找準(zhǔn)肝纖維化的病因

楊凡

肝纖維化是肝臟對(duì)各種原因造成的損傷進(jìn)行自我修復(fù)的結(jié)果，其發(fā)生的病理基礎(chǔ)是肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中的膠原蛋白在肝組織過(guò)度合成和沉積，最終導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)或功能異常的病理變化。因此，肝纖維化的本質(zhì)是肝臟損傷修復(fù)反應(yīng)，類似于人體皮膚外傷后愈合時(shí)疤痕的形成。早期肝纖維化程度較輕，患者常無(wú)明顯癥狀，可出現(xiàn)疲乏、肝區(qū)不適或消化不良等情況。中期或晚期肝纖維化時(shí)往往已進(jìn)展為肝硬化，病人可能經(jīng)常感覺(jué)精神、體力變差，食欲不振、腹脹、小便黃、大便稀或干結(jié)等，嚴(yán)重者可出現(xiàn)皮膚或鞏膜發(fā)黃。

肝纖維化的病因

幾乎所有能夠引各種急慢性肝病的致病因素均可引起肝纖維化，其病因大致可分為感染性、藥物和化學(xué)毒性、先天性代謝缺陷、自身免疫性肝病、血管病變性等。下面就不同類型的病因進(jìn)行介紹。

1.感染性肝病

在各種感染性肝病中，病毒性肝炎最常見(jiàn)，主要可分為甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝等嗜肝病毒。其他非嗜肝病毒（如EB病毒、巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒等）也可引起非嗜肝病毒性肝炎。但在我國(guó)，引起肝纖維化的原因以慢性乙肝和慢性丙肝最多見(jiàn)。我國(guó)僅慢性乙肝感染者就達(dá)7000萬(wàn)，慢性丙肝感染者達(dá)760萬(wàn)。此類病毒持續(xù)感染是慢性病毒性肝炎發(fā)生肝纖維化甚至肝硬化的主要原因。此外，急性或亞急性肝炎時(shí)如有大量肝細(xì)胞壞死，也可以直接演變?yōu)楦卫w維化。

值得注意的是，同時(shí)合并乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染，?？杉铀俑卫w維化的發(fā)展。甲型肝炎和戊型肝炎屬急性自限性肝炎，盡管也有戊型肝炎慢性化的個(gè)案報(bào)道，但只是偶爾發(fā)生于應(yīng)用免疫抑制劑、免疫缺陷或免疫不全的患者。除外病毒性肝炎，血吸蟲肝病、肝包蟲病也可引起肝纖維化，甚至肝硬化。

血吸蟲病主要流行于中國(guó)、日本、菲律賓等地，我國(guó)則見(jiàn)于長(zhǎng)江流域。血吸蟲性肝病主要是血吸蟲蟲體或蟲卵在肝內(nèi)沉積引起的炎性肉芽腫病變。肝包蟲病則多見(jiàn)于內(nèi)蒙古、甘肅等畜牧區(qū)。歐美國(guó)家發(fā)生肝纖維化最常見(jiàn)的原因是酒精肝，其次是慢性丙型肝炎。

2.慢性酒精中毒

人體攝入酒精后產(chǎn)生的代謝物乙醛會(huì)損傷肝細(xì)胞。過(guò)量飲酒后乙醛含量大增，造成人體出現(xiàn)酒精性肝纖維化甚至肝硬化。歐美國(guó)家酒精性肝纖維化占全部肝纖維化的50%～90%。我國(guó)近年來(lái)有上升趨勢(shì)，研究顯示我國(guó)50%中年人群患肝臟疾病與酒精相關(guān)，酒精對(duì)肝臟的損害已經(jīng)成為威脅公眾健康的重要因素。

3.非酒精性脂肪性肝病

近年來(lái)，隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成為發(fā)病率最高的肝臟疾病之一，并逐漸趨于年輕化。此類疾病是由于代謝異常所致，以肝內(nèi)脂肪沉積為特點(diǎn)，其病理學(xué)改變與酒精性肝病相似，但患者無(wú)過(guò)量飲酒史。疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相關(guān)肝纖維化和肝細(xì)胞癌。其危險(xiǎn)因素包括高脂肪高熱量膳食結(jié)構(gòu)、久坐少動(dòng)的生活習(xí)慣、代謝綜合征、肥胖、高血壓、血脂紊亂、2型糖尿病等。

此外，空回腸分流術(shù)、全胃腸外營(yíng)養(yǎng)、營(yíng)養(yǎng)不良等也可導(dǎo)致非酒精性脂肪性肝病，是僅次于病毒性肝炎和酒精肝引起肝纖維化的常見(jiàn)原因。

4.藥物或化學(xué)毒物

隨著藥物種類的不斷增多，藥物性肝損害的發(fā)生率也相應(yīng)增加?；颊呖沙霈F(xiàn)明顯的惡心、嘔吐、黃疸等臨床癥狀，或檢查肝功能發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。應(yīng)及時(shí)停用可疑藥物，多數(shù)不會(huì)發(fā)生肝纖維化。但某些藥物引起隱匿性肝損害，臨床癥狀輕微，容易被忽視，久而久之易造成肝纖維化。

常見(jiàn)的有抗結(jié)核藥物，如利福平、異煙肼;消炎鎮(zhèn)痛藥物，如對(duì)乙酰氨基酚、芬必得等;抗腫瘤藥物，如環(huán)磷酰胺等;降脂藥物，如普伐他汀等;抗甲亢藥物，如丙硫氧嘧啶、甲硫咪唑等。此外，一些中草藥，如土三七、千里光、雷公藤等，亦可能會(huì)引起肝損害，導(dǎo)致肝纖維化。

除一些治療性藥物外，長(zhǎng)期反復(fù)接觸某些化學(xué)毒物，如磷、砷、四氯化碳等，均可引起中毒性肝炎而發(fā)生肝纖維化。

5.自身免疫性肝病

自身免疫性肝病是因體內(nèi)免疫功能紊亂引起的一組特殊類型的慢性肝病，主要包括肝細(xì)胞受累的自身免疫性肝炎（AIH）以及膽管細(xì)胞受累的原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）。各種類型的自身免疫性肝病發(fā)病過(guò)程中，肝細(xì)胞或膽道上皮細(xì)胞反復(fù)發(fā)生炎癥損傷，繼而修復(fù)。這種緩慢損傷修復(fù)造成肝纖維化，最終形成肝硬化。

6.遺傳和代謝疾病

遺傳代謝性肝病是一大類與基因缺陷、遺傳代謝相關(guān)的肝病，由其逐漸發(fā)展而成的肝纖維化，稱代謝性肝纖維化。隨著分子遺傳學(xué)、酶學(xué)等檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，這類肝臟疾病的范疇還在不斷擴(kuò)大。主要包括血色病、肝豆?fàn)詈俗冃?、半乳糖血癥、al-抗胰蛋白酶缺乏癥、糖原貯積病、酪氨酸代謝紊亂綜合征等。

7.肝內(nèi)外血管病

肝臟內(nèi)血管豐富，包括肝動(dòng)脈、門靜脈、肝靜脈，以及它們間的竇狀血管網(wǎng)。其中任何一種血管病變，均可引起肝內(nèi)血流不暢，導(dǎo)致肝臟病變引起肝纖維化。由于肝血流循環(huán)障礙，其引起的門靜脈高壓在肝纖維化程度不明顯時(shí)即可發(fā)生。動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈血管淀粉樣變、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎和移植性動(dòng)脈病等，都可導(dǎo)致肝動(dòng)脈血供異常。病毒、寄生蟲、藥物、自身免疫性肝病等，均可導(dǎo)致門靜脈病變，尤其是導(dǎo)致門靜脈高壓。Budd-Chiari綜合征和肝小靜脈阻塞癥是較常見(jiàn)的肝靜脈阻塞性病變。

除肝內(nèi)血管病變，肝外血管病變?nèi)缏猿溲孕牧λソ?、慢性縮窄性心包炎等亦可造成肝內(nèi)長(zhǎng)期瘀血、缺氧，導(dǎo)致瘀血性肝纖維化。

8.其他

如繼發(fā)性膽汁淤積性肝硬化，在成人以膽石癥引起者居多。此外，還可因膽道慢性炎癥或手術(shù)后狹窄、壺腹周圍癌、膽管囊腫、先天性肝外膽道閉鎖或肝內(nèi)膽管發(fā)育障礙引起肝纖維化。

綜上所述，肝纖維化是慢性肝病進(jìn)展的共同路徑。引起肝損傷的因子繁多，既包括病毒、細(xì)菌、寄生蟲等感染因素，也包括眾多的酒精、藥物、自身免疫、代謝綜合征、遺傳性基因缺陷、先天性發(fā)育異常等非感染因素。在各種損傷因子的作用下，慢性肝臟炎性損傷與纖維性修復(fù)反復(fù)進(jìn)行，從肝纖維化發(fā)展至肝硬化，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量與生命健康。因此，無(wú)論何種原因?qū)е碌穆愿闻K損傷，均需積極警惕肝纖維化的發(fā)生與發(fā)展，積極防治原發(fā)疾病，并針對(duì)活動(dòng)、明顯的肝纖維化，積極進(jìn)行抗肝纖維化治療。