納米藥物在胰腺癌治療上的進(jìn)展

王智弘，花蘇榕，廖泉

（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京100730）

胰腺癌是一種高度惡性的疾病，在全球癌癥病死率中排名第七[1-2]，然而常規(guī)的化療藥物如吉西他濱不僅因腫瘤的耐藥性而療效不佳，還伴隨嚴(yán)重的不良反應(yīng)[3]，靶向藥物也面臨同樣困境。近年來(lái)，對(duì)于胰腺癌的腫瘤微環(huán)境（tumor Microenvironment，TME）研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌周?chē)鄯e了大量的星狀胰腺細(xì)胞（pancreatic stellate cells，PSCs）以及癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞（cancer associated fibroblasts，CAFs）[4]。它們分泌大量的纖維蛋白、膠原蛋白等基質(zhì)，壓縮腫瘤體積，并壓迫腫瘤內(nèi)部淋巴管、血管，迫使其關(guān)閉，進(jìn)而出現(xiàn)缺氧、低灌注的現(xiàn)象，而缺氧、低灌注又進(jìn)一步促進(jìn)了TME中基質(zhì)的分泌，形成惡性循環(huán)[5]。這種特殊的TME使得在血液中藥物輸送向胰腺癌細(xì)胞時(shí)受到嚴(yán)重阻礙，導(dǎo)致胰腺癌出現(xiàn)非常強(qiáng)的耐藥性。因此，有效突破胰腺癌的TME，向胰腺癌細(xì)胞有效輸送藥物是目前的熱點(diǎn)研究方向。

納米藥物是將藥物包裝在直徑為10～200 nm內(nèi)的納米顆粒中，利用高滲透長(zhǎng)滯留效應(yīng)（enhanced permeability and retention effect，EPR）在癌細(xì)胞的TME中有效累積，并通過(guò)pH響應(yīng)或熱響應(yīng)等方式精準(zhǔn)釋放載體藥物分子[6]，是一個(gè)很有前景的解決方案。目前，對(duì)于納米藥物治療癌癥的研究越來(lái)越多，但在胰腺癌治療中的應(yīng)用報(bào)道較少。本文回顧了納米藥物解決胰腺癌耐藥的機(jī)制，總結(jié)了納米藥物在胰腺癌治療上近期的進(jìn)展。

1 胰腺癌的腫瘤微環(huán)境特點(diǎn)

胰腺癌的TME包括星狀胰腺細(xì)胞、癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞、免疫系統(tǒng)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞等[3,5]，最大的特點(diǎn)在于它的基質(zhì)纖維化程度非常高，可以占到85%～90%。它存在豐富的纖維增生，并營(yíng)造了一個(gè)缺氧的基質(zhì)環(huán)境。這是因?yàn)橐认侔┰谶M(jìn)展時(shí)所釋放的炎癥因子會(huì)促使基質(zhì)中累積大量的PSCs，并誘導(dǎo)CAFs的形成[7]，而這些細(xì)胞將分泌出大量的纖維蛋白、蛋白聚糖等，形成高度纖維化的基質(zhì)環(huán)境[8]。這些基質(zhì)壓縮腫瘤組織，促使腫瘤內(nèi)部的淋巴管和血管關(guān)閉，血管開(kāi)窗不良，且誘導(dǎo)胰腺癌細(xì)胞周?chē)采w上一層致密的周細(xì)胞[9]，這使得氧氣及傳統(tǒng)的化療藥物難以通過(guò)血液系統(tǒng)進(jìn)入TME。缺氧的微環(huán)境被證實(shí)將進(jìn)一步誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子的產(chǎn)生，進(jìn)而誘導(dǎo)CAFs產(chǎn)生及纖維分泌，形成惡性循環(huán)。此外，致密的基質(zhì)以及血管滲漏使得間質(zhì)液的壓力急劇升高[10]，變得與毛細(xì)血管壓力相當(dāng)，從而阻礙了傳統(tǒng)化療藥物通過(guò)壓力梯度進(jìn)入腫瘤，進(jìn)一步增加了藥物輸送的難度。

PSCs及CAFs被認(rèn)為是塑造胰腺癌TME的關(guān)鍵細(xì)胞。PSCs在正常組織中僅扮演儲(chǔ)存脂質(zhì)和維生素A的作用，但一旦被胰腺癌細(xì)胞激活，PSCs將分泌IL-1、IL-6以及TGF-β，激活PI3K、Wnt等信號(hào)途徑[11-12]，并轉(zhuǎn)化為CAFs。它可以誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的異常合成，上調(diào)細(xì)胞因子如Gal1[13]及Periostin[14]的表達(dá)，并可以激活胰腺癌細(xì)胞的EGFR/ERK通路，使胰腺導(dǎo)管腺癌獲得惡性表征[12,15]。這都提示了CAFs可以作為藥物的一個(gè)重要的靶點(diǎn)。有趣的是，常規(guī)化療即可損傷CAFs，從而在初始劑量時(shí)抑制腫瘤的發(fā)生。然而，CAFs的損傷反而會(huì)導(dǎo)致癌癥生長(zhǎng)因子（如WNT16B等）以旁分泌的形式增加[16]，并導(dǎo)致周?chē)难芡ㄍ感砸苍黾?，從而促進(jìn)癌細(xì)胞在全身的傳播和轉(zhuǎn)移。這種現(xiàn)象已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[17]及臨床試驗(yàn)[18]中得到了證實(shí)。因此，對(duì)于較厚的TME基質(zhì)，不能急于將其破壞，實(shí)驗(yàn)表明慢性破壞基質(zhì)可提高總生存率和化療藥物的治療潛力[19]。總而言之，在以PSCs及CAFs為靶向時(shí)，應(yīng)盡量減少對(duì)基質(zhì)的破壞，以防止胰腺導(dǎo)管腺癌出現(xiàn)轉(zhuǎn)移及耐藥性的提升。

2 納米藥物可突破TME遞送到靶細(xì)胞

TME不僅阻擋了傳統(tǒng)化療藥物遞送到靶細(xì)胞，同時(shí)也減少了腫瘤抗原的暴露，因而導(dǎo)致靶向藥物的療效不佳。納米技術(shù)是使用特定材料形成納米級(jí)結(jié)構(gòu)，可以增加藥物的比表面積、效率和反應(yīng)性，并提高藥物的生物利用度[20]，因此納米藥物可以穿透TME，并靶向癌細(xì)胞。根據(jù)其組成可分為有機(jī)納米藥物和無(wú)機(jī)納米藥物，包括脂質(zhì)體、聚乙醇聚合物、白蛋白、金、銀納米藥物等[21]。納米藥物的直徑普遍在10～200 nm左右[22]，過(guò)小則容易穿過(guò)正常組織的緊密連接間隙（＜10 nm）[23]，過(guò)大則不易透過(guò)腫瘤微環(huán)境內(nèi)的間隙[24]。EPR效應(yīng)是由于胰腺癌淋巴液引流不暢，適宜大小的納米藥物可以通過(guò)小血管相對(duì)不緊密的細(xì)胞間隙進(jìn)入腫瘤，在腫瘤中停留數(shù)天的時(shí)間，并被動(dòng)富集至一個(gè)相對(duì)高的濃度的現(xiàn)象，目前被認(rèn)為是納米藥物靶向腫瘤的主要效應(yīng)[25]。不過(guò)一些觀點(diǎn)認(rèn)為EPR效應(yīng)在實(shí)體癌中也許并非起主導(dǎo)效應(yīng)[26]，原因與腫瘤的血管內(nèi)皮內(nèi)襯、血小板以及周細(xì)胞可以阻止藥物擴(kuò)散有關(guān)[27-28]。但納米藥物還能耦聯(lián)配體，通過(guò)配體加強(qiáng)與靶細(xì)胞的交互，如抗體-金納米藥物[29]、PSGL-1[30]等進(jìn)一步增加靶細(xì)胞的親和性。此外，重塑血管網(wǎng)絡(luò)[31]、利用藥物降低細(xì)胞外基質(zhì)的密度[32]、搭載維生素D[33]等策略也被提出以重塑TME，輔助納米藥物更順暢地通過(guò)腫瘤微環(huán)境，但目前此類(lèi)研究均僅限于探索性實(shí)驗(yàn)階段。

盡管納米藥物可以有效地靶向癌細(xì)胞，然而有研究估計(jì)使用傳統(tǒng)的納米藥物進(jìn)行藥物遞送時(shí)僅有0.7%的藥物可以成功遞送到靶細(xì)胞內(nèi)[34]。為了減少脫靶，增加進(jìn)入癌細(xì)胞的概率，人們提出了pH響應(yīng)、熱響應(yīng)或射線(xiàn)響應(yīng)等策略增加納米藥物遞送入細(xì)胞的概率[35-41]。由于納米藥物主要通過(guò)胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在血液及早期內(nèi)體環(huán)境中pH為中性環(huán)境（pH=7.4），但在溶酶體融合后形成的晚期內(nèi)體環(huán)境中，pH會(huì)驟然降至6.4～6.5。pH響應(yīng)的策略正利用了這一點(diǎn)，研究者[35-37]設(shè)計(jì)了在中性環(huán)境中保持穩(wěn)定的有機(jī)聚合物，在感應(yīng)到酸性環(huán)境后外表即崩解，破壞晚期內(nèi)體的細(xì)胞膜，避免藥物被晚期內(nèi)體所降解，從而大大增加藥物釋放的效率，這項(xiàng)技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于各種臨床納米前藥物。熱響應(yīng)、射線(xiàn)或磁響應(yīng)等策略則是利用一些在正常人體環(huán)境下保持穩(wěn)定而在特定條件下（如高溫、射線(xiàn)、磁場(chǎng)等）會(huì)被激活的物質(zhì)如熱敏感脂質(zhì)體[38]、磁場(chǎng)敏感的超順磁性氧化鐵納米粒子[39]，以及受到特定光線(xiàn)后激活的物質(zhì)如LiYF：Ce3+[40]等，這些僅在特殊條件下被激活的藥物，可有效避免其他組織的毒性，減少脫靶作用。此外，Cai等[41]嘗試將巨噬細(xì)胞的細(xì)胞膜包裹在納米藥物外側(cè)，成功減少了網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)納米藥物的吞噬作用?？傊?，目前研究結(jié)果表明可以通過(guò)多種策略成功將納米藥物送至靶細(xì)胞內(nèi)。

3 納米藥物在胰腺癌治療中的研究進(jìn)展

納米藥物已成功應(yīng)用于其他癌癥治療中。早在2005年，納米白蛋白-紫杉醇（AbraxaneTM）就已獲得美國(guó)食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)上市應(yīng)用于治療乳腺癌，并隨后在該領(lǐng)域得到大量的應(yīng)用。多柔比星-脂質(zhì)體（Doxil?）則在次年獲得FDA批準(zhǔn)上市治療卵巢癌及乳腺癌。目前，包括白血病、卡波西肉瘤、前列腺癌等目前都已有相應(yīng)的納米藥物可進(jìn)行治療。近年來(lái)，納米藥物應(yīng)用于胰腺癌上的研究同樣進(jìn)展迅速。目前納米藥物靶向胰腺癌的治療策略有許多，目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)的納米藥物及其研究概況，主要包括以下幾種。

3.1 鐵死亡誘導(dǎo)型納米藥物

鐵死亡即過(guò)量的鐵離子被細(xì)胞攝入后游離于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，這些鐵離子與過(guò)氧化物發(fā)生芬頓反應(yīng)，積累活性氧，并形成過(guò)氧化脂質(zhì)，破壞細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，且誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生程序性死亡。這一現(xiàn)象由Dixon等[42]首次報(bào)道，隨后在多種腫瘤中被發(fā)現(xiàn)如胰腺癌[43]、肝癌[44]、肺癌[45]、乳腺癌[46]等。研究表明鐵死亡的機(jī)制主要涉及3條途徑，包括：⑴細(xì)胞內(nèi)鐵的代謝，包括鐵的攝入如TfR1[47]、輸出如SLC40A1[48]及鐵穩(wěn)態(tài)的異常，導(dǎo)致鐵代謝異常，自由基生成增加；⑵自由基清除系統(tǒng)包括谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GPX4）[49-50]及Xc-[51]系統(tǒng)等的異常，其中Xc-系統(tǒng)負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運(yùn)半胱氨酸生成谷胱甘肽（glutathione，GSH），GPX4則使用GSH還原活性氧自由基（Reactive Oxygen Species，ROS），阻止ROS的產(chǎn)生；⑶ACSL4[52]等蛋白增多將導(dǎo)致過(guò)氧化脂質(zhì)產(chǎn)生的底物增加，導(dǎo)致過(guò)氧化脂質(zhì)的生成增多。在鐵死亡中，p53[53]及核因子erythroid-2（NRF-2）[54]都發(fā)揮了重要的效應(yīng)。然而，單獨(dú)遞送鐵離子并無(wú)法誘發(fā)癌細(xì)胞鐵死亡，這是因?yàn)榘┘?xì)胞會(huì)大量生成GSH以對(duì)付活性氧的產(chǎn)生[55]。因此，目前鐵離子常與GSH抑制劑共遞送，如GPX4抑制劑RSL3[56]及GSH轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)Xc-系統(tǒng)抑制劑erastin[42]，它們都能抑制GSH的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)鐵死亡的產(chǎn)生。關(guān)于胰腺癌的臨床前研究中，erastin類(lèi)似物[57]及GPX4抑制劑（熱休克蛋白家族A成員5，HSPA-5）[58]均被證實(shí)可以觸發(fā)胰腺癌的鐵死亡，但它們均需通過(guò)形成納米藥物的形式才能穩(wěn)定地靶向胰腺癌細(xì)胞。此外，青蒿琥酯[59]、Ruscogenin[43]可以通過(guò)影響轉(zhuǎn)鐵蛋白的水平來(lái)誘導(dǎo)胰腺癌中的鐵死亡，隨著鐵死亡機(jī)制的深入研究，鐵死亡納米藥物將逐漸成為未來(lái)胰腺癌治療中一個(gè)很有前景的策略。

3.2 搭載/聯(lián)合傳統(tǒng)藥物

結(jié)合傳統(tǒng)化療藥物如紫杉醇是納米藥物中較為成熟的治療策略。理論上，形成納米藥物后，因脫靶造成的全身副作用將明顯減少，載藥劑量也可減低，相對(duì)更安全。目前，大部分的納米藥物已開(kāi)展相關(guān)的臨床試驗(yàn)（表1）[60-73]。最早開(kāi)始研究的納米藥物是搭載紫杉醇的白蛋白納米藥物，目前已展開(kāi)至III期臨床研究[69]，該研究納入了861例轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，對(duì)比了吉西他濱加納米藥物與吉西他濱單藥治療的安全性和有效性，發(fā)現(xiàn)白蛋白納米藥物能提高患者的總生存率，但增加了骨髓移植及周?chē)窠?jīng)病變的不良反應(yīng)比例。搭載5-氟尿嘧啶及葉酸的伊立替康脂質(zhì)體納米藥物在轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者中展開(kāi)了III期試驗(yàn)[67]，相對(duì)于吉西他濱單藥治療使用納米藥物治療使患者的1年生存期從16%增長(zhǎng)到了26%（n=417），且未觀測(cè)到顯著的不良反應(yīng)增加，目前該伊立替康脂質(zhì)體已在2020年在日本成功上市（Onivyde?）用于治療IV期轉(zhuǎn)移性胰腺癌?？傮w而言，目前研究顯示大部分納米藥物均未表現(xiàn)出同傳統(tǒng)化療類(lèi)似的嚴(yán)重不良反應(yīng)，并且有效延長(zhǎng)了患者的生存期，但藥物相關(guān)的長(zhǎng)期不良反應(yīng)尚待觀察。

表1 納米藥物相關(guān)的胰腺癌臨床試驗(yàn)總結(jié)Table 1 Summary of clinical trialsabout nanomedicinesin pancreatic caner

3.3 搭載小干擾核糖核酸

小干擾核糖核酸（small interfering RNA，siRNA）的優(yōu)勢(shì)在于siRNA能靶向任意的目標(biāo)基因/蛋白，拓寬治療的可能性。然而，如何運(yùn)輸siRNA一直是一個(gè)挑戰(zhàn)。納米藥物能有效保護(hù)裸露的siRNA不被循環(huán)系統(tǒng)降解，還能幫助分子量大、負(fù)電荷多的siRNA進(jìn)入靶細(xì)胞[74]，在被細(xì)胞內(nèi)體降解前逃逸出細(xì)胞[75]，從而有效發(fā)揮基因沉默功能。2019年，包載有siRNA的脂質(zhì)體LNP（ONPATTRO?）[76]已被FDA批準(zhǔn)上市治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性，但癌癥相關(guān)的siRNA臨床試驗(yàn)?zāi)壳氨憩F(xiàn)尚不理想。在臨床前實(shí)驗(yàn)中，胰腺癌相關(guān)的siRNA研究所針對(duì)的蛋白多種多樣，包括HER-2[77]、K-ras[78]等常規(guī)的原癌基因，也包括如VEGF[79]、HIF-1α[80]、RRM2[81]、PLK-1[82]、EPAS1[83]等針對(duì)TME的位點(diǎn)。Zhao等[80]最先嘗試在原位胰腺癌小鼠模型試驗(yàn)siRNA治療，將靶向HIF-1α的siRNA及吉西他濱搭載到陽(yáng)離子疏水性聚合物及脂質(zhì)體中，結(jié)果顯示，全身給藥有效減少了HIF-1α的表達(dá)并縮小了小鼠胰腺癌腫瘤的體積。此外，結(jié)合其他治療策略的siRNA顆粒也被開(kāi)發(fā)出來(lái)，如Yin等[78]報(bào)道了結(jié)合光激活策略的納米藥物治療小鼠中胰腺癌腫瘤的案例。納米藥物中包含K-ras siRNA和多柔比星，在注射到腫瘤匯總后，接受655 nm的紅外光刺激時(shí)，藥物將被統(tǒng)一釋放出來(lái)，從而殺傷癌細(xì)胞。

3.4 光動(dòng)力藥物納米載體

光動(dòng)力治療是新興的胰腺癌治療策略，用于治療不可切除的局部胰腺癌。它通過(guò)給胰腺癌腫瘤瘤體輸注光敏劑，隨后利用光纖對(duì)靶區(qū)進(jìn)行照射，光敏劑產(chǎn)生充足的單線(xiàn)態(tài)氧和其他形式的活性氧破壞癌細(xì)胞，從而最大限度減少了對(duì)其他組織的損害。然而，光動(dòng)力治療在胰腺癌治療中面臨諸多問(wèn)題，如光敏劑遞送不足、聚集誘導(dǎo)猝滅效應(yīng)以及腫瘤環(huán)境缺氧等限制，因此療效不佳[84]。納米藥物可以穩(wěn)定疏水的光敏劑，使它們不再互相聚集并發(fā)生自猝滅[85-86]，同時(shí)增加了靶向癌細(xì)胞的能力，從而減少副作用如消化道出血的發(fā)生[87]。納米藥物在光動(dòng)力治療中最重要的應(yīng)用在于建立一個(gè)富氧環(huán)境，改善TME中缺氧的條件，從而最大化光敏劑的殺傷作用。主要策略有兩種，一是使納米藥物直接攜帶吸氧材料，例如Cheng等[88]使用氟化碳攜帶O2進(jìn)入TME；二是通過(guò)如Fe-多金屬鹽[89]、等催化TME中豐富的H2O2分解為O2。此外，由于納米藥物可以同時(shí)搭載多種治療劑，因此在光動(dòng)力治療上結(jié)合聲動(dòng)力治療[91]、光熱治療[92]也成了近年來(lái)的焦點(diǎn)。

3.5 其他

許多新的植物源藥物，例如姜黃素[93]、阿魏酸[94]、小檗提取物[95]、雷公藤內(nèi)酯[96]、類(lèi)黃酮[97]等被開(kāi)發(fā)應(yīng)用于納米藥物，這些藥物在實(shí)驗(yàn)室中被發(fā)現(xiàn)有很強(qiáng)的抗癌活性，但卻因水溶性差而不能穩(wěn)定存在于血液中，形成納米藥物后則能穩(wěn)定存在。目前有關(guān)姜黃素的研究開(kāi)展較多，姜黃素通過(guò)阻斷NF-κB途徑，上調(diào)Bax促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制SHH和CXCL12通路，減少TME與腫瘤細(xì)胞間的相互作用[93]，結(jié)合了姜黃素的納米藥物在Mia PaCa-2細(xì)胞中被有效內(nèi)化，并在動(dòng)物模型中被證實(shí)可以減小胰腺癌的體積，延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間[98]。因此，姜黃素被認(rèn)為是最有希望的新型抗癌藥物之一。

免疫治療方面，阻斷PD-1/PD-L1通路激活T細(xì)胞是一種常見(jiàn)的策略，如搭載抑制劑HAS-BMS[38]、JQ-1[99]、抑制吲哚2，3雙加氧酶（IDO）[100]等都被證實(shí)對(duì)胰腺癌細(xì)胞或腫瘤有一定的作用。Ray等[37]使用ERK抑制劑促進(jìn)吉西他濱殺傷胰腺癌，在動(dòng)物體內(nèi)取得了療效。Lorkowski等[101]使用納米藥物同時(shí)搭載TLR4抑制劑及STING激動(dòng)劑，不僅增加TGF-β的分泌，激活樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原提取能力，還增加了INF-β的分泌，從而進(jìn)一步募集抗原呈遞細(xì)胞以激活機(jī)體的免疫功能。

此外，Shim等[102]提出使用產(chǎn)氣莢膜梭菌腸毒素破壞胰腺癌細(xì)胞的緊密連接的策略，在原位腫瘤模型中證實(shí)了該策略能縮小胰腺癌的體積。Liu等[103]則另辟蹊徑，使用納米藥物搭載MUC4β制作了胰腺癌疫苗，并在小鼠中驗(yàn)證了其免疫原性，但未驗(yàn)證其能否誘導(dǎo)腫瘤殺傷效果。Borchardt等[104]探索了納米藥物結(jié)合miRNA替代療法在胰腺癌細(xì)胞中的可行性，證實(shí)了miR24-3p在胰腺癌細(xì)胞內(nèi)的通路，誘導(dǎo)了細(xì)胞的死亡。

4 納米藥物臨床轉(zhuǎn)化的困難

盡管上述研究結(jié)果可以表明納米藥物可能成為未來(lái)治療胰腺癌的潛在手段，但在臨床轉(zhuǎn)化的過(guò)程中卻遭遇到了不少困難，最大的問(wèn)題在于納米藥物的監(jiān)管問(wèn)題。由于在構(gòu)建納米藥物時(shí)選擇的不同的載體類(lèi)型、粒徑、表面電荷分布、表面化學(xué)反應(yīng)等理化性質(zhì)差異，致使納米藥物間的理化性質(zhì)異質(zhì)性非常大，這使得納米藥物在生產(chǎn)方式的標(biāo)準(zhǔn)化及質(zhì)量控制、安全性及毒性評(píng)價(jià)上難以得到統(tǒng)一的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致納米藥物的監(jiān)管及評(píng)價(jià)的困難。在納米藥物研究蓬勃發(fā)展的今天，各國(guó)政府已認(rèn)識(shí)到加快制訂納米藥物統(tǒng)一監(jiān)管要求的緊迫性，如我國(guó)已于去年出臺(tái)了納米藥物質(zhì)量監(jiān)控、非臨床安全評(píng)價(jià)及非臨床藥代動(dòng)力學(xué)的指導(dǎo)原則（試行）[105]，進(jìn)一步規(guī)范行業(yè)的發(fā)展。其次，無(wú)論是使用何種動(dòng)物模型（如基因工程小鼠或種植患者來(lái)源癌細(xì)胞的免疫抑制小鼠），最終與真正人體環(huán)境均存在差異，故臨床研究中與臨床前研究中納米藥物的藥代動(dòng)力學(xué)、毒理學(xué)及療效可能會(huì)出現(xiàn)不可預(yù)期的差異，減緩了納米藥物臨床研究進(jìn)展的步伐。另外，許多納米藥物的制備工藝復(fù)雜，難以大規(guī)模量產(chǎn)?？傊{米藥物的臨床應(yīng)用尚不成熟，統(tǒng)一納米藥物的監(jiān)管、評(píng)價(jià)要求將極大促進(jìn)納米藥物的臨床開(kāi)發(fā)與應(yīng)用。

5 結(jié)論與展望

納米藥物可以通過(guò)EPR效應(yīng)、搭載配體等多種途徑突破胰腺癌的TME，并利用pH響應(yīng)等方法有效進(jìn)入胰腺癌細(xì)胞，攻克胰腺癌耐藥的難題。鐵死亡、搭配傳統(tǒng)化療藥物以及siRNA等治療策略已開(kāi)始臨床前試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)，取得了良好的結(jié)果。但在進(jìn)行納米藥物臨床轉(zhuǎn)化過(guò)程中還面臨挑戰(zhàn)和困難，還需進(jìn)一步加強(qiáng)監(jiān)管、驗(yàn)證其應(yīng)用效果。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。