4～16歲正常兒童事件相關(guān)電位發(fā)育規(guī)律

郝匯睿 崔曉冰 李恩耀 董獻(xiàn)文

事件相關(guān)電位(event-related potentials，ERPs)作為一種常見(jiàn)的神經(jīng)電生理檢測(cè)技術(shù)，與人體的心理認(rèn)知加工具有“鎖時(shí)”關(guān)系，能夠反映感覺(jué)信息的接收和處理，并涉及選擇性注意、記憶更新、語(yǔ)義理解和其他類(lèi)型認(rèn)知活動(dòng)更高層次的處理[1,2]。ERPs成分眾多，經(jīng)典的包括失匹配負(fù)波(mismatch negativity，MMN)、P300、感覺(jué)門(mén)控(sensory gating，SG)P50等。每個(gè)成分均有不同的臨床意義，MMN是人類(lèi)大腦中可辨別發(fā)育最早的ERP成分，反映大腦對(duì)知覺(jué)環(huán)境變化的前注意自動(dòng)感知[3]。P300為認(rèn)知電位，與人的知覺(jué)、注意、記憶等認(rèn)知活動(dòng)密切相關(guān)。P50是反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制功能的一個(gè)可靠指標(biāo)[4]。

有研究顯示，正常兒童ERPs成分的潛伏期及波幅不同于成人，說(shuō)明不同年齡發(fā)育水平的兒童ERPs表現(xiàn)不同。目前，尚無(wú)臨床研究將多個(gè)ERPs成分融入一項(xiàng)研究中進(jìn)行觀察，本研究立足于此，納入MMN、P300及P50 3個(gè)重要的ERPs成分，研究其與年齡的相關(guān)性，進(jìn)一步探討正常兒童ERPs的發(fā)育規(guī)律，以期為ERPs在今后臨床及科研工作中的進(jìn)一步廣泛應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：選取2019年4月～2021年6月在鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院門(mén)診招募的正常兒童130例。分為4～6歲(男性18例、女性12例)，7～9歲(男性17例、女性13例)，10～12歲(男性16例、女性14例)和13～16歲(男性20例、女性20例)共4個(gè)組。各組患兒在性別、年齡方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審查編號(hào)：KY2020020)，所有受試人及監(jiān)護(hù)人均同意參加本研究，獲得受試監(jiān)護(hù)人知情同意。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：所有兒童均在筆者醫(yī)院兒童康復(fù)科門(mén)診進(jìn)行韋氏學(xué)齡前兒童智力量表或韋氏兒童智力量表測(cè)試，測(cè)出智商(intelligent quotient，IQ)，要求：①I(mǎi)Q≥85分，分別記錄言語(yǔ)智商(verbal intelligent quotient，VIQ)、操作智商(performance intelligent quotient，PIQ)、總智商(final intelligent quotient，F(xiàn)IQ)(表1)；②精神狀況良好，身心健康，既往無(wú)神經(jīng)、精神疾病史。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有視聽(tīng)覺(jué)障礙；②認(rèn)知障礙類(lèi)疾病如智力低下；③神經(jīng)系統(tǒng)疾病如頭痛等；④中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染類(lèi)疾??；⑤精神心理性疾病如焦慮障礙、對(duì)立違抗和品行障礙、抽動(dòng)障礙等。

4.病例剔除標(biāo)準(zhǔn)：檢測(cè)過(guò)程中突發(fā)意外情況或不能配合任務(wù)，無(wú)法完成檢查者。

5. ERPs測(cè)定方法：儀器設(shè)備為日本光電肌電誘發(fā)電位儀(MEB-2306C)。按照國(guó)際指南，根據(jù)10～20國(guó)際腦電圖標(biāo)準(zhǔn)，記錄電極位于前額葉Fz、頂葉Cz，參考電極并聯(lián)后置于雙側(cè)耳后乳突，地線(xiàn)位于Fz與額極中線(xiàn)FPz中線(xiàn)之間[5]。阻抗<5kΩ。其中，MMN及P300檢測(cè)均采用被動(dòng)聽(tīng)覺(jué)oddball范式刺激誘發(fā)，通過(guò)立體聲音耳機(jī)左右同時(shí)給予出現(xiàn)概率為80%的2000Hz純音和出現(xiàn)概率為20%的1000Hz純音，分別作為標(biāo)準(zhǔn)刺激和偏離刺激。刺激持續(xù)100ms，間隔時(shí)間100ms，刺激聲強(qiáng)度為60dB和80dB，檢測(cè)MMN時(shí)不要求兒童對(duì)刺激作出任何反應(yīng)，刺激總數(shù)為40次；檢測(cè)P300時(shí)，要求兒童對(duì)耳機(jī)中所聽(tīng)到的高音進(jìn)行按鍵反應(yīng)。MMN、P300記錄時(shí)濾波帶通為0.1～50Hz。

P50采用完全相同的條件-測(cè)試成對(duì)重復(fù)序列刺激誘發(fā)，即S1-S2短聲刺激，S1為條件刺激，S2為測(cè)試刺激，S1與S2之間具有一定時(shí)間的刺激間隔(inter stimulus interval，ISI)，ISI為500ms，每對(duì)短聲間隔10s，105dB 刺激強(qiáng)度。P50檢測(cè)時(shí)分析時(shí)間30ms/div，濾波帶通為10～200Hz，敏感度為10μV/div，S1和S2刺激反應(yīng)疊加16～32次，在檢測(cè)中不要求患者對(duì)刺激做出任何反應(yīng)。

結(jié) 果

1.一般資料描述性分析：本研究共納入130例4～16歲正常兒童，其中男性71例，女性59例，各組之間年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，韋氏測(cè)驗(yàn)結(jié)果顯示，所有兒童IQ≥85分，4～6歲兒童VIQ為105.70±12.33分，PIQ為103.50±9.89分，F(xiàn)IQ為165.17±9.93分。7～16歲兒童VIQ為99.93±15.10分，PIQ為110.66±14.59分，F(xiàn)IQ為105.68±13.14分。

2.無(wú)意注意MMN及P50潛伏期及波：經(jīng)典oddball刺激范式下，MMN潛伏期：Cz部位MMN潛伏期4～6歲與7～9歲組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。MMN波幅：Cz波幅各組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Fz波幅4～6歲與13～16歲，10～12歲與13～16歲組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為<0.0001，<0.05)。P50潛伏期：7～9歲與13～16歲組兒童P50潛伏期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。P50波幅：4～6歲分別與7～9歲、13～16歲組S1波幅比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為<0.01，<0.05)。S2/S1：4～6歲分別與10～12歲組、13～16歲組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05，表1～表3)。

表1 4～16歲兒童MMN及P50數(shù)值

3.認(rèn)知電位P300各波潛伏期及波幅：外源性電位N1、P2、N2及Fz部位的P3a、P3b潛伏期組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。Fz部位的P3a及P3b波幅及Cz部位的P3b波幅組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，Cz部位的P3a波幅4～6歲分別與7～9歲、10～12歲組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05，表3～表5)。

表4 4～16歲兒童P300數(shù)值

表5 4～16歲兒童P300組間對(duì)比(P值)

4.ERPs與年齡相關(guān)性分析：MMN潛伏期與年齡未見(jiàn)明顯相關(guān)性(P>0.05)，波幅與年齡呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；P300外源性反應(yīng)電位及P3a潛伏期與年齡呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，P3b潛伏期及P3a、P3b波幅與年齡無(wú)相關(guān)性(P>0.05)；P50比值與年齡呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。反應(yīng)時(shí)及準(zhǔn)確率表現(xiàn)為隨年齡增長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)下降，準(zhǔn)確率提高(P<0.05，表3)。

5.配合度：所有兒童均能在安靜及注意力集中的情況下完成任務(wù)。

討 論

1.ERPs：人腦在接受內(nèi)部和外界眾多復(fù)雜刺激時(shí)會(huì)使腦電活動(dòng)產(chǎn)生相應(yīng)改變，ERPs基于現(xiàn)代心理學(xué)原理，呈現(xiàn)出與刺激事件呈“鎖時(shí)”關(guān)系的腦電活動(dòng)。反映出大腦對(duì)外界事物信息的認(rèn)知加工過(guò)程。ERPs最早于1965年由Sutton提出，為大腦認(rèn)知功能的客觀檢測(cè)技術(shù)提供了一個(gè)觀察腦內(nèi)心理活動(dòng)的直接窗口，已被廣泛用于視知覺(jué)、注意、記憶、語(yǔ)言等多領(lǐng)域研究。ERPs取決于復(fù)雜的腦神經(jīng)連結(jié)網(wǎng)絡(luò)的功能，并反映人腦機(jī)能結(jié)構(gòu)的功能。ERPs可作為多種功能性及器質(zhì)性損傷嚴(yán)重程度的測(cè)量手段，并且在疾病的恢復(fù)及預(yù)后方面也有較大價(jià)值。

2.ERPs各成分：MMN不依賴(lài)于注意，在非注意條件下亦能產(chǎn)生，是一種反映大腦自動(dòng)加工的認(rèn)知ERPs成分，反映大腦對(duì)知覺(jué)環(huán)境變化的前注意自動(dòng)感知[6]。研究發(fā)現(xiàn)，MMN隨年齡增長(zhǎng)，潛伏期縮短，波幅降低[7]。本研究未呈現(xiàn)明顯的潛伏期下降趨勢(shì)，Cz部位波幅下降趨勢(shì)明顯。Shafer等[8]研究發(fā)現(xiàn),4歲以后兒童與成人之間的MMN差異已不明顯，表明4歲兒童的MMN發(fā)育已接近成人水平。但兒童MMN額葉部分相對(duì)于大腦其他部分，髓鞘化時(shí)間最長(zhǎng)，因而成熟更晚，表現(xiàn)在兒童MMN額區(qū)成分成熟也晚，即本研究中Fz部位波幅下降趨勢(shì)較小[9]。

SG指大腦在被動(dòng)注意狀態(tài)下，能夠抑制無(wú)關(guān)感覺(jué)刺激的輸入。SG缺失是大腦不能過(guò)濾無(wú)關(guān)感覺(jué)刺激，過(guò)多無(wú)關(guān)刺激信息使大腦淹沒(méi)或超載，導(dǎo)致超負(fù)荷管理模式，影響大腦對(duì)有用信息的加工，容易出現(xiàn)注意力不集中及精神癥狀。P50比值是反映中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制功能的一個(gè)可靠指標(biāo)，比值越小抑制作用越強(qiáng)。研究表明健康兒童P50具有相對(duì)穩(wěn)定性[10]。Hutchison等[11]研究發(fā)現(xiàn)，P50在嬰兒期即開(kāi)始發(fā)育，P50缺失的嬰兒日后與注意力相關(guān)的疾病患病率提高。成人P50比值一般為0.4～0.5，大多數(shù)低于0.4[12，13]。P50加工在5歲兒童中已經(jīng)成熟，且沒(méi)有性別差異[14]。本研究中低年齡組P50比值已達(dá)到0.51，隨年齡增長(zhǎng)可見(jiàn)P50比值下降趨勢(shì)，高年齡組已接近成人P50抑制水平。

P300(包括P3a和P3b)屬于晚成分波，與復(fù)雜的多層次心理認(rèn)知活動(dòng)有關(guān)，是感知覺(jué)、注意、思維及智能等高級(jí)神經(jīng)心理過(guò)程的電位變化反映，并涉及廣泛皮質(zhì)區(qū)域抑制過(guò)程的激活[15]。P3a與自下而上的注意力和新奇處理有關(guān)，P3b與自上而下的注意力和記憶處理控制有關(guān)[16]。P300潛伏期反映被試者從接受信息刺激到大腦對(duì)信息加工認(rèn)知過(guò)程的速度，潛伏期延長(zhǎng)表明信息加工速度減慢。P300波幅與刺激概率、刺激顯著性、任務(wù)難度、動(dòng)機(jī)和警惕性有關(guān)[15]。Meta分析顯示，健康受試者P300潛伏期22歲之前隨年齡增長(zhǎng)而逐漸縮短，隨后稍延長(zhǎng)，而波幅的變化軌跡則與之相反，年齡拐點(diǎn)發(fā)生在16歲[17]。P300電位變化還可反映腦發(fā)育狀況及腦的認(rèn)知功能。P300為多部分起源，與大腦皮質(zhì)、頂葉、額葉、顳葉、海馬等部位有關(guān)。本研究P300外源性電位及P3a潛伏期隨年齡增長(zhǎng)可見(jiàn)下降趨勢(shì)，P3b潛伏期及P3a、P3b波幅變化不顯著，可能與文獻(xiàn)研究中22歲及16歲年齡拐點(diǎn)相關(guān)，與P3b自上而下的加工成熟較晚相關(guān)，但本研究最大年齡組至16歲，無(wú)法看出確切的潛伏期及波幅年齡拐點(diǎn)。

3.兒童ERPs的臨床意義：ERPs至今已應(yīng)用40余年，并在實(shí)驗(yàn)和臨床研究上取得很大發(fā)展。目前ERPs已擴(kuò)大了兒童年齡及病種的應(yīng)用，更小年齡段如新生兒、嬰兒，更多疾病種類(lèi)如多種原因所致缺氧缺血性腦病、早產(chǎn)、植物狀態(tài)等已逐步開(kāi)展應(yīng)用。且其刺激范式也得到了很大補(bǔ)充，除經(jīng)典范式外，結(jié)合聲、光、感覺(jué)等多種刺激，加大應(yīng)用范圍，輔助用于多種疾病的診療評(píng)估。

4.本研究的不足之處：本研究存在以下不足之處：①樣本量偏小，130例總量尚可，但考慮到分組較多，每一組的樣本量相對(duì)較小，若進(jìn)一步加大樣本量，更能說(shuō)明問(wèn)題；②未能納入一組成年組，有研究發(fā)現(xiàn)，P300潛伏期的拐點(diǎn)發(fā)生在成年以后，如果納入成人組，更能反映P300的潛伏期及波幅變化，更好地反應(yīng)其發(fā)育軌跡。

綜上所述，MMN可能已于4歲前得到較為完善的發(fā)育，認(rèn)知電位P300及感覺(jué)門(mén)控P50隨年齡增長(zhǎng)進(jìn)一步完善發(fā)育?？傮w而言，隨年齡增長(zhǎng)，兒童的認(rèn)知、理解及注意力等呈現(xiàn)不同程度的提高。ERPs可作為今后臨床工作中疾病診療及療效評(píng)價(jià)的指標(biāo)。