丁香茱萸湯加減治療中虛氣逆型難治性胃食管反流病臨床研究*

姚民武 周永添

(1.廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 佛山 528200；2.廣州中醫(yī)藥大學，廣東 廣州 510405)

胃食管反流病(GERD)是一種常見病，占消化系統(tǒng)疾病的5.1%-10.0%[1]。隨著質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)的應用，部分患者在燒心、反酸等消化道癥狀上得到了緩解[2]，然而還有30%左右的患者在服用PPIs后臨床癥狀沒有明顯的改善，因此提出了難治性胃食管反流病(rGERD)的概念。在2020年中國胃食管反流病專家共識[3]中明確了rGERD的定義：雙倍標準劑量、8周療程的抑酸劑治療后反流、燒心等癥狀無明顯改善者稱為rGERD。在臨床研究中，rGERD除了燒心、反酸、胸骨后疼痛等典型癥狀，還有上腹部疼痛、噯氣、消化不良、咽喉部異物感等一系列消化系統(tǒng)癥狀，這嚴重影響了rGERD患者的身心健康。此外，如果病程時間長，癥狀持續(xù)得不到緩解，甚至會出現(xiàn)巴雷特食管(Barrett食管)、食管癌等惡性病變[4]。據(jù)文獻報道，rGERD在我國的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢[5]，目前現(xiàn)代醫(yī)學對rGERD還未能完全闡明其發(fā)病機制，因此在臨床治療方面往往效果一般，而我國古今中醫(yī)學者通過大量臨床治療和研究探索，對rGERD的病因病機及治療方法有著豐富的認識與見解，中醫(yī)治療rGERD具有獨特的優(yōu)勢，本臨床研究以《脾胃論》為依據(jù)，辨證施治，運用丁香茱萸湯加減治療中虛氣逆型rGERD患者，療效顯著，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 本文納入的84例中虛氣逆型難治性胃食管反流病患者均來自于2020年5月-2021年1月廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院消化內(nèi)科門診及住院部，將符合納入標準的84例患者按照隨機數(shù)字表法分為兩組。治療組42例，男性18例，女性24例; 年齡28～63歲，平均(42.19±8.25) 歲。對照組42例，男性20例，女性22例; 年齡27～61歲，平均(42.31±8.57) 歲?；颊呔獣员敬窝芯績?nèi)容及目的，且自愿簽署知情同意書，獲得醫(yī)院倫理委員會批準。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2納入標準 ①符合難治性胃食管反流病西醫(yī)診斷標準者:參照《2020年中國胃食管反流病專家共識意見》[3]；rGERD的診斷標準：雙倍標準劑量、8周療程的抑酸劑治療后反流、燒心等癥狀無明顯改善者定義為rGERD。②符合中醫(yī)中虛氣逆證診斷標準者：參照《胃食管反流病中醫(yī)診療專家共識意見(2017)》[6];主癥：反酸；胃脘隱痛。次癥：食少納差；胃脘痞滿；大便稀溏。舌：舌質(zhì)淡紅，苔薄白或白膩，脈沉細或細弱。其中具備主癥2項和次癥1或2項，參考舌脈象。③胃鏡表現(xiàn)：參照洛杉磯分級法[7]; A級：一個或一個以上黏膜破損，黏膜破損長度≤5 mm；B級：一個或一個以上黏膜破損，黏膜破損長度>5 mm，但黏膜破損間無相互融合；C級：黏膜破損存在相互融合現(xiàn)象，但小于75%的食管周徑；D級：黏膜破損存在相互融合現(xiàn)象，至少達到75%的食管周徑。④年齡大于18歲但小于65歲。⑤向患者交待研究過程并征得同意簽署知情同意書者。⑥能按時服藥，依從性好。

1.3排除標準 ①不符合診斷標準者。②具有嚴重的原發(fā)性心、腦、肝、肺、腎、血液等系統(tǒng)疾病者。③經(jīng)胃鏡等檢查發(fā)現(xiàn)有消化系統(tǒng)器質(zhì)性疾病者。④對試驗藥物過敏者。⑤妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女。

2 方法

2.1治療方法 治療前先對兩組患者進行健康教育，囑患者調(diào)整生活方式，包括減肥、盡量少抽煙或戒煙、睡覺前抬高床頭，盡量少食或不食辛辣刺激食物，進食易消化食物、新鮮蔬菜及水果等;對照組給予常規(guī)西藥治療，采用艾司奧美拉唑腸溶膠囊(重慶萊美藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20130095)40 mg，一日1次；鹽酸伊托必利片(麗珠集團麗珠制藥廠，國藥準字H20010186)，50 mg，一日3次，持續(xù)用藥觀察4 w；治療組在對照組治療的基礎上加上丁香茱萸湯加減，具體方藥如下：丁香3 g，吳茱萸5 g，黃柏10 g，草豆蔻10 g，半夏10 g，炙甘草10 g，黨參20，黃芪30 g，橘皮10 g，升麻5 g，蒼術15 g，當歸20 g，柴胡5 g，黃柏10 g。每日1劑，分早、晚各1劑，飯后溫服，持續(xù)用藥4 w后進行效果評定。

2.2觀察指標

2.2.1中醫(yī)癥狀積分 參照《2020年中國胃食管反流病專家共識意見》[3]及《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[8]中相關內(nèi)容擬定。中虛氣逆證：所有癥狀均分為無、輕、中、重4級，分別記0、1、2、3分。具體量化標準見表1。

表1 GERD中醫(yī)癥狀分級量化標準

2.2.2RDQ評分 患者回憶過去4周燒心、胸骨后疼痛、反酸、反食等四種癥狀。①發(fā)作頻率積分：癥狀出現(xiàn)頻率<1、1、2～3、4～5、6～7天/周分別記為1、2、3、4、5分。最高得分20分。②癥狀程度積分：癥狀不明顯，在醫(yī)師提醒下發(fā)現(xiàn)為1分；癥狀明顯，影響日常生活，偶爾服藥3分；癥狀非常明顯，影響日常生活，需長期服藥治療為5分。癥狀介于1分與3分之間為2分，介于3分與5分之間為4分。最高得分20分。癥狀頻率積分與程度積分總和即為患者RDQ積分。

2.2.3胃鏡表現(xiàn) 正常黏膜為 0 分，A級為1分，B 級為2分，C 級為3分，D 級為4分。

2.2.4藥物不良反應 頭暈、嘔吐、皮疹等癥狀發(fā)生的人數(shù)。

2.3統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)均釆用統(tǒng)計軟件SPSS 23.0軟件進行處理，計量資料符合偏態(tài)分布以中位數(shù)(前四分位數(shù)，后四分位數(shù))表示，采用秩和檢驗；計數(shù)資料釆用χ2檢驗；以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較 結(jié)果見表2。

3.2兩組患者治療前后RDQ評分 結(jié)果見表3。

3.3兩組患者治療前后胃鏡表現(xiàn) 結(jié)果見表4。

3.4藥物不良反應 結(jié)果見表5。

續(xù)表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀評分比較(M(25%，75%)，分)

表3 兩組患者治療前后RDQ比較(M(25%，75%))

表4 兩組患者治療前后胃鏡表現(xiàn)比較(M(25%，75%))

表5 兩組不良反應發(fā)生率評價[n(%)]

4 討論

胃食管反流病是指胃內(nèi)容物反流入食管、口腔(包括喉部)或肺所致的不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病，而難治性胃食管反流病的病理機制是在胃食管反流病的基礎上出現(xiàn)的。目前針對難治性胃食管反流病的發(fā)病機理有以下幾種推測：食管下括約肌壓力降低[8]、食管裂孔疝、食管清除功能減弱[9]、食管黏膜屏障損傷等，其中以各種心理生理原因?qū)е率彻芟吕s肌壓力降低，引發(fā)胃反流為主，此外，近年來有文獻報道[10]，難治性胃食管反流病是由于胃內(nèi)弱酸長期對食管的浸潤導致食管黏膜上皮細胞擴張，或心理應激狀態(tài)通過腦-腸軸使食管黏膜組織的敏感性程度增加，產(chǎn)生反流癥狀長期無法緩解或時常反復發(fā)作所致。在治療方面，難治性胃食管反流病主要以對癥處理為主，一般采用聯(lián)合用藥治療，如抑酸藥配合促胃腸動力藥，通過抑制胃酸分泌、增強食管下括約肌肌力，促進胃食管排空等增強治療效果，但實際上臨床療效一般，相關癥狀緩解不明顯，且停藥后容易復發(fā)，而且長期應用PPIs，會使胃內(nèi)PH值升高，可增加菌群失調(diào)、腫瘤、心血管意外、感染等風險[9]。胃食管反流病在中醫(yī)屬 “食管癉”“吐酸病”“嘈雜”等病證范疇，其病位在食管和胃，與肝膽脾肺關系密切?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩唬骸爸T嘔吐酸，暴注下迫，皆屬于熱?！闭J為本病多屬于熱。而《證治匯補·吞酸》曰：“大凡積滯中焦，久郁成熱，則本從火化，因而作酸者，酸之熱也；若客寒犯胃，頃刻成酸，本無郁熱，因寒所化者，酸之寒也。”認為吐酸應與胃有關，可分為寒熱兩類?！秹凼辣Ｔね趟帷吩唬骸胺蛩嵴吒文局兑?，由火盛制金，不能平木，則肝木自甚，故為酸也?！闭J為本病與肝氣有關?？偠灾?，本病雖有寒熱之分，屬熱證者，多由肝郁化熱，邪熱犯胃所致；屬寒者，多因脾胃虛弱，木虛土乘而成，但總以肝氣犯胃，胃失和降為基本病機。

丁香茱萸湯出自《脾胃論》脾胃損在調(diào)飲食適寒溫篇，主治胃虛嘔噦吐逆，膈咽不通。而在臨床實踐中，難治性胃食管反流病的患者由于病程日久、先天不足、偏食肥甘厚膩冰冷之品等原因，導致脾胃虛寒，運化無力，出現(xiàn)中焦氣機運行不暢，氣逆上沖的情況。本方以吳茱萸配伍丁香，溫中補虛，降逆止嘔；半夏燥濕化痰，和胃開結(jié)；黨參、炙甘草、黃芪甘緩補中、大補脾胃之氣。實遵《素問·臟氣法時論》中“脾欲緩，急食甘以緩之，用苦瀉之，甘補之”之意。少量柴胡、升麻，提升清陽，一升一降，調(diào)節(jié)中焦氣機渦旋，草豆蔻、橘皮溫中散寒，行氣止痛，燥濕健脾，當歸滋陰養(yǎng)血，潤諸藥之燥，黃柏、蒼術清熱解毒燥濕，瀉下焦陰火?，F(xiàn)代藥理研究表明，5%丁香[10]油酚乳劑可使胃粘液分泌顯著增加，而酸度則不增強；丁香水浸液灌胃，可使巴甫洛夫小胃狗的胃酸排出量和胃蛋白酶活力顯著增加；吳茱萸[11]的甲醇和水提取物都具有5-羥色胺受體親和力，間接提示去氫吳茱萸堿可能是5-羥色胺受體激動劑。半夏[12]能激活迷走神經(jīng)傳出活動，抑制催吐化學感受區(qū)，具有止嘔作用，同時可促進食管黏膜修復；黨參[13]的正丁醇提取物對大鼠基礎胃酸分泌有明顯的抑制作用，黨參多糖亦可使大鼠胃黏膜PGE2含量提高，說明黨參抗胃黏膜損傷作用與增強黏膜的細胞保護作用、增強胃黏膜屏障功能有關；黃芪[14]可提高T淋巴細胞亞群水平，防止化學治療藥物對人體免疫功能的損害，從而增強機體的免疫功能，提高治療效果。高同銀等人[15]認為，中藥甘草中的甘草酸抗炎機理與抑制前列腺素(PGs)等介質(zhì)的影響有關系，甘草酸可以抑制AA水解所需的磷脂酶來影響前列腺素的合成和釋放。橘皮[16]中甲基橙皮甙對結(jié)扎幽門引起的大白鼠潰瘍，有明顯的抗?jié)冏饔?，與維生素C及K合用能增強其效力，口服則無效，給大白鼠腹腔注射，迅速表現(xiàn)利膽作用，維生素C及K亦可增強此作用。當歸[17]可降低毛細血管通透性，抑制PGE2的合成或釋放，降低補體旁路的溶血活性，具有一定的抗炎作用；

本研究通過收集84例中虛氣逆型難治性胃食管反流病患者，觀察丁香茱萸湯加減治療難治性胃食管反流病的療效。從量表評分變化分析，兩組患者治療后反流性疾病問卷評分均有所下降，但治療組治療后的反流性疾病問卷評分比對照組的下降明顯，從癥狀變化方面分析，治療組治療后的胃脘隱痛、反酸、納差、大便稀溏、胃脘痞滿等癥狀均得到了改善，而對照組治療后的只有胃脘隱痛、納差、胃脘痞滿等癥狀得到了改善，表明丁香茱萸湯加減治療對于中虛氣逆型難治性胃食管反流病患者癥狀的改善優(yōu)勢明顯，尤其在反酸和大便稀溏方面，此外，內(nèi)鏡下食管黏膜分級評分以及不良反應的發(fā)生率，均是治療組優(yōu)于對照組。綜上所述，丁香茱萸湯加減治療難治性胃食管反流病與常規(guī)西藥治療相比，療效更好、不良反應的發(fā)生率更低，在臨床上值得推廣。