Silva分型在HPV相關性子宮頸腺癌及原位腺癌中的應用及臨床意義

戈文舜，李美平，耿 文，蔡紅光，楊惠英，包 磊

子宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，根據(jù)2018年GLOBOCAN全球癌癥統(tǒng)計報道[1]，每年新發(fā)病例約57萬例，死亡病例達31萬，其發(fā)病率與病死率均位居女性常見腫瘤的第4位。隨著子宮頸癌篩查的積極開展及HPV疫苗的廣泛接種，鱗狀細胞癌的發(fā)病率有所下降，腺癌的檢出率卻大幅升高(由5%升至25%)[2]，且呈年輕化趨勢。WHO(2020)女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類[3]在HPV相關性子宮頸腺癌(HPV-associated endocervical adenocarcinoma, HPVA)中推薦使用Silva分型體系，此系統(tǒng)根據(jù)腫瘤細胞的侵襲模式結合轉(zhuǎn)移的高危因素進行分級，具有更好的預后判斷價值。本文回顧性分析78例HPVA及原位腺癌(adenocarcinoma in situ, AIS)患者的臨床病理資料，探討Silva分型模式的應用及臨床意義，為患者制定個性化治療方案提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2016年1月～2020年12月浙江省紹興市婦幼保健院存檔的78例符合初篩標準的患者，伴或不伴高級別鱗狀上皮內(nèi)病變(high-grade squamous intraepithelial lesion, HSIL)，包括44例AIS、34例HPVA。初篩標準：原病理診斷為AIS或HPVA；完整切除腫瘤，標本為子宮頸錐切、全子宮或子宮頸癌根治標本；記錄有完整的臨床病理資料，包括腫瘤厚度(指子宮頸黏膜表面至腫瘤浸潤最深處的距離)、腫瘤寬度(指腫瘤在子宮頸擴散范圍的最大水平距離)、淋巴脈管侵犯、淋巴結轉(zhuǎn)移以及臨床分期、術后輔助放化療及隨訪情況。根據(jù)Silva分型標準重新分類，由3位高年資病理醫(yī)師復查審核。

1.2 Silva分型標準Silva分型根據(jù)腫瘤侵襲特點，分為A、B、C三種亞型(表1)。

表1 Silva分型亞型的病理特征

1.3 隨診術后隨診：2年內(nèi)每3～4個月隨訪1次，3～5年每半年隨訪1次。隨診內(nèi)容：婦科常規(guī)檢查、B超、陰道細胞學涂片、HPV檢查，必要時行CT及MRI檢查。

1.4 統(tǒng)計學分析采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料經(jīng)正態(tài)性檢驗為非正態(tài)分布者以中位數(shù)表示，采用Kruskal-WallisH檢驗。數(shù)據(jù)資料組間比較采用Fisher精確概率法。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 子宮頸AIS及不同Silva型別患者年齡分布本組78例患者年齡28～72歲，平均(44.9±9.2)歲，﹤30歲2例，30～39歲22例，40～49歲29例，50～59歲20例，60～69歲4例，>70歲1例，組間比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=20.5，P=0.066)，隨著病變侵襲性增強，發(fā)病數(shù)峰值所處年齡段隨之升高(圖1)。

圖1 子宮頸AIS及不同Silva型別腺癌患者年齡分布圖

2.2 子宮頸腺癌及AIS的臨床病理特征78例標本經(jīng)復片審核后仍診斷AIS者37例(47.4%，37/78)，41例HPVA(52.6%，41/78)中Silva A型18例(43.9%，18/41，含AIS復片審核后增加的7例)(圖2)、B型12例(29.3%，12/41)(圖3)、C型11例(26.8%，11/41)(圖4)。Silva A、B、C三型組間比較臨床分期、淋巴脈管侵犯、淋巴轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯、術后放化療，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；術后并發(fā)癥組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表2)。

表2 不同Silva型別腺癌患者的臨床病理資料

2.3 子宮頸活檢、錐切標本與最終診斷的病變符合率活檢標本與后續(xù)錐切、子宮切除、根治標本的病變總符合率為64.9%(48/74)，若活檢病理診斷結果為AIS/HSIL、Silva A、Silva B/C，最終診斷符合率分別為68%(34/50)、40%(6/15)、100%(9/9)；錐切標本與后續(xù)子宮切除、根治標本中病變(包括單純錐切切緣陰性且隨訪無復發(fā)病例)總符合率為95.1%(58/61)，若錐切病理診斷結果為AIS/HSIL、Silva A、Silva B/C，最終診斷符合率分別為97.4%(37/38)、93.3%(14/15)、100%(8/8)(表3)。

表3 子宮頸活檢、錐切標本與最終病理診斷的符合率分析

2.4 不同Silva型別腺癌與病變范圍的相關性不同型別腺癌中腫瘤厚度與寬度組間比較[除AIS與Silva A型的腫瘤寬度(H=1.9，P=0.2)、Silva A型與B型的腫瘤厚度和寬度(H=3.2，P=0.07；H=1.59，P=0.21)]，差異均有統(tǒng)計學意義(H=41.2、H=23.2，P<0.001)；AIS/Silva A與Silva B/C組間腫瘤厚度與寬度比較，差異有統(tǒng)計學意義(H=19.0，H=16.6，P<0.001)；不同型別腺癌錐切切緣陰性、陽性組間殘留病變數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計學意義(陰性組：χ2=1.6，P=0.717；陽性組：χ2=1.1，P=0.525，表4、5)。

表4 不同Silva型別腺癌的腫瘤厚度、腫瘤寬度對比分析

表5 不同Silva型別錐切切緣陰性、陽性組與后續(xù)殘留病變對比分析

2.5 隨訪及預后截至2020年12月31日，隨訪時間2～47個月，中位時間17個月；失訪15例(19.2%，15/78)。術后8例伴并發(fā)癥(10.3%，8/78)，6例伴盆腔積液、2例伴排尿困難。AIS、Silva A型、Silva B型、Silva C型隨訪中位時間分別為16個月(2～47個月)、18.4個月(2～37個月)、16.6個月(2～26個月)、16.6個月(2～26個月)，僅1例Silva B型患者術后12個月陰道殘端見低級別鱗狀上皮病變，余均未見復發(fā)。

3 討論

子宮頸腺癌多與高危型HPV(常見類型為HPV 18、16、45型)持續(xù)感染有關。雖然WHO(2014)女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類根據(jù)生物學特征將其分為10余種組織類型，但是國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics, FIGO)和美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(national comprehensive cancer network, NCCN)指南并未根據(jù)病理類型制定不同的治療方案。特別是早期腺癌，依靠鏡下測量浸潤深度進行分期，然而腺體結構復雜，常見多級分支和隧道，無法精確定位浸潤病灶的起點。不同醫(yī)師對同一病例可能出現(xiàn)不同的測量數(shù)值而影響治療方案的選擇。

WHO(2020)女性生殖系統(tǒng)腫瘤分類根據(jù)病因?qū)W將子宮頸腺癌分為HPV相關型(HPV-associated)和不相關型(HPV-independent)，其中HPVA增加Silva分型模式的描述，其最先由美國M.D.安德森癌癥中心Silva教授在2013年提出并于后續(xù)幾年進一步驗證[4-6]。他們將352例普通型腺癌標本根據(jù)侵襲特點分為Silva A型73例(20.7%)、Silva B型90例( 25.6%)、Silva C型189例(53.7%)；不同型別的患者采取不同的治療方案：A型患者在子宮頸錐切切緣陰性時可保留子宮體，無需淋巴結清掃及輔助治療；B型患者采取單純子宮切除輔以前哨淋巴結活檢，協(xié)助確定后續(xù)治療方案；C型患者行子宮頸癌根治術及廣泛淋巴結清掃，必要時輔助其他治療。國內(nèi)外學者根據(jù)此分型標準也得出類似結論[7-8]，表明Silva分型與臨床分期、腫瘤厚度、淋巴脈管侵犯相關，在治療方面展現(xiàn)出更好的指導價值。我院作為本地區(qū)子宮頸癌篩查中轉(zhuǎn)診陰道鏡的承擔單位，收集的數(shù)據(jù)多以AIS/Silva A型(70.5%，55/78)等早期病變?yōu)橹?，發(fā)病年齡峰值為30～49歲，AIS多為30～39歲的年輕女性，與國內(nèi)文獻報道[9]一致。隨著患者年齡趨于年輕化，患者保留子宮或生育能力的意愿日益增強，鑒于AIS和Silva A型的預后無明顯差異[8-10]，根據(jù)Silva分型的治療意見，將超過2/3的子宮頸腺癌及AIS患者避免全子宮切除和(或)淋巴結清掃等過度治療，減輕患者術后并發(fā)癥，提高患者生活質(zhì)量。

本組Silva B/C型病例的術前活檢、錐切標本診斷與最終診斷病變符合率高達100%；AIS、Silva A型及總病變符合率，錐切標本明顯高于活檢標本(97.4%和68%、93.3%和40%、95.1%和64.9%)，與文獻報道相似[11]。因此，Silva分型更適宜于錐切標本中判斷腺癌的侵襲模式。

有研究表明[12]，Silva A型與Silva B型或C型具有不同的分子機制，B型更易產(chǎn)生KRAS突變，C型更易產(chǎn)生PIK3CA突變，而A型的遺傳學異常往往較B、C型輕微，可能代表腫瘤進展的早期階段。其次，AIS和Silva A型主要通過腺體結構的復雜性來鑒別，但診斷一致性較差，爭議病例可達10%～20%，故Parra-Herran等[13]提出將AIS和Silva A型統(tǒng)稱為“非破壞性生長的子宮頸腺癌”，而Silva B型和C型歸入“浸潤性生長的子宮頸腺癌”，形成新的兩級分類系統(tǒng)。本組數(shù)據(jù)支持這一觀點，AIS/Silva A組與Silva B/C組間比較腫瘤厚度與寬度，差異均有統(tǒng)計學意義；AIS與Silva A型的腫瘤寬度、Silva A型與B型的腫瘤厚度和寬度相比，差異無統(tǒng)計學意義；提示Silva B/C型組病變范圍明顯大于AIS/Silva A型組，而早期腺癌的腫瘤大小與侵襲模式之間并不完美契合，其侵襲性與腫瘤厚度存在一定的相關性，而非腫瘤寬度，這符合FIGO(2018)分期剔除對ⅠA期腫瘤寬度(寬度﹤7 mm)的描述。因此，Silva兩級分類模式，既體現(xiàn)侵襲程度，又與病變范圍呈現(xiàn)較好的關聯(lián)性，有助于篩選非破壞性生長的子宮頸腺癌(AIS/Silva A型)，降低病理醫(yī)師鑒別AIS與早期腺癌的壓力，減少臨床治療的分歧。本組診斷為浸潤性生長的子宮頸腺癌(Silva B/C型)標本，雖然最終診斷病變符合率高達100%，但納入分析的病例數(shù)較少，且兩者的治療與預后不同，形態(tài)存在爭議時，需要尋找更具特異性的輔助檢查項目(免疫組化或分子檢測)進行區(qū)分。

本文行子宮頸錐切術且切緣陰性者46例，33例AIS、10例Silva A型、3例Silva B型，腫瘤殘留率為2.2%(1例AIS錐切后全子宮標本中宮頸見小灶不典型增生腺體殘留)，隨訪無復發(fā)病例。不同Silva型別腺癌錐切切緣陰性、陽性組間殘留病變數(shù)量相比，差異無統(tǒng)計學意義。因此，子宮頸錐切標本診斷為AIS/Silva A型且切緣陰性時，提示預后良好，可采取保守治療；而Silva B/C型患者的鏡下病變范圍明顯超過AIS/Silva A型，脈管侵犯、轉(zhuǎn)移復發(fā)風險高，建議制定更積極的治療方案。對希望保留生育能力的Silva B型(伴淋巴脈管侵犯的ⅠA期和ⅠB1期腫瘤)患者，在前哨淋巴結無轉(zhuǎn)移的前提下，WHO(2020)建議重復錐切保證陰性切緣或行根治性子宮頸切除。然而，既往文獻曾報道[14]，在類似Silva A型子宮頸腺癌病例中發(fā)現(xiàn)卵巢轉(zhuǎn)移，提示選擇保守治療者仍需密切隨訪。

本文屬于回顧性分析，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)結果分析Silva分型模式與HPVA臨床分期、淋巴脈管侵犯、淋巴結轉(zhuǎn)移、神經(jīng)侵犯、術后放化療密切相關。Silva兩級分類模式，可以更好地篩選非破壞性生長的子宮頸腺癌(AIS/Silva A型)；若錐切標本切緣陰性，建議隨訪觀察，其他類型也可制定個性化的處理方案，避免過度治療。