髓芯減壓聯(lián)合局部應(yīng)用普伐他汀干預(yù)兔激素性股骨頭壞死的影像學(xué)觀察*

梁紅鎖，楊業(yè)靜，劉 雷，杜勇軍，農(nóng)桔安

廣西壯族自治區(qū)南寧市第二人民醫(yī)院關(guān)節(jié)外科，廣西南寧 530031

激素性股骨頭壞死(SONFH)是一種因長期或大劑量使用類固醇激素引起股骨頭壞死的骨科疾病。在SONFH晚期常發(fā)生股骨頭塌陷、髖關(guān)節(jié)間隙變窄，導(dǎo)致嚴(yán)重的髖部疼痛和活動障礙，大部分患者需接受人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。由于SONFH通常發(fā)生于青壯年患者，日?；顒恿肯鄬^大，加之由于激素引起骨質(zhì)疏松等原因，其在初次髖關(guān)節(jié)置換后常因假體松動、下沉等需要接受一次或多次翻修，因此，在SONFH早、中期延緩股骨頭塌陷、保留自體股骨頭具有重要意義。近年來有研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物除降脂作用外，還具有促進新骨形成、抗骨質(zhì)疏松等作用[1-2]，目前，已有口服他汀類藥物干預(yù)SONFH的研究，并且取得了一定效果[3-5]，但少見其局部應(yīng)用干預(yù)SONFH的相關(guān)報道。本研究以兔作為研究對象制備早期SONFH模型，通過X線片、MRI等影像學(xué)檢查，觀察普伐他汀局部用藥干預(yù)SONFH的效果，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1實驗動物 健康成年新西蘭白兔45只，體質(zhì)量2.5～3.0 kg，由廣西醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供(實驗動物使用許可證號：SYXK桂2014-0003)。所有兔在清潔級實驗室同一條件下分籠、定量飼料喂養(yǎng)，自由飲水，室溫20～22 ℃，濕度40%～60%，維持自然光照、良好通風(fēng)。實驗開始前常規(guī)適應(yīng)性喂養(yǎng)2周。

1.2造模方法 所有兔于實驗開始前再次稱重，參照秦嶺等[6]造模方法，按10 μg/kg劑量經(jīng)兔耳緣靜脈注射內(nèi)毒素，24 h后以20 mg/kg劑量臀部肌肉注射甲潑尼龍琥珀酸鈉3次，每次間隔24 h。造模后6周，采用隨機數(shù)字表法分為3組，每組各15只，3組兔體質(zhì)量及雌雄構(gòu)成比比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。其中模型組予以常規(guī)喂養(yǎng)，未行特殊處理；髓芯減壓組在雙側(cè)股骨頭髓芯減壓后，于減壓通道內(nèi)植入明膠海綿；髓芯減壓聯(lián)合普伐他汀局部用藥組在雙側(cè)股骨頭髓芯減壓后，在減壓通道內(nèi)植入含10 mg普伐他汀(60鈷輻照滅菌)的明膠海綿。髓芯減壓方法同本課題組前期研究[7]。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1X線片檢查 分別于造模后10、14、18周，每組各隨機抽取2只兔進行雙髖關(guān)節(jié)X線片檢查。以3%戊巴比妥鈉(30 mg/kg)麻醉后取俯臥位，雙后肢伸直，并以布帶固定于特制木板上。拍攝雙髖正位X線片，重點觀察股骨頭的形態(tài)、骨密度及關(guān)節(jié)間隙等變化情況。

1.3.2MRI檢查 于造模后10、14、18周，每組各隨機抽取2只兔，采用Siemens Magneton Vision 3.0T超導(dǎo)型MR掃描儀進行MRI檢查，柔性線圈，常規(guī)SE序列T1WI(TR/TE=490/14 ms)，T2WI(TR/TE=2 632 /96 ms)，矩陣168×320，視野14 cm×14 cm，層厚2 mm，5%間隔。T1WI表現(xiàn)為點狀、細線狀、片狀低信號或T2WI表現(xiàn)為點狀、細線狀、片狀高信號被確診為股骨頭壞死。重點觀察股骨頭內(nèi)信號改變情況及病灶的大小、髖關(guān)節(jié)積液等。在以上各時間點完成前述影像學(xué)檢查后，以空氣栓塞法每組各處死5只兔，分別進行另外病理學(xué)和分子生物學(xué)檢測研究。

2 結(jié) 果

2.1X線片檢查 模型組：造模后10周，股骨頭形態(tài)正常，骨小梁變薄，可見局部骨密度減低，骨小梁稀疏、紊亂；造模后14周，股骨頭骨質(zhì)疏松伴局部囊變；造模后18周，髖關(guān)節(jié)間隙正常，股骨頭無塌陷，壞死區(qū)骨密度稍增高，見圖1。髓芯減壓組：造模后10周，股骨頭形態(tài)正常，骨小梁稍變薄，局部骨密度減低，骨小梁排列稍紊亂；造模后14周，股骨頭骨質(zhì)疏松，減壓通道內(nèi)可見部分新骨形成；造模后18周，股骨頭形態(tài)正常，骨皮質(zhì)變薄伴骨質(zhì)疏松，局部可見囊變、硬化區(qū)，見圖2。髓芯減壓聯(lián)合普伐他汀局部用藥組：造模后10周，股骨頭形態(tài)正常，骨皮質(zhì)稍變薄，骨小梁稀疏；造模后14周，股骨頭內(nèi)骨密度稍增高，未見囊變及硬化骨形成；造模后18周，股骨頭形態(tài)正常，骨小梁排列基本正常，無囊變、壞死區(qū)，見圖3。

圖1 模型組造模后18周髖關(guān)節(jié)X線片

圖2 髓芯減壓組造模后18周髖關(guān)節(jié)X線片

圖3 髓芯減壓聯(lián)合普伐他汀局部用藥組造模后18周髖關(guān)節(jié)X線片

2.2MRI檢查 模型組：造模后10周，股骨頭可見點、片狀T1WI低信號、T2WI高信號影，關(guān)節(jié)腔見大量液性信號影；造模后14周，股骨頭壞死面積較前增大，關(guān)節(jié)腔積液較前稍減少；造模后18周，股骨頭骨壞死面積較前稍減小，關(guān)節(jié)腔積液未見明顯變化，見圖4(由于T1成像對比度欠清晰，本文以T2成像示例，下同)。髓芯減壓組：造模后10周，股骨頭內(nèi)可見線、片樣T1WI低信號、T2WI高信號影，關(guān)節(jié)腔內(nèi)見少量液性信號；造模后14周，股骨頭內(nèi)壞死區(qū)面積較前稍減小，關(guān)節(jié)腔積液較前無明顯改變；造模后18周，股骨頭內(nèi)骨壞死面積未見明顯變化，關(guān)節(jié)內(nèi)仍有少量積液，見圖5。髓芯減壓聯(lián)合普伐他汀局部用藥組：造模后10周，股骨頭見線狀T1WI低信號、T2WI高信號影，關(guān)節(jié)腔內(nèi)見少量液性信號；造模后14周，股骨頭壞死區(qū)面積較前減小，關(guān)節(jié)內(nèi)積液較前減少；造模后18周，股骨頭壞死面積較前減小，關(guān)節(jié)腔積液較前明顯吸收，見圖6。

圖4 模型組造模后18周髖關(guān)節(jié)MRI檢查

圖5 髓芯減壓組造模后18周髖關(guān)節(jié)MRI檢查

圖6 髓芯減壓聯(lián)合普伐他汀局部用藥組造模后18周髖關(guān)節(jié)MRI檢查

3 討 論

他汀類藥物主要作用于肝臟，在嚙齒類動物實驗中，促成骨所需劑量超過臨床降脂推薦劑量的10倍，長期服用可能會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如橫紋肌溶解癥等[8]。他汀類藥物作為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，口服后肝臟選擇性高，經(jīng)肝臟的首過效應(yīng)后，僅有低于 5%的濃度進入血液循環(huán)，其作用于骨骼中的藥物濃度會更低[9]。例如，他汀類藥物用于治療骨組織疾病，其應(yīng)用周期長、顯效慢、不良反應(yīng)大，增加了藥物不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險[10]。通過改變他汀類藥物的給藥途徑來提高其生物利用度值得進一步深入研究。

與系統(tǒng)用藥比較，局部給藥除可增加骨組織內(nèi)藥物濃度外，還具有劑量易調(diào)控、操作更簡便等優(yōu)點。局部給藥能更加快捷、 直接地作用于病變部位，可能取得更好的療效。楊寧等[11]以辛伐他汀局部注射于切除雙側(cè)卵巢大鼠的股骨髓腔內(nèi)，結(jié)果顯示，辛伐他汀可明顯增加骨質(zhì)疏松大鼠股骨頸及股骨髁部的骨密度及力學(xué)強度，促進皮質(zhì)骨形成和骨小梁改建，且這種效果至少可持續(xù)5個月。劉屹嵩等[12]制作家兔下頜骨骨折模型，以含有辛伐他汀的明膠海綿植入骨折局部，與單純應(yīng)用明膠海綿組比較，前者能明顯促進新骨形成，加速骨折愈合。ISHIHARA等[13]在一項大鼠脊柱融合實驗中發(fā)現(xiàn)，與自體髂骨聯(lián)合明膠支架移植比較，自體髂骨聯(lián)合負載辛伐他汀的明膠支架能更有效促進術(shù)區(qū)新骨形成，脊柱融合率明顯提高。髓芯減壓術(shù)是治療早期SONFH的經(jīng)典術(shù)式，其通過股骨頭內(nèi)鉆孔來降低內(nèi)部壓力，誘導(dǎo)新生血管及骨組織形成，促進壞死股骨頭修復(fù)。然而，由于單純髓芯減壓易導(dǎo)致局部應(yīng)力集中，故該術(shù)式較少單獨應(yīng)用于臨床。本研究結(jié)果顯示，髓芯減壓組兔經(jīng)髓芯減壓治療后，與模型組比較，關(guān)節(jié)內(nèi)積液稍減少，新骨形成稍多，骨壞死面積減小。而同期髓芯減壓聯(lián)合普伐他汀局部用藥組股骨頭內(nèi)新骨形成明顯增多，關(guān)節(jié)內(nèi)積液基本吸收，骨壞死面積明顯減小，由此表明，在股骨頭髓芯減壓后，同期局部應(yīng)用普伐他汀可有效促進新骨形成，加速壞死骨組織修復(fù)。

在兔激素性壞死股骨頭內(nèi)局部應(yīng)用普伐他汀，能有效促進壞死骨組織的修復(fù)與重建，可能為SONFH的臨床治療提供一定的基礎(chǔ)參考。理論上，隨著普伐他汀用量增加其成骨作用逐步增強，但其相應(yīng)的不良反應(yīng)也隨之增加，故本研究中普伐他汀的最佳劑量有待進一步深入探討。