自身免疫性甲狀腺炎中醫(yī)證素診斷量表的研制與驗證

劉曉琳 高天舒

自身免疫性甲狀腺炎(Autoimmune thyroiditis，AIT)作為臨床常見的器官特異性自身免疫疾病，是流產(chǎn)、體外受精失敗、產(chǎn)后甲狀腺炎及影響妊娠婦女后代智力發(fā)育等的重要危險因素，已經(jīng)成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。中醫(yī)治療AIT具有顯著優(yōu)勢，但是由于臨床缺乏標準化、客觀化的辨證標準，嚴重制約了其中醫(yī)藥防治進展。本研究根據(jù)國際量表研制的程序和方法，在病證結(jié)合理論思想指導(dǎo)下，制訂并驗證AIT中醫(yī)證素診斷量表，以期建立統(tǒng)一、客觀的AIT的診斷標準，為臨床提供科學、規(guī)范的診斷依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 數(shù)據(jù)庫的資料來源

選取2018年1月～2020年12月就診于遼寧省五家三級甲等醫(yī)院(遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、中國人民解放軍北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院、遼寧省人民醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院、武警遼寧省總隊醫(yī)院)內(nèi)分泌科的AIT患者242例。

1.2 AIT的診斷標準

AIT診斷標準參照2008年中華醫(yī)學會內(nèi)分泌學會《中國甲狀腺疾病診治指南》[1]診斷標準。

中醫(yī)證素診斷標準參照1997年《中華人民共和國國家標準——中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》[2]、2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]、2008年朱文鋒《證素辨證學》[4]中部分相關(guān)診斷標準，結(jié)合AIT自身的病證特點擬定。

1.3 納入與排除標準

納入標準：符合AIT診斷標準及中醫(yī)證素診斷標準，血清中促甲狀腺激素(Thyroid Stimulating Hormone, TSH)濃度和甲狀腺激素濃度均處于正常值范圍。

排除標準：甲狀腺功能異常者；131I治療術(shù)后者；妊娠、哺乳期婦女；心、肝、腎功能嚴重損害者；惡性腫瘤及血液病患者；有精神疾患，不能很好合作者；近6個月內(nèi)使用胺碘酮、碘造影劑、激素類藥物或其他可能影響甲狀腺功能藥物者。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與核對

所有患者的信息采集工作均由經(jīng)過標準操作規(guī)程(Standard Operating Procedure, SOP)培訓(xùn)的臨床醫(yī)生完成；數(shù)據(jù)錄入人員需嚴格按照臨床調(diào)查人員的填寫項目進行采用雙人雙機獨立錄入，并進行交叉校對。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，主要統(tǒng)計方法包括相關(guān)分析、回歸分析、因子分析、ROC曲線、克朗巴赫系數(shù)α(Cronbach’s α)等，檢驗水準取雙側(cè)α=0.05。

2 量表的研制流程與實施

2.1 條目池的形成

在前期編制的病例報告表(Case Report Form, CRF)基礎(chǔ)上，依據(jù)中醫(yī)辨證理論，結(jié)合文獻研究，提出AIT的氣虛、陰虛、陽虛、脾虛、肝郁、腎虛、痰濁、血瘀8個證素的主癥、兼癥、舌象、脈象等證素特征，建立各證素四診信息條目池。

2.2 條目的篩選

2.2.1 相關(guān)系數(shù)法 運用Pearson相關(guān)分析計算每個四診信息條目與其所屬證素的相關(guān)系數(shù)，保留具有統(tǒng)計學意義的條目。

2.2.2 逐步回歸法 以四診信息條目為自變量，是否確診為該證素為因變量進行逐步回歸分析，保留進入方程的條目。

2.2.3 因子分析法 經(jīng)KMO檢驗及球形檢驗，對適用因子分析的數(shù)據(jù)，保留第一公因子中載荷>0.4的條目為該證素因子分析確定條目。

2.2.4 篩選結(jié)果 依據(jù)三種統(tǒng)計學方法匯總的篩選結(jié)果，保留兩種方法或以上選定的條目為最終量表條目(見表1)。

表1 AIT證素四診信息條目篩選結(jié)果

2.3 條目的賦權(quán)

采用Logistic回歸分析Enter方法，就篩選后的四診信息條目對各證素的貢獻值進行賦權(quán)，得到各證素診斷方程：Y氣虛=4×神疲乏力+2×氣短+3×少氣懶言+3×自汗+1×多汗+4×心悸+3×脈細，受試者工作特征曲線(Receiver Operator Characteristic, ROC曲線) 下面積0.985(P<0.01)；Y陰虛=13×五心煩熱+2×失眠+1×多夢+1×口渴喜飲+2×口干，ROC曲線下面積0.909(P<0.01)；Y陽虛=3×畏寒肢冷+1×神疲乏力+7×面色無華+4×小便清長+4×舌淡，ROC曲線下面積0.896(P<0.01)；Y脾虛=4×食少納呆+4×腹脹+1×少氣懶言+1×胖大舌，ROC曲線下面積0.982(P<0.01)；Y肝郁=3×急躁易怒+4×善太息+3×憂思抑郁+3×口苦+1×胸脅脹滿+2×舌紅+3×脈弦，ROC曲線下面積0.978(P<0.01)；Y腎虛=1×腰膝酸軟+4×下肢浮腫+4×夜尿頻多+3×五更瀉+3×月經(jīng)量少+2×舌淡+3×脈弱，ROC曲線下面積0.939(P<0.01)；Y痰濁=4×口中黏膩+6×咽部不適+3×多寐+3×健忘+4×腹脹，ROC曲線下面積0.942(P<0.01)；Y血瘀=3×肌膚甲錯+1×月經(jīng)紫暗+5×脈澀，ROC曲線下面積0.904(P<0.01)。

2.4 診斷閾值的確定

通過ROC曲線，根據(jù)約登指數(shù)最大原則，確定AIT各證素診斷閾值，同時獲得此時診斷的靈敏度和特異度(見表2)。

表2 各證素診斷閾值及靈敏度、特異度

2.5 量表性能的初步驗證

根據(jù)入選患者CRF編號，應(yīng)用隨機數(shù)字表隨機選擇100例患者，對量表的性能進行初步驗證，考察量表的信度及效度。

2.5.1 信度考評 從量表的內(nèi)部一致性信度和分半信度兩個方面考察。統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，量表的分半信度為0.674，Cronbach’s α為0.639。

2.5.2 效度考評 (1)內(nèi)容效度。AIT中醫(yī)證素診斷量表參照國際研制標準，在CRF基礎(chǔ)上，結(jié)合查閱文獻及專家咨詢，在資料收集、條目篩選、確定診斷閾值等方面均具有全面性、嚴密性、科學性，內(nèi)容效度良好。(2)結(jié)構(gòu)效度。因子分析：主成分因子分析共提取3個特征根大于1的公因子，累積貢獻度達56.545%(見表3)。

表3 AIT中醫(yī)證素量表特征根和累積貢獻度結(jié)果

經(jīng)方差最大旋轉(zhuǎn)后，量表第一公因子主要包括氣虛證、陰虛證、肝郁證、腎虛證；第二公因子主要包括脾虛證和痰濁證；第三公因子主要包括陽虛證和血瘀證，3個公因子涵蓋了量表內(nèi)所有8個證素，基本達到了假設(shè)的理想架構(gòu)(見表4)。

表4 旋轉(zhuǎn)后的3個公因子載荷結(jié)果

維度相關(guān)性：相關(guān)分析結(jié)果顯示，量表中各維度得分與總分之間存在較好的相關(guān)性(見表5)。

表5 各證素總分與量表總分相關(guān)分析結(jié)果

3 討論

3.1 量表是AIT中醫(yī)證候診斷標準化的有力武器

量表通過將抽象的概念轉(zhuǎn)化為變量并對其進行量化以完成對概念的精確測量，從而判斷研究對象所表現(xiàn)的狀態(tài)與程度差異，具有客觀、量化的特征。其作為臨床常用的“軟標準”診斷工具，受到國內(nèi)外醫(yī)學界的一致認可。近年來發(fā)表的中醫(yī)證候量表文獻數(shù)量呈逐年遞增趨勢[5]。本研究在國內(nèi)外首次針對AIT研制中醫(yī)證素診斷量表，方法直觀，描述性強，既提高了AIT中醫(yī)辨證的準確性，又豐富了臨床診斷的思路與方法，推動了中醫(yī)證候規(guī)范化研究進展。

3.2 量表研制過程應(yīng)嚴謹規(guī)范

3.2.1 條目池的建立 現(xiàn)階段常用的建立方法包括文獻分析法、臨床調(diào)查法和專家咨詢法，可以單一或結(jié)合使用。本研究綜合上述研究方法，在前期編制的AIT-CRF基礎(chǔ)上，查閱有關(guān)文獻并咨詢相關(guān)專家，依據(jù)中醫(yī)辨證理論，提出AIT的氣虛、陰虛、陽虛、脾虛、肝郁、腎虛、痰濁、瘀血8個證素的癥狀、體征、舌象、脈象，建立各證素四診信息條目池，保證其具有代表性和全面性。

3.2.2 條目的量化分級 四診條目的客觀合理量化，是量表研制中最具主觀性的問題，同時是研制中的難點。目前, 大多數(shù)研究選擇的方式為對舌脈采用二值化處理[6]，其他四診條目采用證候積分值[3]或Likert五點等級評定法處理[7]，操作簡單而易于臨床研究的設(shè)計與實施。此外，癥狀的表現(xiàn)形式不同, 其分級的難易程度也不同，因此在證候評定量表的制定過程中，合理的量化至關(guān)重要。本研究采用當前通行的癥狀積分法，根據(jù)癥狀出現(xiàn)的頻率、持續(xù)時間、程度、性質(zhì)等，對AIT臨床癥狀和體征按照無、輕、中、重四級，分別賦予0、1、2、3分，舌脈象按照無、有分別賦予0、1分，靈活性強，便于實際操作。

3.2.3 條目的篩選 條目篩選即對所建立的條目池中各條目進行優(yōu)化選擇，是量表研制的重中之重。量表是否切實可用取決于其臨床應(yīng)用考評結(jié)果，但做好條目篩選是必要前提。主觀的篩選方法以Delphi法最為常用，通過專家積極系數(shù)、權(quán)威系數(shù)、協(xié)調(diào)系數(shù)和意見積中程度等進行篩選。近年來研究更傾向于運用多種統(tǒng)計學方法對臨床調(diào)查結(jié)果進行分析篩選，常用方法包括聚類分析、離散趨勢、相關(guān)系數(shù)、因子分析等。本研究采用相關(guān)分析、逐步回歸和因子分析相結(jié)合的方法對量表條目進行客觀篩選，三種方法各有側(cè)重，優(yōu)勢互補，從獨立性、敏感性、代表性和重要性多種角度進行篩選，使篩選結(jié)果更加合理可靠。

3.2.4 條目的權(quán)重 由于中醫(yī)證候具有復(fù)雜性和關(guān)聯(lián)性，在同一證候識別和判斷中，不同的癥狀和體征起到的作用不同；同一癥狀和體征在不同證候中起到的作用也不同。因此在制訂量表時要根據(jù)各條目的重要性分別進行賦值，即規(guī)定條目的權(quán)重。在量表的制訂過程中確定權(quán)重系數(shù)、量化各條目的重要程度，可以使量表更加客觀。目前常用的條目賦權(quán)方法包括主觀賦權(quán)法、客觀賦權(quán)法和主客觀聯(lián)合賦權(quán)法。本研究采用客觀賦權(quán)法，應(yīng)用回歸分析法對量表條目進行權(quán)重分析，并根據(jù)各條目所占權(quán)重分別進行賦值，具有較好的客觀性和確定性。

3.2.5 診斷閾值的確定 量表作為臨床診斷工具，正確確定其診斷閾值才能真正為臨床服務(wù)?，F(xiàn)階段最常用的方法為應(yīng)用ROC曲線確定診斷閾值。本研究結(jié)果顯示，除陽虛證ROC曲線下面積為0.896，其他各證素均大于0.9，提示各證素模型診斷價值較好，根據(jù)約登指數(shù)確定各證素診斷閾值后，除血瘀證特異度為63.2%，其他各證素靈敏度和特異度均大于75%，提示量表的靈敏度較高，誤診率較低，具有較高的臨床應(yīng)用價值。

3.3 診斷量表的性能考評

對量表的考評應(yīng)著眼于信度與效度兩個基本特征，以評價量表的可靠性和真實性。

信度，即量表的可靠度或精確度，反映在相同條件下重復(fù)測量結(jié)果的相似程度。只有具有良好的信度，量表的數(shù)據(jù)才是合理可靠的。本研究從分半信度和內(nèi)部一致性信度分別對量表進行考察，結(jié)果顯示，分半信度和Cronbach’s α均>0.6，提示量表具有較好的信度。

效度主要評價量表的有效性和準確性，反映實際測量結(jié)果和假設(shè)之間相符程度。本量表從內(nèi)容效度、結(jié)構(gòu)效度兩方面進行考察：本量表每個證素中的四診條目可以較好的翻譯AIT的特征，具有較好的內(nèi)容效度；統(tǒng)計學分析結(jié)果顯示，提取的3個特征根大于1的公因子累積貢獻度達56.545%，經(jīng)方差最大旋轉(zhuǎn)后，3個公因子涵蓋了量表內(nèi)所有8個證素，且各證素得分與總分之間存在較好的相關(guān)性，基本達到了假設(shè)的理想架構(gòu)。

3.4 不足與展望

AIT證素量表的重要功能是使臨床辨證更為標準化、科學化。量表的建立及完善非一時之功，需要長期不懈的努力，本研究雖然建立了AIT證素量表, 但是仍存在一定的問題有待解決：(1)如何對AIT患者舌脈進行客觀評價，并融入證素量表，以發(fā)揮中醫(yī)四診合參的巨大優(yōu)勢；(2)如何進一步完善AIT證素量表，提高量表的靈敏度、特異度；(3)如何與甲功、甲狀腺彩超等臨床指標相結(jié)合，以推廣量表在基層醫(yī)療機構(gòu)和綜合性醫(yī)院的應(yīng)用；(4)本研究選取病例受時間和地域限制，有待于進一步多地區(qū)、大樣本研究。在今后的研究中希望能夠吸納現(xiàn)代研究成果，加強對量表性能的考評, 提高中醫(yī)證候評定量表的質(zhì)量, 研制出體現(xiàn)中醫(yī)特色、國際公認、經(jīng)過嚴格驗證的AIT中醫(yī)證素評定量表體系, 應(yīng)用于AIT中醫(yī)證候的識別與療效評價。