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    水飛薊素在2 型糖尿病患者中抗氧化應(yīng)激抗炎水平研究

    2022-04-01 12:21:04蔡立婧胡瑞鉞羅麗芳李青
    藥品評(píng)價(jià) 2022年24期
    關(guān)鍵詞:薊素水飛安慰劑

    蔡立婧,胡瑞鉞,羅麗芳,李青

    江西省人民醫(yī)院,南昌醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院,江西 南昌 330006

    近年來(lái),2 型糖尿病患病率逐年增加。根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)預(yù)測(cè)數(shù)據(jù),2045 年全球2 型糖尿病發(fā)病人數(shù)將達(dá)到7 億以上[1]。糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)全球性的負(fù)擔(dān)。水飛薊素作為一種低毒的中藥,以在肝病中的突出貢獻(xiàn)被人們熟知[2],其對(duì)2型糖尿病的潛在治療作用近年來(lái)日益受到關(guān)注。有證據(jù)[3-5]表明,水飛薊素在動(dòng)物模型中和少量人體試驗(yàn)中可降低血糖水平并促進(jìn)胰島素分泌。近年來(lái)在糖尿病動(dòng)物模型中的試驗(yàn)表明水飛薊素有很好的抗氧化,抗炎及保護(hù)β 細(xì)胞等作用[6]。本研究觀察水飛薊素是否在2 型糖尿病患者中具有抗氧化應(yīng)激抗炎的作用,為其在2 型糖尿病患者中的應(yīng)用提供有利的支撐。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象

    選取2020 年1 月至2021 年1 月在江西省人民醫(yī)院住院或定期門(mén)診隨訪的2 型糖尿病患者18 例作為研究對(duì)象。年齡范圍40~60 歲,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)范圍19~25 kg/m2。本研究經(jīng)江西省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò),所有患者簽署知情同意書(shū)。

    1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

    納入標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)《中國(guó)2 型糖尿病防治指南》2017 年版[7],已經(jīng)診斷為2 型糖尿病的病人,有穩(wěn)定的飲食習(xí)慣,正在服用降糖藥物,且在過(guò)去三個(gè)月糖化血紅蛋白(HbA1c)<8.5%。排除標(biāo)準(zhǔn):難以控制的糖尿病者,HbA1c>8.5%;難以控制的高血壓患者,收縮壓>160 mm Hg,或舒張壓>100 mm Hg;妊娠、哺乳、吸煙及嗜酒者;使用其他抗氧化藥物者,如維生素C、維生素E;存在嚴(yán)重心腦血管疾病或其他嚴(yán)重疾病者;正在服用中藥方劑或中成藥者。

    1.3 試驗(yàn)方法與ADR 監(jiān)測(cè)

    18 名入組2 型糖尿病患者(男、女各9 名),按順序號(hào)隨機(jī)分組,共分兩組,試驗(yàn)組和安慰劑組,試驗(yàn)組5 名男性,4 名女性;安慰劑組4 名男性,5名女性。試驗(yàn)采用隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的研究方法。試驗(yàn)組給予水飛薊素膠囊(MEDA PHARMA GMBH &CO.KG,國(guó)藥準(zhǔn)字 HJ20181067,規(guī)格:140 mg)1 粒/次,3 次/d,餐后服用;安慰劑組患者接受口服模擬膠囊(不含藥物)治療,服藥時(shí)間周期為45 d。并于試驗(yàn)前后清晨空腹抽取患者靜脈血,高速離心后取上清液存于-70 ℃冰箱保存待測(cè)定。分別檢測(cè)患者超氧化物歧化酶(SOD)、總抗氧化能力(TAC)、丙二醛(MDA)和超敏C 反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及相關(guān)生化指標(biāo)。并定期對(duì)患者進(jìn)行電話及訪談的方式進(jìn)行隨訪,及時(shí)處理和記錄試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    應(yīng)用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料以表示,組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn),P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組患者試驗(yàn)前基本情況比較

    所有參與者均完成實(shí)驗(yàn),未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。試驗(yàn)前水飛薊素組與安慰劑組年齡、體重、BMI、空腹血糖和HbA1c 均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見(jiàn)表1。

    表1 兩組患者試驗(yàn)前基本情況比較()

    表1 兩組患者試驗(yàn)前基本情況比較()

    2.2 兩組患者干預(yù)前后抗氧化抗炎水平變化比較

    在試驗(yàn)開(kāi)始前,SOD、TAC、MDA 和hs-CRP濃度兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),干預(yù)45 d 后,與安慰劑組比較,試驗(yàn)組SOD 和TAC 的濃度顯著增加(P<0.05);hs-CRP 水平和MDA 濃度顯著減少(P<0.05)。另外試驗(yàn)組治療后和治療前對(duì)比,SOD 和TAC 濃度均顯著增加(P<0.05),而hs-CRP水平和MDA 濃度顯著減少(P<0.05)。見(jiàn)表2。

    表2 兩組患者干預(yù)前后氧化應(yīng)激及抗炎指標(biāo)變化比較()

    表2 兩組患者干預(yù)前后氧化應(yīng)激及抗炎指標(biāo)變化比較()

    注:與本組治療前比較,aP<0.05。

    3 討論

    水飛薊素在肝臟相關(guān)疾病方面的療效確切,其改善肝臟功能主要是通過(guò)抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等多個(gè)層面發(fā)揮作用[8-10]。而研究顯示2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展與氧化應(yīng)激相關(guān),血糖的波動(dòng)與氧化應(yīng)激抗炎也存在著密切的關(guān)系[11]。眾所周知,胰島β 細(xì)胞功能障礙是導(dǎo)致2 型糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥的重要原因。胰島β 細(xì)胞從代償?shù)绞Т鷥數(shù)年P(guān)鍵調(diào)控機(jī)制中包括代謝應(yīng)激反應(yīng),如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激和炎癥等[9]。β 細(xì)胞鈣通道的持續(xù)激活和高胰島素刺激都與氧化應(yīng)激水平有關(guān)[12]。目前,有文獻(xiàn)顯示水飛薊素可通過(guò)抑制糖代謝相關(guān)的激酶活性來(lái)調(diào)節(jié)糖代謝,能通過(guò)抗氧化抗炎等方面保護(hù)胰島β細(xì)胞,降低血糖[13]。但是相關(guān)研究較少,且大多停留在動(dòng)物細(xì)胞層面,故需要更多的試驗(yàn)室數(shù)據(jù)支持。

    在氧化應(yīng)激方面,本試驗(yàn)結(jié)果顯示水飛薊素可以升高SOD 和TAC 的水平,降低MDA 的水平。SOD 和MDA 等作為反映機(jī)體氧化應(yīng)激水平的指標(biāo)已被公認(rèn),MDA 的水平常用來(lái)代表脂質(zhì)過(guò)氧化的程度。SOD 可清除機(jī)體內(nèi)多余的自由基,降低脂質(zhì)過(guò)氧化物水平,從而起到抗氧化應(yīng)激的作用。目前,水飛薊素被認(rèn)為是一種天然的抗氧劑,具有強(qiáng)大的自由基清除功能[14],慢性高血糖導(dǎo)致活性氧(ROS)的產(chǎn)生和血管生成的損傷與線粒體ROS 的過(guò)度產(chǎn)生有關(guān)[15]。有研究表明,水飛薊素治療可對(duì)抗鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型多個(gè)器官產(chǎn)生氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),且無(wú)明顯毒性,水飛薊素減輕了糖尿病導(dǎo)致的抗氧化能力的損害,恢復(fù)了抗氧化酶[16]。Soto 等[17]使用四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中進(jìn)行的試驗(yàn)顯示水飛薊素能增加SOD 的水平,保護(hù)了胰島細(xì)胞免受四氧嘧啶的損傷。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)水飛薊素增加了胰腺、肝臟和血液谷胱甘肽GSH 水平,阻止了四氧嘧啶引起的脂質(zhì)過(guò)氧化和MDA 的產(chǎn)生。水飛薊素對(duì)四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病腎病和腎組織損傷具有保護(hù)作用,這可能是由于基因表達(dá)和抗氧化酶水平的恢復(fù)增加[18]。萬(wàn)青松等[19]也發(fā)現(xiàn)水飛薊素膠囊可顯著降低早期糖尿病腎病患者氧化應(yīng)激水平(血清MDA 較治療前明顯降低,血清 SOD、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶GSH-Px 顯著升高)。本研究結(jié)果與這些結(jié)果相似。故認(rèn)為水飛薊素可能對(duì)2 型糖尿病患者引起的氧化應(yīng)激有很好的對(duì)抗作用。

    同時(shí),在抗炎方面,與氧化應(yīng)激一樣,炎癥細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)和胰島素抵抗中起決定性作用。促炎細(xì)胞因子,如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6 和細(xì)胞間黏附分子-1 也參與了這種損傷[11],有研究已經(jīng)觀察到水飛薊素可以抑制干擾素-γ(IFN-γ)和TNF-α 誘導(dǎo)的一氧化氮(NO)生成,從而阻止胰腺β 細(xì)胞降解[20]。鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中,水飛薊素減少了胰腺TNF-α 和炎癥浸潤(rùn)[17]。也有研究表明水飛薊素納米脂質(zhì)體能顯著抑制炎癥相關(guān)蛋白、IL-6 和ICAM-1的表達(dá),調(diào)節(jié)JAK2/STAT3/SOCS1 和TGF-β/Smad信號(hào)通路[21]。本研究只對(duì)2 型糖尿病hs-CRP 進(jìn)行了測(cè)定,結(jié)果顯示,水飛薊素能使hs-CRP 顯著降低,具有抗炎作用,但本試驗(yàn)未進(jìn)行炎癥因子的測(cè)定,同時(shí)樣本量相對(duì)較小,這也是本研究的局限性。

    4 小結(jié)

    研究顯示,水飛薊素提高了2 型糖尿病患者的抗氧化指標(biāo),降低了炎癥標(biāo)志物hs-CRP 水平。水飛薊素膠囊有降低2 型糖尿病患者發(fā)生的概率,以及成為并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的潛在治療藥物。進(jìn)一步的研究需要更大樣本更長(zhǎng)時(shí)間的干預(yù),以提供更為有利的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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