎn)化為直接臨床應用受到閾值變化的挑戰(zhàn)。各大研究和臨床實踐中，CT灌注成像不匹配常定義為灌注不足（達峰時間＞6 s）和梗死核心（梗死核心常指CBF<30%的正常腦血流）之間不匹配［10-11，37］。目前，常常以灌注圖像顯示的CBF/CBV 錯配模式來評估缺血半暗帶。一些臨床試驗已經(jīng)使用灌注核心不匹配在延長或未知的時間窗內(nèi)指導靜脈注射阿替普酶治療。如2019年國際卒中大會（Internationgal Stroke Conference，ISC）上 公 布 的EXTEND試驗［8］，該研究顯示70%的rt-PA 組患者和72%的安慰劑組患者存在LVO，這可能適合EVT。不過該研究中的患者均未接受EVT。 相關(guān)DAWN（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake-Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo）試 驗［10］和DEFUSE-3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke）試驗［11］亦表明，這些患者可能是EVT 的候選者。2018 年發(fā)表的卒中指南指出，對于符合DEFUSE-3 和DAWN 試驗中概述的資格標準的前循環(huán)大血管閉塞患者，血管內(nèi)治療可分別延長至16 h和24 h［38］。醒后卒中患者可能會從這個延長的治療窗口中受益。CAMPBELL等［10］研究人員將EXTEND、ECASS4-EXTEND 以及EPITHET三大研究結(jié)果進行的薈萃分析也強調(diào)了灌注成像在醒后卒中患者中的價值。

4.2 MRI 模式常包括灌注加權(quán)成像（perfusion-weighted imaging，PWI）/ DWI“不匹配”和FLAIR/DWI“不匹配”等方法。PWI 主要用來反映腦微循環(huán)的灌注狀態(tài)［39］。DWI對水分子彌散運動敏感度高，在急性腦缺血早期，細胞Na+-K+泵功能障礙導致細胞毒性水腫，從而在DWI 上表現(xiàn)異常高信號。兩者聯(lián)用既可以反映灌注情況，又能反映缺血區(qū)域。MRI 上常以達峰時間>6 s或rMTT>145%作為梗死核心，這種定量評價缺血半暗帶的方法與CTP 類似。DWI-FLAIR 不匹配的模式，即DWI 上可見的缺血性病變（DWI 陽性），而FLAIR 上相應區(qū)域沒有清晰可見的實質(zhì)性高信號（FLAIR 陰性），這是因為DWI 對細胞源性水腫敏感，而FLAIR 對血管源性水腫敏感［40］。缺血性腦卒中發(fā)生的幾分鐘內(nèi)便可檢測到病變區(qū)域的表觀擴散系數(shù)降低，即DWI 信號增強，隨著卒中的發(fā)展，血管源性水腫在1～4 h 內(nèi)發(fā)生，隨后可觀察到FLAIR 信號增強［40］。WAKE-UP 研究［7］就利用DWI-FLAIR 錯配法評估合適患者行靜脈溶栓治療。

相比之下，MRI 比CT 更敏感，能在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)現(xiàn)局部缺血，也能發(fā)現(xiàn)較小的病灶，特別是＜4 mm的病灶。對于在距離最后正常時間12 h 內(nèi)的卒中，也優(yōu)于CT。因此，DWI 仍然是早期發(fā)現(xiàn)梗死核心的首選方式［41］。但DWI 對腦出血特異性較差［42］，因此，需在CT 平掃 和CTA 檢查顯示無腦內(nèi)出血和大腦中動脈近端閉塞后，用DWI 評估病人以確定梗死核心的大小。血管內(nèi)治療的目標是近端動脈閉塞和＜70 mL 的梗死核心［43］。如果梗死核心較大，有70～100 mL，通常不會使用血管內(nèi)治療，因為預后不良。此外，當測量梗死核心＞100 mL 時，再灌注治療出血性轉(zhuǎn)化的風險增加［43］。核心梗死體積是靜脈溶栓橋接動脈取栓后良好預后的獨立影響因素［44］。另外，相關(guān)研究表明，對于延長或未知時間窗的缺血性腦卒中患者，多模式CT 引導IV 溶栓與MRI 相比，從入院到靜脈溶栓開始的時間縮短［45］。然而，在基線特征平衡的隨機試驗中，與MRI 相比，尚無研究表明使用多模式CT 在入院到靜脈溶栓開始時間上的增加會改善結(jié)果。

4.3 人工智能輔助評估缺血半暗帶近年來人工智能的發(fā)展，已推動了如化學、基因?qū)W、工程學、醫(yī)學等領(lǐng)域的進步，嘗試將人工智能用于神經(jīng)疾病的預測，亦是近年來研究的熱點。目前，人工智能輔助分析軟件包括RAPID、MIstar和F-Stroke 等。RAPID 軟件是一款全自動處理軟件，CTP 檢查完成后，可以根據(jù)大血管、腦實質(zhì)和腦脊液的時間-強度曲線進行分割和標記，快速評估梗死核心區(qū)體積及腦側(cè)支循環(huán)狀態(tài)，有效指導臨床醫(yī)生進行臨床工作［46-48］。EXTEND-IA、DAWN 和DEFUSE-3 等隨機對照試驗均應用RAPID軟件進行圖像及數(shù)據(jù)的處理。馬瀟越［49］研究表明，利用人工智能深度學習模型（3D U-Net 架構(gòu)），能夠全自動分割DWI 上的急性缺血性核心體積，檢出率高達92.8%；在準確性方面，與手動分割的缺血核心體積高度一致，質(zhì)量甚至更優(yōu)于手動分割，并可預測缺血性腦卒中的功能預后。有研究探討三種軟件包（F-Stroke、ISP、RAPID 測量基線缺血核心體積（ischemic core volume，ICV）和半暗帶體積（pen?umbra volume，PV）的一致性，以及三種軟件對血管內(nèi)治療患者不良臨床結(jié)果的預測價值，結(jié)果顯示，F(xiàn)-STROKE 軟件與RAPID 廣泛使用的測量ICV 和PV 的分析工具具有很好的一致性。與ISP 相比，F(xiàn)-STROKE 和RAPID 測量的缺血核心體積是EVT 后不利臨床結(jié)果的更強預測因子［50］。2021發(fā)表的專家共識指出：人工智能輔助分析軟件快速、全自動和定量評估梗死核心和缺血半暗帶體積，相比傳統(tǒng)的CBF/CBV 和CBF/DWI“不匹配”的判斷模式，彌補了主觀判斷的缺陷，并給予軟件“Ⅱ級推薦，B 級證據(jù)”的推薦意見［51］。利用人工智能輔助分析軟件，幫助臨床醫(yī)生早期預測大血管閉塞、評估梗死核心、缺血半暗帶的體積、腦梗死靜脈溶栓后的出血轉(zhuǎn)化及腦梗死患者功能預后等，從而選擇恰當?shù)闹委煼桨福哂袕V泛的應用前景。

5 治療和預防卒中的新興藥物

5.1 替奈普酶（tenecteplase，TNK）替奈普酶是第三代溶栓藥物，在幾個藥理學方面優(yōu)于rt-PA：更高的纖維蛋白特異性，增加纖溶酶原激活物抑制劑1 型（plasminogen activator inhibitor type 1，PAI1）活性的抗性，半衰期更長，允許單次靜脈推注，不需要輸液泵［52］。挪威Tenecteplase 卒中試驗［53］是一項臨床三期、隨機、開放標簽、終點盲的優(yōu)勢性試驗，該試驗最終共納入1 100 名癥狀出現(xiàn)后4.5 h 內(nèi)或醒后卒中4.5 h 入院的患者（栓溶治療或在血管內(nèi)治療前進行橋接治療），結(jié)果顯示TNK（0.4 mg/kg）與標準劑量（0.9 mg/kg）阿替普酶的療效和安全性相似，但試驗主要包括輕度卒中患者，需要進一步的試驗來確定嚴重卒中的患者安全性和有效性，以及替奈普酶是否劣于阿替普酶。同時，5項隨機對照臨床試驗的薈萃分析顯示，與阿替普酶相比，TNK 在功能預后和安全性方面非劣效［54］。最新的美國心臟協(xié)會/美國卒中協(xié)會急性缺血性卒中患者早期管理指南建議：“替奈普酶可作為大血管閉塞（0.25 mg/kg）或小血管非大血管閉塞（0.25 mg/kg）的替代方案，Ⅱb 級建議”［36］。2021版的ECO 指南［27］建議：對于發(fā)病時間<4.5 h 伴大血管閉塞且符取栓條件的患者，在取栓前考慮靜脈溶栓，建議使用0.25 mg/kg 的替奈普酶，而不是使用0.9 mg/kg 的阿替普酶（弱推薦，低質(zhì)量證據(jù)）。另外，TEMPO-2（NCT02398656）、TWIST（NCT03181360）、TIMELESS（NCT03785678）也正在測試TNK 在延長的時間窗內(nèi)用于有清醒癥狀的患者，或在癥狀發(fā)作4.5 h以上出現(xiàn)顱內(nèi)血管閉塞、有輕微卒中癥狀和（或）灌注成像中可挽救的半暗帶的患者。相信這些試驗未來會有新的突破。

5.2 其他基礎(chǔ)治療相關(guān)藥物已知的腦血管危險因素有高齡、高血糖、高血壓、高血脂等，這些危險因素可破壞側(cè)支循環(huán)，加速缺血腦組織死亡［51］。因此，抗血小板聚集、降脂穩(wěn)定斑塊、降壓、降糖、神經(jīng)保護干預等內(nèi)科藥物治療對于改善腦缺血患者預后同樣重要。

近年來，針對低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）治療未達到最佳目標的患者，研制了一類新型降血脂藥物—人源抗枯草桿菌蛋白轉(zhuǎn)化酶-9（PCSK9）抑制劑單克隆抗體。在FOURIER 試驗和ODYSSEY 預后試驗中，Pcsk9 抑制劑已被證明高度有效地降低了50% 以上的低密度脂蛋白膽固醇水平［55-56］。Pcsk9抑制劑在降低膽固醇方面非常有效，更重要的是，在高危血脂異常患者中顯示出益處。

磺酰脲類藥物格列本脲是一種降糖藥物，已被證明能改善2型糖尿病及缺血性中風患者的預后［57］，可減少腦水腫和大面積梗死后的質(zhì)量效應［58］。CHARM（NCT02864953）是一項正在進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心、三期研究，評價72 h持續(xù)靜滴格列本脲（BIIB093）或安慰劑治療大面積腦梗死后嚴重腦水腫的療效和安全性，未來有望對臨床研究提供指導。

在隨機對照臨床試驗中，神經(jīng)保護藥物長期以來未能將臨床前的承諾轉(zhuǎn)化為益處。nerinetide（NA-1）是一種神經(jīng)保護劑，是治療急性缺血性腦卒中的有希望的藥物［59］，可以改善那些不適合靜脈溶栓患者的預后，但還需進一步證實。

越來越多的證據(jù)表明，更多的未知發(fā)病時間的卒中患者可以從更積極的治療中受益，尤其是醒后卒中。最新歐洲指南指出對于發(fā)病時間在4.5～9.0 h 的患者，使用影像學技術(shù)可篩選患者行靜脈注射rt-PA 治療。可見在治療醒后卒中時，應該考慮組織窗而不是時間窗。然而，在決定醒后卒中患者的成像方案時，目前還沒有標準的治療方案，而且還不清楚什么是最佳的成像方式，并受到地點、可用資源的限制，且需要根據(jù)每個卒中患者的具體病因制定藥物治療方案?？偟膩碚f，病因預防更為重要。對于已經(jīng)發(fā)生急性缺血性卒中的患者，成功治療包括病人教育、一致的協(xié)議被正確理解和使用，以及緊急醫(yī)療服務系統(tǒng)、急救人員、護理人員、我們的神經(jīng)病學、放射學和干預同事之間良好的溝通和團隊合作。治療和預防卒中的新興藥物的發(fā)展，也帶給我們更多的希望。但有一個主題仍然不變：“時間就是大腦”［60］。