N-芳基-2-疊氮基芐基胺的一鍋法合成

張文生，馬科友，李曉樂(lè)

(濟(jì)源職業(yè)技術(shù)學(xué)院 冶金化工系，河南 濟(jì)源 459000)

一、引言

N-芳基-2-疊氮基芐基胺(圖1，1)是一類重要的有機(jī)合成中間體，具有類似結(jié)構(gòu)的化合物可以通過(guò)環(huán)加成反應(yīng)，應(yīng)用于構(gòu)建具有重要生理活性的3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-硫酮類化合物(圖1，2)[1-5]。例如，丁明武教授等通過(guò)鄰疊氮苯甲醛、胺、三甲硅基疊氮和異腈的四組分Ugi反應(yīng)制備的底物1A(圖2，1A)，再經(jīng)過(guò)Staudinger/aza-Wittig環(huán)化后得到了一組含有四唑環(huán)的3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-硫酮類化合物2A(圖2，2A)[6]。筆者團(tuán)隊(duì)則報(bào)道了一種通過(guò)鄰疊氮苯甲醛、氨基酸酯和N-取代丁二酰亞胺的三組分反應(yīng)及隨后的環(huán)加成反應(yīng)，經(jīng)過(guò)中間體1B構(gòu)建多環(huán)的3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-硫酮類化合物2B的方法(圖2，B)[7]。

圖1 N-芳基-2-疊氮基芐基胺和3，4-二氫喹唑啉-2(1H)-硫酮的骨架結(jié)構(gòu)

為了進(jìn)一步拓展N-芳基-2-疊氮基芐基胺中間體的應(yīng)用，課題組研究了該類化合物的合成方法。以鄰氟苯甲醛3為原料，六甲基鄰酰三胺(HMPA)為溶劑，通過(guò)NaN3對(duì)鄰氟苯甲醛的苯環(huán)上羰基鄰位C-F鍵的親核取代反應(yīng)，首先得到中間體鄰疊氮基苯甲醛A。該中間體未經(jīng)分離，向反應(yīng)體系中加入芳胺3和三乙酰氧基硼氫化鈉(NaHB(OAc)3)，一鍋法發(fā)生氨化還原反應(yīng)，得到了相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物1(圖3)。

圖3 N-芳基-2-疊氮基芐基胺的合成步驟

二、試驗(yàn)與討論

首先選擇5-氯-2-氟苯甲醛3a和2-甲基苯胺4a為底物，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化研究(表1)。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

EntryNaN3(equiv)Aryl amines 4a(equiv)NaHB(OAc)3(equiv)t/℃ t /ha /%11.21.051.5rt126921.51.051.5rt1275321.051.5rt127641.51.052rt129151.51.52rt129261.51.052.5rt129171.51.05250689

向5-氯-2-氟苯甲醛3a(1 mmol)的HMPA (2 mL)溶液中，加入1.2 eq的NaN3(1.2 mmol，78 mg)，在室溫下進(jìn)行疊氮化反應(yīng)24 h，再加入1.05 eq的2-甲基苯胺4a (1.05 mmol，113 mg)和1.5 eq的NaHB(OAc)3(1.5 mmol，318 mg)，室溫反應(yīng)12 h，此時(shí)產(chǎn)物1a的分離收率為69% (entry 1)。NaN3的用量增加到1.5 eq，收率提高到75% (entry 2)。但繼續(xù)增加用量至2 eq，則收率幾乎不變 (entry 3)。試驗(yàn)表明，向5-氯-2-氟苯甲醛3a (1 mmol)的HMPA (2 mL)溶液中，加入1.5 eq的NaN3(1.5 mmol，98 mg)進(jìn)行疊氮化反應(yīng)24 h，再向上述體系加入1.05 eq的2-甲基苯胺4a (1.05 mmol，113 mg)和2 eq的NaHB(OAc)3(2 mmol，424 mg)，室溫反應(yīng)12 h，是最佳的反應(yīng)條件，產(chǎn)物1a的收率可以達(dá)到91%(entry 4)。增加4a 的用量至1.5 eq，雖然產(chǎn)率略有提高，但殘留的2-甲基苯胺不利于最終產(chǎn)物的分離純化過(guò)程 (92%，entry 5)。無(wú)論是增加NaHB(OAc)3的用量至2.5 eq (entry 6)，或?qū)被€原反應(yīng)溫度升至50 ℃(entry 7)，產(chǎn)物1a的分離收率都沒(méi)有明顯提高。

在優(yōu)化的反應(yīng)條件下，原料5-氯-2-氟苯甲醛3a、5-溴-2-氟苯甲醛3b分別和原料4-氯苯胺4b、4-溴苯胺4c反應(yīng)，均以滿意的收率獲得相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物1b-1e (圖4)。

圖4 N-芳基-2-疊氮基芐基胺產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)和收率

三、試驗(yàn)操作與數(shù)據(jù)

所有購(gòu)買的試劑，使用之前都沒(méi)有經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的純化。氫核磁共振和碳核磁共振譜由Bruker DPX-400光譜儀測(cè)定 (分別為400和100 MHz)，以CDCl3為溶劑，使用TMS作為內(nèi)標(biāo)。

二茂鐵基多取代吡咯烷4a-j的合成 (通用反應(yīng)步驟)。將2-氟苯甲醛 3 (1 mmol)和疊氮化鈉(1.5 mmol，98 mg)加入到 3 mL的六甲基磷酰胺 (HMPA)中。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌反應(yīng)24 h。薄層硅膠板檢測(cè) (TLC展開劑：乙酸乙酯-石油醚，1∶20)，原料消耗完全，有明顯的中間體Int. 1生成。向反應(yīng)體系內(nèi)加入原料 4 (1.1 mmol)，繼續(xù)攪拌30 min。再加入NaHB(OAc)3，室溫?cái)嚢?4 h。TLC再次檢測(cè)，中間體A消耗完全，反應(yīng)停止。用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在減壓下將反應(yīng)溶劑除去。所得到的固體殘?jiān)芙庠诙燃淄橹?(15 mL)，用飽和食鹽水 (15 mL)和水 (2×15 mL)洗滌，無(wú)水硫酸鈉上干燥，并在減壓下旋干。粗品經(jīng)硅膠柱色譜法(EtOAc-石油醚，1∶3.5)分離純化，得到產(chǎn)品1。產(chǎn)品1a-1e的核磁氫譜和核磁碳譜有關(guān)數(shù)據(jù)如下：

N-(2-azido-5-chlorobenzyl)-2-methylaniline 1a。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ (ppm) 2.20 (3H，s)，4.00 (1H，s)，4.29 (2H，s)，6.48 (1H，d，J = 8.4 Hz)，6.47-7.34 (6H，m)。13C NMR (CDCl3，100 MHz) δ (ppm) 17.59，43.63，110.12，117.62，119.37，122.22，127.22，128.38，129.04，130.24，130.42，132.46，136.39，145.46。

N-(2-azido-5-chlorobenzyl)-4-chloroaniline 1b。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ (ppm) 4.21 (3H，s，-CH2-，-NH-)，6.50 (1H，d，J = 8.8 Hz)，7.08-7.31 (5H，m)。13C NMR (CDCl3，100 MHz) δ (ppm) 43.71，114.12 (2C)，119.42，122.60，128.53，128.98，129.18 (2C)，130.40，131.82，136.41，146.02。

N-(2-azido-5-chlorobenzyl)-4-bromoaniline 1c。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ (ppm) 4.21 (3H，s，-CH2-，-NH-)，6.46 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.09 (1H，J = 8.8 Hz)，7.22-7.30 (4H，m)。13C NMR (CDCl3，100 MHz) δ (ppm) 43.66，109.65，114.61 (2C)，119.43，128.54，128.96，130.40，131.75 (2C)，132.04，136.41，146.44。

N-(2-azido-5-bromobenzyl)-4-chloroaniline 1d。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ (ppm) 4.21 (2H，s)，4.30 (1H，s)，6.52 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.03-7.12 (3H，m)，7.40-7.46 (2H，m)。13C NMR (CDCl3，100 MHz) δ (ppm) 43.76，114.24 (2C)，118.01，119.77，122.76，129.18 (2C)，131.95，132.04，137.05，145.88。

N-(2-azido-5-bromobenzyl)-4-bromoaniline 1e。1H NMR (CDCl3，400 MHz) δ (ppm) 4.21 (2H，s)，4.38 (1H，s)，6.48 (2H，d，J = 8.8 Hz)，7.04 (1H，d，J = 8.4 Hz)，7.23-45 (3H，m)。13C NMR (CDCl3，100 MHz) δ (ppm) 43.67，109.85，114.75 (2C)，118.01，119.77，131.54，131.94，132.06 (3C)，137.05，146.27。

代表性化合物1a的1H NMR中(圖5)，δ 4.00的低寬峰 (s，1H)為N-H吸收峰。δ 4.29的單峰 (s，1H)歸屬于胺化還原后產(chǎn)生的亞甲基 (-CH2-)吸收峰。13C NMR譜圖中(圖6)，δ 43.63為亞甲基C的吸收峰。

圖5 代表性化合物1a的1H NMR譜圖

圖6 代表性化合物1a的13C NMR譜圖

四、結(jié)論

研究了一種通過(guò)鄰氟苯甲醛的疊氮化反應(yīng)和氨化還原反應(yīng)“一鍋法”合成N-芳基-2-疊氮基芐基胺類化合物的方法。鄰氟苯甲醛疊氮化首先得到中間體鄰疊氮苯甲醛。以NaHB(OAc)3為還原劑，中間體鄰疊氮苯甲醛再和芳胺之間發(fā)生氨化還原反應(yīng)得到相應(yīng)的目標(biāo)產(chǎn)物，最高收率可達(dá)95%。產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)通過(guò)1H NMR和13C NMR進(jìn)行了表征。