不同劑量卡格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病臨床療效的Meta分析

陳玉英 ，李曉冬 ，湯云昭 ，李代清 *

2型糖尿病（T2DM）主要是由于胰島素抵抗和胰島素缺乏引起。隨著人們生活水平提高、人口老齡化進程加速等，T2DM患病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢，T2DM的治療越來越受到人們的重視[1]?？ǜ窳袃簦–ANA）是新型口服降糖藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑的其中一種，通過抑制腎小管對葡萄糖的重吸收，促進葡萄糖從尿液中排出，從而達到降糖的目的，且降糖作用與胰島β細胞的功能和胰島素的分泌均無關聯(lián)[2]。CANA除能夠有效地控制血糖外，也能降低體質(zhì)量、血壓、血脂等，對心血管有良好的保護作用，可降低心血管死亡的風險，但也存在一些安全問題，如尿路感染、生殖器真菌感染等[3]。2013年4月，CANA作為美國食品和藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準的首個SGLT-2抑制劑，該藥物已被廣泛用于治療T2DM[4]。由于其獨特的作用機制，CANA可單藥治療或聯(lián)合治療，如聯(lián)合二甲雙胍（MET）、磺酰脲類、二肽基肽酶4抑制劑（DPP-4抑制劑）或胰島素。MET是受歡迎的口服降糖藥物之一，因其成本低、安全記錄可靠、減輕體質(zhì)量以及可能對心血管結(jié)果有好處[5]。然而，由于疾病的長期發(fā)展，MET不能提供足夠的血糖控制，需要附加其他降糖藥物來維持血糖水平，因此常與其他降糖藥物聯(lián)合使用。在補充MET療效的潛在候選藥物中，許多抗高血糖藥物（AHAs）可導致低血糖或體質(zhì)量增加，這可能會加重胰島素抵抗。因此，本研究通過搜集國內(nèi)外發(fā)表的關于CANA聯(lián)合MET治療T2DM的隨機對照試驗（RCTs）進行Meta分析，以探討CANA聯(lián)合MET治療T2DM的有效性以及安全性，為臨床治療T2DM提供有效的方法。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索PubMed、Cochrane Library、EMBase、Clinical Trails.gov、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺，檢索有關CANA聯(lián)合MET治療T2DM的RCTs，檢索時間為建庫至2021-04-18，同時手工檢索納入文獻的參考文獻，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行檢索，英文檢索詞為“Diabetes Mellitus，Type2”“Diabetes Mellitus，Noninsulin-Dependent”“NIDDM”“T2DM”“Type 2 Diabetes”“Diabetes Mellitus，Maturity Onset”“MODY”“Canagliflozin”“Invokana”“TA-7284”“JNJ-28431754”“Metformin”“Glucophage”“Dimethylbiguanidine”“Dimethylguanylguanidine”“Clinical Trial”“Randomized Controlled Trial”“random*”“RCT”。中文檢索詞為“2型糖尿病”“卡格列凈”“二甲雙胍”“隨機”。

1.2 納入標準 （1）研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的關于CANA聯(lián)合MET治療T2DM的RCTs，無論是否采用盲法或者分配隱藏，語種僅限于中、英文；（2）研究對象：T2DM患者，年齡＞18歲，根據(jù)美國糖尿病協(xié)會（ADA）標準診斷為T2DM[6]，性別、國籍不限；（3）干預時間至少為12周；（4）每組至少50例；（5）干預措施：試驗組給予CANA聯(lián)合MET，安慰劑對照組（PBO對照組）給予單用MET或者PBO聯(lián)合MET/活性對照組給予其他口服降糖藥物聯(lián)合MET，試驗期間不得更改藥物劑量或者更改為其他藥物；（6）報告以下至少1種結(jié)果：①糖化血紅蛋白（HbA1c），②空腹血糖（FPG），③體質(zhì)量（body weight），④胰島β細胞功能指數(shù)（HOMA-β），⑤收縮壓（SBP），⑥舒張壓（DBP），⑦血脂，⑧不良事件。

1.3 排除標準 （1）非RCTs；（2）研究對象非T2DM；（3）研究時間＜12周，每組研究樣本量＜50例；（4）會議、綜述、Meta分析、摘要、重復發(fā)表的研究、無法獲得全文或無法提取原始數(shù)據(jù)。

1.4 文獻篩選、資料提取 由2名評價員獨立按照納入和排除標準進行文獻篩選、資料提取、文獻質(zhì)量評估，如遇到分歧，則由2名研究員協(xié)商解決或者由第3名評價員協(xié)助解決相關分歧。提取的資料包括：研究發(fā)表的年份、第一作者、試驗注冊號（NCT）、研究干預措施、納入研究患者的基線情況、治療療程等。

1.5 文獻質(zhì)量評價 2名評價員采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版本中針對RCTs質(zhì)量評價標準對納入研究的方法學進行質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括：（1）隨機序列的產(chǎn)生；（2）分配隱藏；（3）對患者和實施者實施盲法；（4）對結(jié)局評價實施盲法；（5）結(jié)局數(shù)據(jù)的完整性；（6）選擇性報道；（7）其他偏倚。評價結(jié)果按照產(chǎn)生的偏倚風險結(jié)果分為“高風險偏倚”“低風險偏倚”“偏倚風險不清楚”[7]。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析，計量資料采用加權均數(shù)差（WMD）及其95%可信區(qū)間（CI）為效應分析統(tǒng)計量，計數(shù)資料則采用相對危險度（RR）或比值比（OR）及其95%CI表示，異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗和I2檢驗。若P＞0.1，I2＜50%，則提示各研究結(jié)果同質(zhì)性好，采用固定效應模型進行Meta分析，反之，若P≤0.1，I2≥50%，說明各研究結(jié)果之間存在較大的統(tǒng)計學異質(zhì)性，采用隨機效應模型進行Meta分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程以及結(jié)果 依據(jù)上述檢索策略進行檢索，共收集到372篇文獻。剔除124篇重復文獻后，獲得248篇文獻，通過閱讀題目和文獻摘要去除226篇，其余22篇文獻進行全文閱讀，其中3篇為會議摘要，3篇無法提取數(shù)據(jù)，1篇為同一項研究，4篇每組樣本量＜50例，1篇在治療過程中改變了CANA的劑量。因此，本次Meta分析共納入9篇RCTs[8-16]。流程圖見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 納入文獻的基本信息 納入的文獻均為英文文獻，包括6 224例T2DM患者。納入文獻的基本信息見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Characteristics of the included literature

2.3 納入的RCTs文獻質(zhì)量評價 對納入的9篇RCTs采用Cochrane Handbook 5.1.0進行風險偏倚評估，風險偏倚見圖2、3。4 篇文獻[8-9，13，16]描述分組為互式語音應答系統(tǒng) /交互式網(wǎng)絡應答系統(tǒng)，3篇文獻[10，14-15]采用隨機數(shù)表法，2篇文獻[11-12]僅提及隨機；5 篇文獻[8-9，13-14，16]提到了分配隱藏，4篇文獻[10-12，15]未提及分配隱藏。所有文獻表明了對患者和實施者、結(jié)局評價實行盲法，結(jié)局數(shù)據(jù)完整，不存在選擇性發(fā)表。9篇文獻均未提及其他偏倚。

圖2 納入文獻的風險偏倚條形圖Figure 2 Bias risk bar chart of included literature

圖3 納入文獻的風險偏倚匯總圖Figure 3 Summary of bias risk of included literature

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 HbA1c9篇文獻均分析HbA1c水平變化，其中7篇文獻[8，10-12，14-16]為 PBO 對照組，4 篇文獻[9，11，13-14]為活性對照組。設置PBO對照組的7篇文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=47%，P=0.03），采用固定效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，100 mg CANA聯(lián)合MET組和300 mg CANA聯(lián)合MET組HbA1c水平均低于PBO對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖4。設置活性對照組的4篇文獻間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=75%，P=0.000 4），采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，100 mg CANA聯(lián)合MET組和活性對照組HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.84）；300 mg CANA聯(lián)合MET組HbA1c水平低于活性對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.002），見圖5。

圖4 CANA聯(lián)合MET組和PBO對照組HbA1c水平比較的森林圖Figure 4 Forest plot comparing HbA1c levels between the CANA combined with MET group and the PBO control group

圖5 CANA聯(lián)合MET組和活性對照組HbA1c水平比較的森林圖Figure 5 Forest plot comparing HbA1c levels between the CANA combined with MET group and the active control group

2.4.2 FPG 9篇文獻均分析FPG水平變化，其中7篇文獻[8，10-12，14-16]為 PBO 對照組，4 篇文獻[9，11，13-14]為活性對照組。設置PBO對照組的7篇文獻間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=76%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，100 mg CANA聯(lián)合MET組和300 mg CANA聯(lián)合MET組FPG水平均低于PBO對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖6。設置活性對照組的4篇文獻間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=83%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，100 mg CANA聯(lián)合MET組和300 mg CANA聯(lián)合MET組FPG水平均低于活性對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖7。

圖6 CANA聯(lián)合MET組和PBO對照組FPG水平比較的森林圖Figure 6 Forest plot comparing FPG levels between the CANA combined with MET group and the PBO control group

圖7 CANA聯(lián)合MET組和活性對照組FPG水平比較的森林圖Figure 7 Forest plot comparing FPG levels between the CANA combined with MET group and the active control group

2.4.3 體質(zhì)量 9篇文獻均分析體質(zhì)量變化，其中7篇文獻[8，10-12，14-16]為PBO對照組，4篇文獻[9，11，13-14]為活性對照組。設置PBO對照組的7篇文獻間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=57%，P=0.004），采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，100 mg CANA聯(lián)合MET組和300 mg CANA聯(lián)合MET組體質(zhì)量均低于PBO對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖8。設置活性對照組的4篇文獻間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=95%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，100 mg CANA聯(lián)合MET組和300 mg CANA聯(lián)合MET組體質(zhì)量均低于活性對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖9。

圖8 CANA聯(lián)合MET組和PBO對照組體質(zhì)量比較的森林圖Figure 8 Forest plot comparing body weight between the CANA combined with MET group and the PBO control group

圖9 CANA聯(lián)合MET組和活性對照組體質(zhì)量比較的森林圖Figure 9 Forest plot comparing body weight between the CANA combined with MET group and the active control group

2.4.4 HOMA-β 4篇文獻[8-9，11，16]分析了 HOMA-β 水平變化，其中 3 篇文獻[8，11，16]為 PBO 對照組，2 篇文獻[9，11]為活性對照組。設置PBO對照組的3篇文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0，P=0.47），采用固定效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，100 mg CANA聯(lián)合MET組和300 mg CANA聯(lián)合MET組HOMA-β水平均高于PBO對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖10。設置活性對照組的2篇文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0，P=0.43），采用固定效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，100 mg CANA聯(lián)合MET組和活性對照組HOMA-β水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；300 mg CANA聯(lián)合HOMA-β水平高于活性對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖11。

圖10 CANA聯(lián)合MET組和PBO對照組HOMA-β水平比較的森林圖Figure 10 Forest plot comparing HOMA-β between the CANA combined MET group and the PBO control group

圖11 CANA聯(lián)合MET組和活性對照組HOMA-β水平比較的森林圖Figure 11 Forest plot comparing HOMA-β between the CANA combined MET group and the active control group

2.4.5 SBP 9篇文獻均分析SBP變化，其中7篇文獻[8，10-12，14-16]為 PBO 對照組，4 篇文獻[9，11，13-14]為活性對照組。設置PBO對照組的7篇文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=60%，P=0.003），采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，100 mg CANA聯(lián)合MET組和300 mg CANA聯(lián)合MET組SBP均低于PBO對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖12。設置活性對照組的4篇文獻間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=69%，P=0.003），采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，100 mg CANA聯(lián)合MET組和活性對照組SBP比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；300 mg CANA聯(lián)合組SBP低于活性對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖13。

圖12 CANA聯(lián)合MET組和PBO對照組SBP比較的森林圖Figure 12 Forest plot comparing SBP between the CANA combined MET group and the PBO control group

圖13 CANA聯(lián)合MET組和活性對照組SBP比較的森林圖Figure 13 Forest plot comparing SBP between the CANA combined MET group and the active control group

2.4.6 DBP 9篇文獻均分析DBP變化，其中7篇文獻[8，10-12，14-16]為 PBO 對照組，4 篇文獻[9，11，13-14]為活性對照組。設置PBO對照組的7篇文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=31%，P=0.13），采用固定效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，100 mg CANA聯(lián)合MET組和300 mg CANA聯(lián)合MET組DBP均低于PBO對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖14。設置活性對照組的4篇文獻間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=37%，P=0.15），采用固定效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，100 mg CANA聯(lián)合MET組和300 mg CANA聯(lián)合組DBP均低于活性對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖15。

圖14 CANA聯(lián)合MET組和PBO對照組DBP比較的森林圖Figure 14 Forest plot comparing DBP betweenthe CANA combined MET group and the PBO control group

圖15 CANA聯(lián)合MET組和活性對照組DBP比較的森林圖Figure 15 Forest plot comparing DBP between the CANA combined MET group and the active control group

2.4.7 TG 9篇文獻均分析TG水平變化，其中6篇文獻[8，10，12，14-16]為 PBO 對照組，4 篇文獻[9，11，13-14]為活性對照組。設置PBO對照組的6篇文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=10%，P=0.34），采用固定效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，100 mg CANA聯(lián)合MET組和300 mg CANA聯(lián)合MET組TG水平均低于PBO對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖16。設置活性對照組的4篇文獻間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=64%，P=0.01），采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，100 mg CANA聯(lián)合MET組和300 mg CANA聯(lián)合組TG水平均低于活性對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖17。

圖16 CANA聯(lián)合MET組和PBO對照組TG水平比較的森林圖Figure 16 Forest plot comparing TG between the CANA combined MET group and the PBO control group

圖17 CANA聯(lián)合MET組和活性對照組TG水平比較的森林圖Figure 17 Forest plot comparing TG between the CANA combined MET group and the active control group

2.4.8 LDL-C 9篇文獻分析LDL-C水平變化，其中6篇文獻[8，10，12，14-16]為 PBO 對照組，4 篇文獻[9，11，13-14]為活性對照組。設置PBO對照組的6篇文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=59%，P=0.005），采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，100 mg CANA聯(lián)合MET組和300 mg CANA聯(lián)合MET組LDL-C水平均高于PBO對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖18。設置活性對照組的4篇文獻間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=58%，P=0.03），采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，100 mg CANA聯(lián)合MET組和300 mg CANA聯(lián)合組LDL-C水平均高于活性對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖19。

圖18 CANA聯(lián)合MET組和PBO對照組LDL-C水平比較的森林圖Figure 18 Forest plot comparing LDL-C between the CANA combined MET group and the PBO control group

圖19 CANA聯(lián)合MET組和活性對照組LDL-C水平比較的森林圖Figure 19 Forest plotcomparing LDL-C betweenthe CANA combined MET group and theactive control group

2.4.9 HDL-C 9篇文獻均分析HDL-C水平變化，其中6篇文獻[8，10，12，14-16]為 PBO 對照組，4 篇文獻[9，11，13-14]為活性對照組。設置PBO對照組的7篇文獻間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=0，P=0.76），采用固定效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，100 mg CANA聯(lián)合MET組和300 mg CANA聯(lián)合MET組HDL-C水平均高于PBO對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖20。設置活性對照組的4篇文獻間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性（I2=92%，P＜0.000 01），采用隨機效應模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，100 mg CANA聯(lián)合MET組和300 mg CANA聯(lián)合組HDL-C水平均高于活性對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見圖21。

圖20 CANA聯(lián)合MET組和PBO對照組HDL-C水平比較的森林圖Figure 20 Forest plot comparing HDL-C between the CANA combined MET group and the PBO control group

圖21 CANA聯(lián)合MET組和活性對照組HDL-C水平比較的森林圖Figure 21 Forest plot comparing HDL-C between the CANA combined MET group and the active control group

2.4.10 不良事件 100 mg CANA聯(lián)合MET組生殖系統(tǒng)感染（女性）發(fā)生率高于PBO對照組，生殖系統(tǒng)感染（男性）、生殖系統(tǒng)感染（女性）、滲透利尿相關不良事件發(fā)生率均高于活性對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。300 mg CANA聯(lián)合MET組生殖系統(tǒng)感染（女性）、滲透利尿相關不良事件發(fā)生率均高于PBO對照組，生殖系統(tǒng)感染（男性）、生殖系統(tǒng)感染（女性）、滲透利尿相關不良事件發(fā)生率均高于活性對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 CANA聯(lián)合MET組和對照組不良事件發(fā)生率比較Table 2 Comparison of adverse events between the CANA combined MET group and the control group

因納入研究不足10篇，故未進一步行漏斗圖分析。

3 討論

本研究主要評估了CANA作為MET的聯(lián)合用藥在T2DM患者中的療效和安全性，結(jié)果顯示，與PBO相比，兩種劑量的CANA聯(lián)合MET明顯降低了HbA1c，與既往Meta分析[17]的結(jié)果相似。與活性對照組相比，100 mg CANA聯(lián)合MET對HbA1c的作用相似，而300 mg CANA聯(lián)合MET對HbA1c的降低幅度明顯更大。本研究結(jié)果亦顯示，CANA聯(lián)合MET能明顯降低FPG水平，分析降糖機制可能是SGLT-2抑制劑的作用主要在腎小管近端[18]，其能減少腎臟對葡萄糖的再吸收，從而降低血糖。此外，SGLT-2抑制劑可促進胰高血糖素的分泌和內(nèi)源性葡萄糖生成（endogenous glucose production，EGP），從而影響血糖的效果[19-21]。MET的降糖機制是抑制肝臟葡萄糖輸出，減少腸道對葡萄糖的吸收，提高外周組織對胰島素敏感性，增加葡萄糖的攝取和利用，但HbA1c水平不能持續(xù)降低[22]。因此，SGLT-2抑制劑聯(lián)合MET在降糖機制中起輔助作用，可長期控制T2DM患者的血糖[23]。

CANA除可改善血糖療效外，還可顯著降低體質(zhì)量、血壓和血脂，與許多研究報道的結(jié)果一致[24-25]。然而，確切的潛在作用機制尚未完全闡明，可能機制是與腎葡萄糖丟失引起的熱量損失有關。CANA可降低體質(zhì)量，特別是對于口服AHAs有限的肥胖患者。對于血壓，CANA也有一定程度的效應，目前CANA降低血壓的機制被認為與滲透性利尿作用有關[26]。

與PBO或活性對照組相比，兩種劑量CANA均能升高HDL-C和LDL-C水平，并降低TG水平。CANA增加HDL-C的機制尚不十分清楚。而CANA導致LDL-C的增高機制可能與葡萄糖排泄量增加以及滲透性利尿作用引起的血液濃縮有關[27]。目前，糖尿病面臨的重大問題是其心血管發(fā)病率和死亡率增加。CANA通過降低血糖、減輕體質(zhì)量、降低血壓、影響血脂等各個方面，進而降低心血管疾病死亡的風險[28]，表明CANA降低了主要心血管不良事件的發(fā)生率[29]。這可能解釋了SGLT-2抑制劑心血管風險益處的主要病理生理機制包括：滲透性利尿、尿鈉排泄增加，降低血漿容量；降低腎小球內(nèi)壓、減輕尿蛋白；改善心臟代謝和心室負荷條件，抑制Na+/H+交換，減少脂肪因子和細胞因子的產(chǎn)生，減少心肌壞死和心臟纖維化等。因此，一些臨床實踐指南建議，已證實對心血管有益的SGLT-2抑制劑應優(yōu)先應用于未達到血糖控制目標的T2DM患者以及普遍存在動脈粥樣硬化性心血管疾病的患者[30-31]。

在安全性方面，CANA具有良好的耐受性。本研究結(jié)果顯示，與PBO或活性對照相比，CANA聯(lián)合MET在總不良事件發(fā)生率、嚴重不良事件發(fā)生率及尿路感染發(fā)生率方面均無統(tǒng)計學意義。然而，CANA可以增加生殖系統(tǒng)的感染，尤其是女性患者。本研究關于生殖器真菌感染風險增加的發(fā)現(xiàn)與現(xiàn)有的試驗和觀察數(shù)據(jù)的安全性報告一致[32]，其機制尚不十分清楚，可能與尿糖增加有關，尿糖增加為細菌和真菌提供了良好的生存環(huán)境。在老年人中，生殖系統(tǒng)真菌感染對生活質(zhì)量有負面影響[33]。因此，使用CANA的T2DM患者應注意生殖系統(tǒng)感染的監(jiān)測。

本Meta分析存在一定的局限性。首先，僅根據(jù)發(fā)表在期刊的文章或在Clinical Trials.gov上的數(shù)據(jù)進行了研究，未包括未發(fā)表的研究報告，這可能會導致一定的偏差。其次，觀察CANA聯(lián)合MET相對于PBO、西格列汀（SITA）或格列美脲（GIMA）的療效和耐受性，需要更多的證據(jù)來確定CANA與其他可用的抗糖尿病藥物的療效比較。再次，僅觀察100 mg和300 mg的CANA，其他劑量的CANA的有效性和安全性尚不十分清楚。最后，納入的文獻數(shù)量較少，研究數(shù)據(jù)有限，隨訪周期差別較大，背景治療不同，可能會使研究結(jié)果產(chǎn)生異質(zhì)性。因此，考慮到本研究的局限性，尚需進行更多高質(zhì)量的臨床試驗，進一步證實CANA聯(lián)合MET聯(lián)合治療T2DM的有效性和安全性。

綜上所述，當單獨使用MET不能充分控制T2DM時，100 mg和300 mg CANA聯(lián)合MET在降低HbA1c、FPG、體質(zhì)量、SBP和DBP、TG水平方面均有更好的效果，并且可升高HDL-C水平；然而，需要警惕LDL-C水平升高引起的不良事件，此外，還要注意生殖系統(tǒng)感染的風險。因此，需要大型臨床試驗充分闡明CANA的長期安全性及其效果。

作者貢獻：陳玉英負責提出研究思路和方案；陳玉英、李曉東負責檢索文獻、收集文獻、繪制森林圖及結(jié)果解讀；陳玉英負責論文撰寫和修訂；湯云昭、李代清負責文章質(zhì)量控制和審校，對整體文章負責，監(jiān)督管理；所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。