如何早發(fā)現(xiàn)早診斷阿爾茨海默病

陳怡

2004年6月5日，93歲的美國(guó)前總統(tǒng)羅納德·里根結(jié)束了與阿爾茨海默?。ˋD）長(zhǎng)達(dá)10年的斗爭(zhēng)，與世長(zhǎng)辭。這使全世界的目光再次聚焦到AD這一由德國(guó)醫(yī)師阿爾茨海默于1906年最先描述、此后一直嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。

1994年11月5日，里根用他時(shí)日不多的清醒親手寫下致公眾的最后一封信：“我將走向人生的日落。不幸的是，隨著AD的日益嚴(yán)重，我的家庭將不得不承受難以想象的負(fù)擔(dān)。我只是希望能有一些辦法將南希從這種痛苦中解脫出來(lái)?！?/p>

此時(shí)，距離阿爾茨海默最先以一位55歲的女性患者為樣本描述AD已過(guò)去了88年，該患者生前曾多年遭受嚴(yán)重的記憶、語(yǔ)言和社交能力等認(rèn)知功能障礙的折磨。阿爾茨海默醫(yī)生在其大腦樣本中發(fā)現(xiàn)了一些特殊結(jié)構(gòu)，也就是現(xiàn)在人們所熟知的AD的神經(jīng)病理學(xué)特征——老年斑和神經(jīng)元纖維纏結(jié)，并對(duì)其進(jìn)行了描述。

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院王培軍教授

然而大半個(gè)世紀(jì)后，即使貴為第一夫人，里根夫人南希依然從丈夫的經(jīng)歷中感受到AD是一種比癌癥、心臟病更殘酷、“比暗殺更可怕”的疾病——在生命最后的歲月里，里根不能自行穿衣、進(jìn)食，喪失了說(shuō)話能力，并且完全喪失了記憶力。對(duì)于親人而言，這無(wú)疑是一場(chǎng)痛苦而漫長(zhǎng)的告別。

20世紀(jì)70年代，神經(jīng)病學(xué)研究進(jìn)展揭示了AD不同于一般衰老的神經(jīng)病理學(xué)和生物化學(xué)改變。大腦中淀粉樣蛋白斑塊的堆積和神經(jīng)元纏結(jié)的擴(kuò)散被推測(cè)為AD的兩大最主要病理學(xué)特征（今天，更多的研究顯示熬夜與前者相關(guān)）。

20世紀(jì)80年代，隨著各國(guó)AD學(xué)會(huì)和國(guó)際性組織——世界阿爾茨海默病學(xué)會(huì)（ADI）的相繼成立，雖然年齡仍被認(rèn)為是AD的危險(xiǎn)因素之一，但“AD是一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，而非單純的自然性功能老化”的觀念已為越來(lái)越多的人所接受。

實(shí)驗(yàn)需測(cè)取同種激勵(lì)不同電場(chǎng)條件下經(jīng)減振器減振后的加速度衰減的數(shù)據(jù)。實(shí)驗(yàn)采用型號(hào)為JZ-5激振器給減振器提供正弦力F，采用DH5299動(dòng)態(tài)信號(hào)采集器和GF-20型號(hào)的功率放大器對(duì)激振器的振幅A和頻率ω進(jìn)行控制以及采集各傳感器的數(shù)據(jù)，加速度傳感器型號(hào)是YJ9A的壓電傳感器；壓電力傳感器的型號(hào)為YFF-1。按照上述的實(shí)驗(yàn)器材以及實(shí)驗(yàn)想法設(shè)計(jì)出實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)示意圖3，其中虛線框中的直流穩(wěn)壓電源和高壓放大器組成了直流穩(wěn)壓高壓電源，為后續(xù)對(duì)比實(shí)驗(yàn)提供1000V的穩(wěn)定高壓。

1994年，ADI宣布每年的9月21日為世界AD日，很大程度上反映了該疾病在當(dāng)今世界有增無(wú)減的發(fā)展趨勢(shì)。

全球都需面對(duì)的重大公共醫(yī)療衛(wèi)生問(wèn)題

AD是認(rèn)知障礙癥的一種，患者的神經(jīng)活動(dòng)低于正常水平，臨床上以記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征。作為最常見的癡呆類型，AD患者約占總癡呆患者的60%～80%，又因疾病多發(fā)于老年人，俗稱“老年性癡呆”。

AD一般包含臨床前期（無(wú)癥狀期）、輕度認(rèn)知功能障礙（MCI）與癡呆期三個(gè)階段，通常在病癥出現(xiàn)前的10～15年，病變就已在患者大腦中悄然發(fā)生，但那時(shí)，患者幾乎覺(jué)察不到。

就目前所知，腦組織的衰老、萎縮、變性是AD發(fā)生的基礎(chǔ)，外界因素的作用——感染、中毒、精神刺激等引起機(jī)體代謝紊亂、功能減退，會(huì)導(dǎo)致AD的發(fā)生和發(fā)展。有研究人員發(fā)現(xiàn)該病與遺傳高度相關(guān)，也有研究表明抑郁也是危險(xiǎn)因子。有流行病學(xué)研究還推測(cè)，AD可能與某些飲食（如抽煙）、心血管風(fēng)險(xiǎn)、藥物等因子相關(guān)，但具體病因迄今未明。

基于科學(xué)界對(duì)AD的病因、形成機(jī)理還缺乏足夠清晰的認(rèn)識(shí)，疾病的治療方法尚未完全明確，現(xiàn)有的藥物對(duì)癥而非對(duì)因治療，主要價(jià)值在于提高患者的神經(jīng)興奮度，療效有限，治標(biāo)不治本。

在患者日益變得焦慮不安、喜怒無(wú)常、冷漠多疑之后，逐漸加重的記憶障礙和全面的智力減退，會(huì)使他們幾乎喪失自主生活的能力。當(dāng)大腦喪失了40%的神經(jīng)元，海馬體萎縮到原來(lái)的一半，他們所有的記憶便被連根拔起，肌肉功能也開始喪失，而疼痛、饑餓等基本感覺(jué)卻還保留著。最終他們的生命將被一些微不足道的并發(fā)癥帶走。

65歲以上的老年人患AD的概率約為5%，到85歲以后這個(gè)數(shù)字則達(dá)20%～50%。如今隨著社會(huì)生活壓力的增大和生活節(jié)奏的加快，患者發(fā)病的時(shí)間也在提前。

隨著中國(guó)社會(huì)步入老齡化，AD人增速將進(jìn)一步提升，給患者本人、家庭和社會(huì)都造成沉重的負(fù)擔(dān)。這是全球都迫切需要面對(duì)的重大公共醫(yī)療衛(wèi)生問(wèn)題。

AD早期精準(zhǔn)診斷的突破與應(yīng)用

對(duì)于早發(fā)家族性AD患者，β-淀粉樣前體蛋白、早老素-1、早老素-2等基因的突變可引起腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Aβ）生成增多，一旦檢測(cè)出這些基因產(chǎn)生突變，預(yù)期發(fā)生AD的可能性為100%。

臨床上常見的晚發(fā)性AD發(fā)病機(jī)制尚不明確，不過(guò)可以確定的是：能減弱對(duì)Aβ的清除、加速Aβ在腦內(nèi)的形成與沉積；促進(jìn)Tau（神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的神經(jīng)元纖維纏結(jié)）異常磷酸化的APOE ε4基因是其最重要的危險(xiǎn)因素。

及時(shí)、恰當(dāng)?shù)母深A(yù)治療雖不能逆轉(zhuǎn)病情，但可有效延緩和遏制病情的發(fā)展。然而，作為確診AD金標(biāo)準(zhǔn)的神經(jīng)病理學(xué)檢查一般僅在患者死后才可進(jìn)行，AD的早期精確診斷因而成為國(guó)內(nèi)外神經(jīng)學(xué)科亟須解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題。

醫(yī)學(xué)界從神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估、生物標(biāo)志物檢測(cè)、基因檢測(cè)和影像學(xué)檢查等方向開展了積極的探索研究。大量證據(jù)證明，在臨床診斷AD所致癡呆前的十多年前，AD的病理生理過(guò)程就已經(jīng)開始，而能反映這一過(guò)程的生物學(xué)標(biāo)志物在AD臨床前期或MCI進(jìn)展為AD進(jìn)程中基本沒(méi)有變化。

同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院王培軍教授領(lǐng)銜的研究項(xiàng)目“分子生物學(xué)、功能影像學(xué)對(duì)AD早期精準(zhǔn)診斷及療效監(jiān)測(cè)的關(guān)鍵技術(shù)”，通過(guò)測(cè)定人們腦脊液或血液中的生物學(xué)標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)了協(xié)助診斷早期AD。因這一突破性成果，該項(xiàng)目獲得了2018年度上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。

過(guò)去，AD早期診斷缺乏部分高敏感性、高特異性的分子生物學(xué)和影像學(xué)標(biāo)志物，導(dǎo)致診斷評(píng)價(jià)的敏感性、準(zhǔn)確性不高，治療效果欠佳。針對(duì)這一國(guó)內(nèi)外神經(jīng)學(xué)科亟須解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，王培軍團(tuán)隊(duì)開展了β-淀粉樣前體蛋白裂解酶1（BACE1）作用機(jī)制研究。所謂BACE1，是Aβ生成的關(guān)鍵酶，而Aβ在腦組織中的沉積正是AD發(fā)生的主要原因。王培軍項(xiàng)目組在國(guó)際上首先報(bào)道了AD和MCI患者大腦皮層、腦脊液、血液中BACE1水平和活性均明顯升高，且與Aβ水平、AD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)程度呈密切正相關(guān)關(guān)系。

這一重要發(fā)現(xiàn)，使AD早期診斷的敏感性達(dá)到了95%，特異性達(dá)到了92%，準(zhǔn)確性達(dá)到了94%。也為藥業(yè)公司研發(fā)阻止Aβ形成的AD治療新藥物——BACE1抑制劑提供了關(guān)鍵依據(jù)。據(jù)介紹，目前多項(xiàng)BACE1抑制劑已進(jìn)入了III期臨床試驗(yàn)，如果試驗(yàn)成功，有望延緩甚至逆轉(zhuǎn)AD的發(fā)生發(fā)展。

在此基礎(chǔ)上，王培軍團(tuán)隊(duì)還基于對(duì)患者血液、腦脊液的分子生物學(xué)檢查和磁共振得到的大腦功能像、結(jié)構(gòu)像、分子影像，建立了一系列AD早期高敏感性、高特異性功能影像學(xué)標(biāo)志物和分子影像學(xué)標(biāo)志物，為AD早期精準(zhǔn)診斷、定量療效評(píng)估、治療機(jī)制探索和精準(zhǔn)分子示蹤提供了可靠依據(jù)。

針對(duì)當(dāng)前AD影像數(shù)據(jù)采集與處理分析標(biāo)準(zhǔn)化程度不高的問(wèn)題，項(xiàng)目組研究和建立了包括標(biāo)準(zhǔn)化采集序列、采集參數(shù)和數(shù)據(jù)處理分析技術(shù)在內(nèi)的“中國(guó)AD影像數(shù)據(jù)規(guī)范采集與處理分析標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)”，提升了圖像質(zhì)量和數(shù)據(jù)處理分析效率；并聯(lián)合華山醫(yī)院、上海市精神衛(wèi)生中心等國(guó)內(nèi)幾大醫(yī)療機(jī)構(gòu)，建立了具有學(xué)科交叉色彩的多中心大樣本研究平臺(tái)；同時(shí)，依托中國(guó)微循環(huán)學(xué)會(huì)神經(jīng)變性病專業(yè)委員會(huì)磁共振學(xué)組，發(fā)布了后來(lái)成為AD影像學(xué)檢查技術(shù)國(guó)家行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的《中國(guó)AD臨床前期聯(lián)盟技術(shù)方案》。

這些研究成果為早期干預(yù)、治療AD提供了可靠依據(jù)，推廣應(yīng)用于全國(guó)29個(gè)省市自治區(qū)的308家醫(yī)院。

基于影像計(jì)算和深度學(xué)習(xí)的AD人工智能診斷

人眼能看到的世界畢竟是有限的。近年來(lái)，機(jī)器學(xué)習(xí)取得了巨大進(jìn)展，通過(guò)大數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)和分析，機(jī)器學(xué)會(huì)了尋找事物之間的相關(guān)性。

2016年3月，谷歌公司開發(fā)的人工智能機(jī)器人AlphaGo戰(zhàn)勝世界圍棋冠軍李世石的那幾場(chǎng)比賽在電視里播出時(shí)，王培軍看得全神貫注。看完后，深受震撼的他得出一個(gè)結(jié)論：今后人類將不可能從機(jī)器人那里贏棋了。不過(guò)，這個(gè)發(fā)現(xiàn)并不盡是悲觀，他心中早早埋下的另一個(gè)火種被點(diǎn)燃了，那就是：讓機(jī)器來(lái)幫助診斷疾病。

早在1986—1989年，王培軍還在第二軍醫(yī)大學(xué)讀影像醫(yī)學(xué)碩士研究生時(shí)，愛才的長(zhǎng)海醫(yī)院導(dǎo)師孔慶德和段承祥教授把他和班上另一位同學(xué)送到復(fù)旦計(jì)算機(jī)系旁聽。雖然因?yàn)榕R近畢業(yè)，正經(jīng)的課只上了4堂，但當(dāng)時(shí)有個(gè)物理系老師正好在復(fù)旦計(jì)算機(jī)系用Fortran77語(yǔ)言——也就是世界上最早的高級(jí)編程語(yǔ)言——做輸出，王培軍跟著那位老師和他的學(xué)生學(xué)編程，居然自己也編出了能“run”的程序！

慢慢地，他能夠用程序計(jì)算腫瘤影像的邊長(zhǎng)、周長(zhǎng)，求面積、體積……1988年下半年至1989年上半年，王培軍將這些計(jì)算機(jī)影像處理技能運(yùn)用到了他當(dāng)時(shí)的研究課題——“肝癌CT圖像計(jì)算機(jī)處理和分析”上。

他在其中設(shè)計(jì)了四五項(xiàng)分析指標(biāo)，用計(jì)算機(jī)做專家系統(tǒng)。但做了兩三年，他發(fā)現(xiàn)機(jī)器如果總是跟人學(xué)，沒(méi)有出路。

近年來(lái)，AlphaGo戰(zhàn)勝人類棋手的新聞讓王培軍腦海里關(guān)閉了多年的那扇門重新打開了！帶著對(duì)新技術(shù)手段的信心，他很自然地“重拾爐灶”，花時(shí)間專門深入了解人工智能相對(duì)于人的局限和長(zhǎng)處，并將自己對(duì)AD的研究重心放到了人工智能診斷方面。

在標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)采集指南的基礎(chǔ)上，王培軍團(tuán)隊(duì)納入了包括正常老年組、主觀認(rèn)知下降（SCD）組、輕度認(rèn)知障礙（MCI）組、AD癡呆組在內(nèi)的AD不同階段樣本，并統(tǒng)一采集規(guī)范化的多模態(tài)影像信息、神經(jīng)心理量表、血液標(biāo)志物等基本臨床信息。通過(guò)向計(jì)算機(jī)提供盡可能多的素材樣本并給出一個(gè)個(gè)清晰的指標(biāo)，讓機(jī)器自動(dòng)開展深度學(xué)習(xí)。

比如，多模態(tài)神經(jīng)影像一站式自動(dòng)化分析平臺(tái)可提取出包括皮層厚度、灰質(zhì)體積、白質(zhì)各向異性分?jǐn)?shù)（FA）值等在內(nèi)的十余項(xiàng)人腦影像學(xué)特征，針對(duì)200余例樣本數(shù)據(jù)的分析比較，可實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)、功能多模態(tài)影像數(shù)據(jù)的精準(zhǔn)、高效處理分析，顯著提升數(shù)據(jù)分析速率。又如基于功能磁共振成像的大腦連接網(wǎng)絡(luò)生成方法，使用大腦連接網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的比對(duì)來(lái)診斷AD。

對(duì)此，王培軍堅(jiān)信：計(jì)算機(jī)深度學(xué)習(xí)所能掌握、依據(jù)、運(yùn)算的影像和量表等信息，比人能夠納入思考的要全面、復(fù)雜得多，因而計(jì)算機(jī)對(duì)解決許多問(wèn)題會(huì)更高效。人不知道它是如何運(yùn)算、解析結(jié)果的，但它能做得比人好。

這在許多別的疾病診療中已經(jīng)得到了證實(shí)。比如美國(guó)科學(xué)家曾用1.13萬(wàn)張來(lái)自美國(guó)與印度醫(yī)院的視網(wǎng)膜眼底照片來(lái)訓(xùn)練Google Inception V3卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)器，其敏感性和特異度都超過(guò)了人類。診斷肺結(jié)節(jié)，醫(yī)生所需時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3小時(shí)，而Google Inception V3卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)機(jī)器只需短短的4分鐘，且準(zhǔn)確性、敏感性、特異性大約在90%左右。

在王培軍的設(shè)想中，未來(lái)還可以將非藥物治療納入人工智能系統(tǒng)，幫助對(duì)患者進(jìn)行輔助治療。在正確的干預(yù)和治療下，延長(zhǎng)AD患者有尊嚴(yán)地度過(guò)晚年是可以期待的目標(biāo)。