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    延胡索酸水合酶缺陷型子宮平滑肌瘤29例臨床病理特征

    2022-04-06 07:51:02許倩雯黃海建李柏成孫鵬遠(yuǎn)俞訓(xùn)彬陳小巖鄭松齡
    關(guān)鍵詞:樣型核仁平滑肌

    許倩雯,黃海建,李柏成,孫鵬遠(yuǎn),俞訓(xùn)彬,陳 新,陳小巖,鄭松齡

    延胡索酸水合酶(fumarate hydratase, FH)缺陷型子宮平滑肌瘤(fumarate hydratase-deficiency in uterine leiomyomas, FH-DUL)屬于罕見的平滑肌腫瘤亞型,多為散發(fā)性,與FH基因體細(xì)胞突變有關(guān);亦可表現(xiàn)為遺傳性平滑肌瘤病和腎細(xì)胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cell carcinoma, HLRCC)綜合征,與FH胚系突變有關(guān)。FH-DUL占子宮平滑肌瘤的0.4%~1.6%[1-2],與其它子宮間葉性腫瘤易混淆。本文回顧性分析29例FH-DUL的臨床病理學(xué)特征及免疫表型,探討其發(fā)病機(jī)制,為治療及預(yù)后提供依據(jù)。

    1 材料與方法

    1.1 臨床資料收集2017年11月~2021年6月福建省立醫(yī)院病理科(23例)、臺江醫(yī)院病理科(4例)和山東省濱州市人民醫(yī)院病理科(2例)診斷的29例FH-DUL(診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)參考文獻(xiàn)[3]),占同期子宮平滑肌腫瘤的0.54%(29/5 323)。

    1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定,石蠟包埋、切片,HE染色,鏡下觀察。免疫組化染色采用EnVision法,抗體包括SMA、desmin、H-caldesmon、SDHB、INI-1(SMARCB1)、Ki-67、CD10、Cyclin D1、ALK1、HMB-45、Melan-A、EBER、BCOR、2-琥珀酸-半胱氨酸(2-succino-cysteine, 2SC)及FH。所用抗體及試劑盒均購自福州邁新公司,操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行。FH、2SC免疫組化判斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)參考文獻(xiàn)[4]。1例患者行外周血多基因胚系變異高通量二代測序,操作平臺為lllumina,試劑購自Burning Rock Dx公司。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床特征29例患者年齡27~52歲(平均43歲)。臨床表現(xiàn)類似:月經(jīng)量增多,體格檢查發(fā)現(xiàn)盆腔包塊。均無皮膚丘疹、腫塊。其它腫瘤史:肝細(xì)胞癌、子宮內(nèi)膜腺癌、子宮頸鱗狀細(xì)胞癌、卵巢黏液性囊腺瘤、輸卵管漿液性癌、肺原位腺癌、乙狀結(jié)腸腺癌各1例,甲狀腺乳頭狀癌、腎錯構(gòu)瘤、子宮頸CIN Ⅲ級、腎囊腫各2例。家族史:其母平滑肌瘤5例,其姐平滑肌瘤3例,其哥腎透明細(xì)胞癌、其父直腸腺癌、其母胃腺癌、其母肝細(xì)胞癌各1例。影像學(xué)檢查:所有病例B超或CT檢查均表現(xiàn)為子宮占位。治療:41.4%(12/29)行肌瘤剔除術(shù),58.6%(17/29)行全子宮切除術(shù)。隨訪截至2021年7月,患者均無瘤生存。

    2.2 病理檢查

    2.2.1眼觀 34.5%(10/29)為單發(fā),65.5%(19/29)為多發(fā),最大徑2.5~15 cm(平均5.9 cm)。29例切面相似,與普通型平滑肌瘤(usual leiomyomas, UL)無明顯差異,切面均灰白色,呈編織狀,質(zhì)韌。5例切面局灶有黏液感,2例切面可見出血、梗死(圖1)。

    2.2.2鏡檢 29例均表現(xiàn)為平滑肌腫瘤,瘤細(xì)胞呈束狀、交錯狀排列,均無腫瘤性壞死。依據(jù)形態(tài)學(xué)表現(xiàn)主要有兩種類型:第一種為經(jīng)典型,占62.1%(18/29),細(xì)胞輕~中度異型,密度中等或豐富(圖2),胞質(zhì)嗜酸性,核呈卵圓形或雪茄樣,有嗜酸性核仁及核周空暈,可見局灶或多灶的奇異型細(xì)胞,可見嗜酸性大核仁(圖3),病理性核分裂象1~2個(gè)/10 HPF,膨脹性生長;第二種類似“UL”樣型,占37.9%(11/29),細(xì)胞輕度異型性,密度中等或豐富(圖4),偶見個(gè)別核大深染細(xì)胞,無奇異型細(xì)胞,無嗜酸性核仁(圖5),病理性核分裂象0~1個(gè)/10 HPF,可見疏松區(qū)、“肺水腫”樣區(qū)域及黏液變性,1例疏松區(qū)間質(zhì)見少量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤,紅細(xì)胞外滲,類似炎性肌纖維母細(xì)胞性腫瘤和結(jié)節(jié)性筋膜炎樣改變。第一種中有27.8%(5/18)形態(tài)學(xué)介于經(jīng)典型至類似“UL”樣型之間的過渡區(qū)域(圖6)。29例均可見血管外皮瘤樣圖像,部分胞質(zhì)內(nèi)見嗜酸性小球(圖7)。2例部分區(qū)域可見紅色變性及梗死。

    2.3 免疫表型1例FH陽性,其余28例均表達(dá)缺失(圖8~10);29例2SC(圖11、12)、desmin、SMA、H-caldesmon、SDHB、INI-1均陽性;Ki-67增殖指數(shù)為1%~3%;Cyclin D1、ALK1、CD10、HMB-45、Melan-A、EBER、BCOR均陰性。

    圖1 腫物位于肌間,切面灰白色,局部見出血、梗死 圖2 經(jīng)典型FH-DUL:低倍鏡下,細(xì)胞密度中等,束狀排列,間質(zhì)可見血管外皮瘤樣圖像 圖3 經(jīng)典型FH-DUL:為圖2局部放大,高倍鏡下可見奇異型細(xì)胞,散在分布,可見嗜酸性大核仁 圖4 類似“UL”樣型FH-DUL:低倍鏡下類似UL,可見密集區(qū)(左下方)、疏松區(qū)(右側(cè))和梗死區(qū)(右上方),間質(zhì)可見血管外皮瘤樣圖像 圖5 類似“UL”樣型FH-DUL:為圖4局部放大,左側(cè)為密集區(qū),右側(cè)為疏松區(qū),細(xì)胞輕度異型性,未見明顯奇異型核及嗜酸性大核仁 圖6 經(jīng)典型中與類似“UL”樣型過渡區(qū)域:大部分瘤細(xì)胞呈“UL”樣改變,灶性可見散在的奇異型細(xì)胞,可見嗜酸性核仁 圖7 嗜酸性小球樣的肌漿 圖8 經(jīng)典型FH-DUL:FH陰性,EnVision法 圖9 類似“UL”樣型FH-DUL:FH陰性,EnVision法 圖10 經(jīng)典型中與類似“UL”樣型之間的過渡區(qū)域:FH陰性,EnVision法 圖11 經(jīng)典型FH-DUL:2SC彌漫強(qiáng)陽性,EnVision法 圖12 類似“UL”樣型FH-DUL:2SC彌漫強(qiáng)陽性,EnVision法

    2.4 分子遺傳學(xué)特征本組1例患者行外周血多基因胚系變異高通量二代測序,未檢測到FH基因胚系突變。

    3 討論

    3.1 概述FH是定位于1q43的抑癌基因,F(xiàn)H基因突變分為胚系和體細(xì)胞系;FH基因胚系突變發(fā)生率為0.002%~0.01%[5],以雙等位基因雜合性缺失常見,屬于常染色體顯性遺傳病,與HLRCC綜合征(表現(xiàn)為FH缺陷相關(guān)的皮膚、子宮平滑肌瘤及腎細(xì)胞癌等)相關(guān)[6]。HLRCC綜合征中80%~100%女性表現(xiàn)為FH-DUL,可為首發(fā)癥狀,常多發(fā),發(fā)病年齡20~87歲(平均30歲,中位年齡38歲)[1];20%~30%表現(xiàn)為腎細(xì)胞癌[7]。不伴有HLRCC綜合征的FH-DUL為散發(fā),且與體細(xì)胞突變有關(guān),發(fā)生率約為1.3%[5];本組2例有腎細(xì)胞癌既往史或家族史(但腎細(xì)胞癌FH表達(dá)無缺失),其余均無HLRCC綜合征表現(xiàn)或家族史,符合散發(fā)性FH-DUL,發(fā)病年齡27~52歲(平均43歲);65.5%為多發(fā),最大徑2.5~15 cm(平均5.9 cm);臨床表現(xiàn)似UL。

    3.2 FH、2SC基因突變與腫瘤發(fā)生機(jī)制的探討主要有兩種學(xué)說:(1)FH參與有氧呼吸三羧酸循環(huán)過程,在異常情況下,F(xiàn)H活性降低或喪失,延胡索酸無法轉(zhuǎn)化為蘋果酸,延胡索酸大量堆積并與半胱氨酸殘基反應(yīng)生成2SC,在細(xì)胞內(nèi)異常蓄積,細(xì)胞代謝紊亂導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[5]。(2)假性缺氧驅(qū)動機(jī)制,這些假性缺氧狀態(tài)和代謝產(chǎn)物蓄積被認(rèn)為是HLRCC綜合征中腫瘤發(fā)生的主要因素[8]。我們認(rèn)為第一種學(xué)說較為合理,因其能解釋FH和2SC相互作用的關(guān)系及在三羧酸循環(huán)中發(fā)揮的作用,本組28例符合第一種學(xué)說規(guī)律,有1例例外,有待積累更多病例深入分析。

    3.3 診斷FH-DUL診斷需結(jié)合臨床影像學(xué)、病理檢查、FH、2SC免疫組化及分子遺傳學(xué)檢查。病理組織學(xué):FH-DUL形態(tài)學(xué)變異較大,主要有兩種形態(tài)學(xué)特征:(1)經(jīng)典型占62.1%(18/29),瘤細(xì)胞輕~中度異型性,密度中等或豐富,胞質(zhì)嗜酸性,有嗜酸性核仁,可有核周空暈,有數(shù)量不等、分布不均的奇異型細(xì)胞,核分裂象罕見(<5個(gè)/10 HPF);(2)類似“UL”樣型占37.9%(11/29),瘤細(xì)胞輕度異型性,細(xì)胞密度中等或豐富,無奇異型細(xì)胞,無嗜酸性核仁。腫瘤可有梗死,但無腫瘤性壞死;間質(zhì)可見水腫、黏液變性及鹿角樣血管。本組29例FH-DUL形態(tài)學(xué)譜系較“寬”,第一種類型中有5例從形態(tài)學(xué)溫和的UL到經(jīng)典的奇異核平滑肌瘤均可見到,局部可見嗜酸性大核仁,說明FH-DUL形態(tài)較多樣且可存在“不典型”,尚未見文獻(xiàn)對此進(jìn)行描述。本組類似“UL”樣型未見嗜酸性大核仁,僅有1篇英文文獻(xiàn)報(bào)道[9]。本組1例腫瘤疏松區(qū)可見淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤,紅細(xì)胞外滲,類似于炎性肌纖維母細(xì)胞性腫瘤或結(jié)節(jié)性筋膜炎樣背景,亦未見報(bào)道。近期我們還觀察到1例(未納入本組研究)FH缺陷型上皮樣平滑肌腫瘤,瘤細(xì)胞中~重度異型性,核分裂象5個(gè)/10 HPF,文獻(xiàn)對此未見描述。一般具有診斷性嗜酸性核仁的細(xì)胞及奇異型細(xì)胞分布不均,數(shù)量不等,有些在低倍鏡下不明顯,在高倍鏡下才可查見。對于鏡下形態(tài)“不典型”或類似“UL”時(shí),如取材不夠充分或診斷經(jīng)驗(yàn)不足,極易漏診。以下特征是診斷線索:細(xì)胞具有輕度異型性、細(xì)胞密度增加、嗜酸性大或小核仁、核周空暈、明顯嗜酸性胞質(zhì)、血管外皮瘤樣結(jié)構(gòu)、肺水腫樣間質(zhì),無論是彌漫性還是局灶性,只要觀察到三點(diǎn)及以上,均要考慮FH-DUL的可能,建議常規(guī)行FH和2SC免疫組化檢測,必要時(shí)行FH基因檢測。

    免疫表型:FH-DUL同時(shí)表達(dá)平滑肌源性(SMA、desmin、H-caldesmon、calponin)、FH基因相關(guān)標(biāo)志物(FH、2SC),F(xiàn)H-DUL免疫模式為FH陰性、2SC強(qiáng)陽性。FH蛋白表達(dá)與FH基因檢測一致性為50%~100%[6],主要原因是FH蛋白表達(dá)并不能直接反映FH基因突變狀態(tài),還受2SC的影響;另外FH蛋白敏感性較低,有些無表達(dá)缺失的病例可能存在FH基因突變[9]。本組病例中,1例免疫組化標(biāo)記FH、2SC均陽性,不符合FH、2SC“轉(zhuǎn)化規(guī)律”,文獻(xiàn)中罕見報(bào)道,遺憾未能進(jìn)行FH基因檢測。

    分子遺傳學(xué):FH基因突變是FH-DUL遺傳學(xué)事件,文獻(xiàn)已報(bào)道了超過150種不同的FH基因突變(包括錯義、移碼、無義、剪接位點(diǎn)突變和整個(gè)基因和外顯子的缺失),最常見的是錯義突變(占44%)[8]。FH基因無熱點(diǎn)突變,不適用FISH及PCR檢測,需通過基因測序。限于條件有限,本組僅1例行外周血多基因胚系變異高通量二代測序,結(jié)果未發(fā)現(xiàn)FH基因胚系突變,符合散發(fā)性。

    3.4 鑒別診斷(1)普通型子宮平滑肌瘤及平滑肌肉瘤:兩者與FH-DUL最本質(zhì)的區(qū)別是無FH、2SC蛋白表達(dá)異常,同時(shí)基因檢測無突變。形態(tài)學(xué)上,平滑肌肉瘤診斷要求滿足以下3條中的2條及以上:①細(xì)胞中~重度異型性,②病理性核分裂象>10個(gè)/10 HPF,③腫瘤性凝固性壞死[10]。(2)炎性肌纖維母細(xì)胞腫瘤:瘤細(xì)胞呈束狀、片狀、漩渦狀排列,間質(zhì)可見多少不等的炎癥細(xì)胞浸潤,并可黏液變性,核分裂象不等。免疫組化標(biāo)記瘤細(xì)胞ALK蛋白陽性及ALK基因重排[10]。此外,還需與子宮內(nèi)膜間質(zhì)腫瘤、血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤等鑒別。

    3.5 治療及預(yù)后FH-DUL治療以手術(shù)完整切除腫瘤為主。FH-DUL雖然常有部分細(xì)胞核大深染和奇異型細(xì)胞,但屬于核退變。FH-DUL屬于平滑肌瘤的亞型,ICD-O編碼是0,生物學(xué)行為良性?;仡櫺苑治鑫墨I(xiàn)報(bào)道的92例FH-DUL(其中28例獲得隨訪),復(fù)發(fā)率為7.1%(2/28)(術(shù)后4~7年),病死率為17.9%(5/28)(術(shù)后9~30年死亡,中位年齡72歲),但未明確死亡原因[2,6,11]。本組41.4%(12/29)行腹腔鏡下子宮肌瘤剔除術(shù),58.6%(17/29)行腹腔鏡下全子宮切除術(shù),隨訪至今均未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移,預(yù)后較好。

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