血細(xì)胞衍生參數(shù)與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性研究*

劉巧慶陶麗菊

(1. 右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西 百色 533000；2. 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液風(fēng)濕科，廣西 百色 533000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種自身免疫病，主要累積關(guān)節(jié)，也可出現(xiàn)關(guān)節(jié)外綜合征，如類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、肺部疾病、心血管疾病、骨質(zhì)疏松癥等[1]。RA的發(fā)病率為0.5%～1%，女性患病率顯著大于男性[2]。若不及時(shí)進(jìn)行有效控制，其致殘率不僅使患者生活質(zhì)量下降，而且降低其對(duì)社會(huì)參與，增加社會(huì)負(fù)擔(dān)[3]。因此盡早對(duì)疾病活動(dòng)度的評(píng)估并相應(yīng)地準(zhǔn)確調(diào)整治療方法至關(guān)重要。RA的發(fā)病機(jī)制暫不完全明確，目前考慮主要與炎癥免疫相關(guān)。目前臨床上常用反映RA炎癥反應(yīng)狀態(tài)的標(biāo)志物是C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)，但易受各種因素如感染、急性應(yīng)激影響[4]。28處關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分(Disease Activity Score Of 28 Joins，DAS28)雖然在評(píng)估患者疾病活動(dòng)度方面表現(xiàn)良好，但其評(píng)估過(guò)程較為繁瑣，且易受患者主觀情緒影響[5]。血細(xì)胞中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、血小板在RA的發(fā)病機(jī)制發(fā)揮作用，因此血細(xì)胞衍生物可能是簡(jiǎn)單、易得、經(jīng)濟(jì)衡量RA疾病活動(dòng)的炎性標(biāo)志物。為此，本研究通過(guò)對(duì) 110例RA患者和110名健康人群血細(xì)胞衍生物進(jìn)行對(duì)比研究分析，旨在探討其在RA患者中的表達(dá)及臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1研究對(duì)象 110例RA 患者均為2019年9月—2020年9月期間在右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液風(fēng)濕科住院患者，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制定的《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并心血管疾病(包括急、慢性心血管疾病如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、急性冠脈綜合征等)、感染性疾病、過(guò)敏、高血壓、糖尿病、甲狀腺功能異常、其他自身免疫性疾病、惡性腫瘤、哺乳期或妊娠期患者、血液系統(tǒng)疾病及器官移植患者。另選取同期于本院體檢的健康人群110名作為對(duì)照組。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法 統(tǒng)計(jì)所有患者的白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、血小板、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)結(jié)果，并計(jì)算血細(xì)胞衍生參數(shù)中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil-to-lymphocyte，NLR)、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet-to-lymphocyte，PLR)、淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(lymphocyte-to-monocyte，LMR)、嗜中性白細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(the derived neutrophil-to-lymphocyte，dNLR=白細(xì)胞計(jì)數(shù)與中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)之差/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))、系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù)(systemic immune inflammation index，SII=血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))、全身炎癥反應(yīng)指數(shù)(systemic inflammation response index，SIRI=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)×單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))、總炎癥全身指數(shù)(aggregate inflammation systemic index，AISI=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)×血小板計(jì)數(shù)×單核細(xì)胞計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù))。采用RA疾病活動(dòng)度評(píng)分(DAS28)評(píng)估 RA患者病情嚴(yán)重程度，根據(jù)RA病情嚴(yán)重程度將 RA組分為高、中、低活動(dòng)組，輕度活動(dòng)組為2.6≤DAS28<3.2，中度活動(dòng)組為3.2≤DAS28≤5.1，高度活動(dòng)為DAS28>5.1。比較不同嚴(yán)重程度 RA患者的NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI。分析NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI與DAS28的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料比較 RA組男33例，女77例，共110例；年齡27～87歲，平均(56.07±11.69)歲。RA嚴(yán)重程度分期：輕度活動(dòng)組35例，中度活動(dòng)組38例，高度活動(dòng)組37例。對(duì)照組男30例，女80例，共110例；年齡48～78 歲，平均(55.68±6.25) 歲。兩組年齡與性別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2兩組NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI結(jié)果比較 RA組的NLR、PLR、dNLR、SII、SIRI、AISI均高于對(duì)照組，而LMR低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見(jiàn)表1。

表1 兩組NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI比較

2.3不同嚴(yán)重程度RA患者NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI比較 不同嚴(yán)重程度RA患者NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同嚴(yán)重程度RA患者NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI比較

2.4NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI與ESR、CRP、DAS28評(píng)分的相關(guān)性 NLR、PLR、dNLR、SII、SIRI、AISI與DAS28評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.458、0.623、0.408、0.556、0.502、0.587，P<0.001)，而LMR與DAS28評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.534，P<0.001)，見(jiàn)表3。

表3 RA患者NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI與ESR、CRP、DAS28評(píng)分的相關(guān)系數(shù)

2.5NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI診斷RA的ROC曲線及性能分析 以健康體檢者為對(duì)照組，RA患者為觀察組，繪制NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI診斷RA的ROC曲線，見(jiàn)圖1。

圖1 NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、

2.6NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI的ROC曲線分析比較 NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI均有較好地診斷RA的效能(P<0.001)，見(jiàn)表4。

表4 NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI診斷RA性能比較

3 討論

RA是一種常見(jiàn)的自身免疫疾病，其發(fā)病機(jī)制與炎癥免疫密切相關(guān)。血細(xì)胞中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞通過(guò)相互作用維持機(jī)體的平衡。研究發(fā)現(xiàn)在RA環(huán)境中，中性粒細(xì)胞通過(guò)提高遷移能力和細(xì)胞存活率、增強(qiáng)異常炎癥活動(dòng)和氧化應(yīng)激過(guò)程以及釋放細(xì)胞外陷阱(NETs)發(fā)揮其作用[7-10]；除了T細(xì)胞動(dòng)態(tài)平衡的破壞，尤其是Th17 / Treg細(xì)胞失衡產(chǎn)生促炎/抗炎細(xì)胞因子促進(jìn)疾病的進(jìn)展，B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體、產(chǎn)生趨化因子和細(xì)胞因子發(fā)揮致病作用[11-14]；活化后的血小板結(jié)合滑膜和RA患者循環(huán)中存在的幾種失調(diào)分子，轉(zhuǎn)運(yùn)和表達(dá)其自身的炎癥介質(zhì)，產(chǎn)生微粒參與發(fā)病[15-16]；單核細(xì)胞主要通過(guò)積聚在關(guān)節(jié)炎的滑膜組織中產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子損害滑膜，同時(shí)也可分化成破骨細(xì)胞的前體參與關(guān)節(jié)的破壞[17-20]。綜上，中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞與炎癥變化有關(guān)，血細(xì)胞衍生物NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI是根據(jù)全血細(xì)胞數(shù)據(jù)計(jì)算而來(lái)，它們可以被認(rèn)為是炎癥標(biāo)志物。為此，本研究探討RA 患者中血細(xì)胞衍生物水平及其與疾病活動(dòng)的關(guān)系。

本研究采用了回顧性的調(diào)查方法分析了NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI在RA患者和健康體檢人群的水平差異并進(jìn)一步探討了NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI與RA病情活動(dòng)度的相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照相比，RA患者的NLR、PLR、dNLR、SII、SIRI、AISI水平均顯著升高，而LMR顯著降低，提示NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI可能與RA慢性炎癥狀態(tài)相關(guān)。進(jìn)一步分析高疾病活動(dòng)組、中疾病活動(dòng)組、低疾病活動(dòng)組NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI水平發(fā)現(xiàn)，高、中疾病活動(dòng)組RA患者的NLR、PLR高于低疾病活動(dòng)組，高、中疾病活動(dòng)組RA患者的LMR低于低疾病活動(dòng)組，且NLR、PLR與疾病活動(dòng)評(píng)分DAS28及炎性指標(biāo)ESR、CRP呈正相關(guān)關(guān)系，LMR與疾病活動(dòng)評(píng)分DAS28及炎性指標(biāo)ESR、CRP呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。此研究結(jié)果與Fu HT等[21]、Uslu AU等[22]、范欣等[23]、王凱等[24]一致，提示NLR、PLR、LMR與RA病情活動(dòng)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)RA患者NLR增加的機(jī)制可能與炎癥細(xì)胞因子增加、G-CSF 水平增加及抗調(diào)亡因子增加導(dǎo)致中性粒細(xì)胞數(shù)量增多有關(guān)[25]，也可能與淋巴細(xì)胞凋亡控制失調(diào)導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少有關(guān)[26]。Peng YF等[27]推測(cè)PLR增加的機(jī)制可能與炎癥細(xì)胞因子增加所致的血小板數(shù)增加有關(guān)。Du JP等[28]認(rèn)為L(zhǎng)MR減少的機(jī)制可能與ITGA4和HLA-DRB1變異有關(guān)，也可能與藥物治療或者疾病本身有關(guān)。NLR(r=0.458，與DAS28)、PLR(r=0.623，與DAS28)、LMR(r=-0.534，與DAS28)的優(yōu)勢(shì)在于其可重復(fù)性、可用性、較低的成本以及與炎癥活動(dòng)的良好相關(guān)性。結(jié)果表明高、中疾病活動(dòng)組RA患者的dNLR高于低疾病活動(dòng)組，且dNLR與疾病活動(dòng)評(píng)分DAS28及炎性指標(biāo)ESR、CRP呈正相關(guān)關(guān)系，此研究結(jié)果與Chen SS等[29]報(bào)道一致，提示dNLR與RA病情活動(dòng)相關(guān)。Zengin O等[30]發(fā)現(xiàn)活動(dòng)性早期RA患者和緩解期患者之間 dNLR的顯著差異，他們得出結(jié)論，dNLR可以幫助早期RA的診斷。RA患者dNLR升高的機(jī)制可能是慢性炎癥時(shí)中性粒細(xì)胞的產(chǎn)生和激活增加[31]，而淋巴合成受到抑制所致[9]。高、中疾病活動(dòng)組RA患者的SIRI、AISI高于低疾病活動(dòng)組，SIRI、AISI與疾病活動(dòng)評(píng)分DAS28及炎性指標(biāo)ESR、CRP呈正相關(guān)關(guān)系，此研究結(jié)果與Erre GL等[32]存在差異，提示SIRI、AISI與RA病情活動(dòng)的關(guān)系存在爭(zhēng)議。

本研究首次探究SII與RA病情活動(dòng)的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高、中疾病活動(dòng)組RA患者的SII高于低疾病活動(dòng)組，且SII與疾病活動(dòng)評(píng)分DAS28及炎性指標(biāo)ESR、CRP呈正相關(guān)關(guān)系，提示SII與RA病情活動(dòng)相關(guān)。許多研究證實(shí)SII在接受大手術(shù)和腫瘤治療的患者中具有預(yù)后相關(guān)性[33-35]。通過(guò)對(duì)受試者工作特征曲線(ROC)對(duì)NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI作為RA病情活動(dòng)指標(biāo)進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示：NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI判定RA活動(dòng)的敏感性分析分別為0.800、0.664、0.664、0.682、0.718、0.736、0.700，特異性為0.864、0.945、0.864、0.800、0.945、0.900、0.918，表明NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI評(píng)定RA病情活動(dòng)具有較高的準(zhǔn)確性，對(duì)RA活動(dòng)性評(píng)估有一定價(jià)值。

綜上所述，本研究分析了外周血NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI與RA病情活動(dòng)相關(guān)指標(biāo)間的關(guān)系，證明了NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI可能是RA病情活動(dòng)評(píng)估的新的炎性指標(biāo)。當(dāng)然本研究屬于回顧性研究，存在某些局限性，未能排除藥物對(duì)造血細(xì)胞的影響，故有待更多前瞻性的RCT研究探究NLR、PLR、LMR、dNLR、SII、SIRI、AISI與RA病情活動(dòng)性的關(guān)系。