護(hù)肝藥對(duì)肺結(jié)核并藥物性肝損傷的預(yù)防及療效觀察*

(廣西賀州市人民醫(yī)院感染性疾病科，廣西 賀州 542899)

結(jié)核病(tuberculosis)是由結(jié)核分枝桿菌引起的世界性感染疾病，以肺部最常受累，并損害機(jī)體多個(gè)臟器[1]。據(jù)2017年“十三五”全國結(jié)核病防治規(guī)劃策略與措施估計(jì)，全國現(xiàn)有活動(dòng)性肺結(jié)核(需要治療的肺結(jié)核)患者426萬[2]。目前患者臨床治療原則是多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，一線抗結(jié)核藥物主要是異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺。治療過程長，且藥物副作用較大，易產(chǎn)生抗結(jié)核藥物性肝損傷(anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI) 、胃腸道刺激、過敏反應(yīng)等多種并發(fā)癥，甚至引起肝功能衰竭，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，是導(dǎo)致治療終止的常見原因，其不良反應(yīng)以藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI) 為首。目前，對(duì)于肺結(jié)核患者，是否應(yīng)預(yù)防性使用護(hù)肝藥物及使用哪種護(hù)肝藥均存在爭議。本研究以 200 例初發(fā)肺結(jié)核患者為研究對(duì)象，探討護(hù)肝藥物甘草酸二胺膠囊、復(fù)方甘草酸苷片、谷胱甘肽片對(duì)肺結(jié)核并藥物性肝損傷的預(yù)防、療效及安全性，為肺結(jié)核并藥物性肝損傷的預(yù)防及治療提供理論依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年4月—2020年11月本院收治的肺結(jié)核患者200例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合中華人民共和國國家衛(wèi)生與健康委員會(huì)頒布《結(jié)核病診斷標(biāo)準(zhǔn)解讀》[3]關(guān)于肺結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)：初治的活動(dòng)性肺結(jié)核，及中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)藥物性肝病學(xué)組所制定的《抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南(2019年版)》[4]關(guān)于藥物性肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡在18歲以上；③未參加其它藥物臨床試驗(yàn)；④無藥物過敏。排除標(biāo)準(zhǔn) ：①抗結(jié)核治療前肝功能異常者；②合并乙型肝炎或丙型肝炎感染以及其他藥物引起的肝損傷；③妊娠或者哺乳期患者；④嚴(yán)重心、腦、肺及腎等功能障礙者；⑤免疫功能缺陷者；⑥合并腫瘤者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為甘草酸二胺膠囊組(A組)、復(fù)方甘草酸苷片組(B組)、谷胱甘肽片組(C組)、無護(hù)肝藥組(D組)。本研究通過本院倫理委員會(huì)審核，患者及其家屬均了解本研究目的、意義及方法，并簽署相關(guān)知情同意書。

1.2方法 ①所有入組的患者均采用利福平、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺4種抗結(jié)核藥物治療，劑量分別是 0.45 g/d、0.3 g/d、0.75 g/d、1.0 g/d，強(qiáng)化期和鞏固期分別為 2個(gè)月、4個(gè)月的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，A組口服甘草酸二胺膠囊 (天晴甘平)150 mg，每天3次，B組患者口服復(fù)方甘草酸苷片(美能片)75 mg，每天3次，C組口服谷胱甘肽片(阿拓莫蘭)0.3 g，每天3次，D組未加用護(hù)肝藥物，連續(xù)2周。每1周后復(fù)查1次肝功能，未出現(xiàn)DILI的患者予出院，出院后3組繼續(xù)予口服護(hù)肝治療，D組未予以護(hù)肝治療，每月復(fù)查1次肝功能，觀察半年，以比較3種護(hù)肝藥物的預(yù)防作用及有無護(hù)肝藥物的差異。②為了比較3種護(hù)肝藥物對(duì)DILI的治療效果，將D組出現(xiàn)DILI的患者又隨機(jī)分到A、B、C等3組中，所有DILI患者[(當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)≥5×ULN，或谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)≥3×ULN 伴有黃疸、惡心、嘔吐、乏力等癥狀，或總膽紅素(total bilirubin，TBIL)≥3×ULN，應(yīng)立即停用所有抗結(jié)核藥物)]繼續(xù)予護(hù)肝藥物治療2周，每1周復(fù)查1次肝功能。比較3種護(hù)肝藥物對(duì)DILI的治療效果，然后繼續(xù)治療達(dá)到出院標(biāo)準(zhǔn)，出院后繼續(xù)予抗結(jié)核治療同時(shí)口服護(hù)肝藥物，觀察時(shí)間為半年。比較觀察3種藥物的預(yù)防及治療效果。

1.3療效評(píng)價(jià)和安全性評(píng)價(jià) ①評(píng)價(jià)預(yù)防效果：每組出現(xiàn)DILI的患者人數(shù)/每組總?cè)藬?shù)。②評(píng)價(jià)療效。顯效：患者治療后ALT、AST水平明顯下降，低于40 U/L，其他指標(biāo)無明顯異常；有效：患者治療后ALT、AST水平有所下降，在40～200 U/L之間，其他指標(biāo)無明顯異常；無效：患者治療后肝功能指標(biāo)未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。評(píng)估總有效率=顯效率+有效率。③比較各組臨床癥狀(乏力、納差、惡心、腹脹、肝區(qū)不適)好轉(zhuǎn)的時(shí)間。安全性評(píng)價(jià)：治療過程中密切關(guān)注各項(xiàng)生命體征(體溫、脈搏、呼吸、血壓)及不良反應(yīng)發(fā)生率。不良反應(yīng)多為皮膚瘙癢、惡心、頭痛、心悸、腹脹、乏力、納差。

1.4進(jìn)行療效-成本分析 療效-成本分析=成本/療效(總有效率=顯效率+有效率)，表示單位療效花費(fèi)成本，比值越小越好。

2 結(jié)果

2.14組基線資料比較 4組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 4組患者一般資料比較

2.24組藥物性肝損傷對(duì)比 4組藥物性肝損傷發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。而A組、B組、C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表2 4組藥物性肝損傷比例

表3 3組藥物性肝損傷比例

2.33組療效對(duì)比 將D組的14例藥物性肝損傷分到A組、B組和C組，A組為10例，B組為11例，C組為10例。3組療效對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組療效對(duì)比

2.43組臨床癥狀好轉(zhuǎn)的時(shí)間對(duì)比 3組臨床癥狀好轉(zhuǎn)的時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組與C組比較(P=0.002) ，B組與C組比較(P=0.014)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A組和B組比較(P=0.334 ) ，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 3組臨床癥狀好轉(zhuǎn)的時(shí)間對(duì)比

2.53組護(hù)肝藥物的不良反應(yīng)情況 3組的不良反應(yīng)輕微可耐受，最常見的不良反應(yīng)為皮疹、腹痛、乏力、納差，發(fā)生率均低于10% ，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。C組的耐受性較好。A組、B組均有血壓升高、顏面部水腫的副反應(yīng)，發(fā)生率均低于10% 。見表6。

表6 3組護(hù)肝藥物的不良反應(yīng)對(duì)比結(jié)果

2.63組護(hù)肝藥物的療效-成本分析 本研究中僅考慮護(hù)肝藥物成本。同一組患者的護(hù)肝藥物費(fèi)用是一樣的，藥品費(fèi)用(元) =藥品單價(jià)×療程總用量。以6個(gè)月為療程，A組成本為(1.025×3×3×180=1660.50元)。B組為(1.12×3×3×180=1814.40元)。C組為(1.88×3×3×180=3045.60元)。而成本效果比值(成本/療效)A組(18.45)

表7 3組護(hù)肝藥物的療效-成本分析

3 討論

ATB-DILI是抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的主要表現(xiàn)，發(fā)生率高，相關(guān)研究表明成人發(fā)生率為8%～30.0%[5]，危害性大，可表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶一過性輕度升高，也可表現(xiàn)為急性肝炎，嚴(yán)重可引起肝衰竭，甚至死亡，少數(shù)患者呈慢性肝炎表現(xiàn)，導(dǎo)致患者被迫選擇二線抗結(jié)核藥物進(jìn)行治療，或者被迫中止治療，肺結(jié)核的治療效果大打折扣，甚至引起耐藥和治療失敗。其發(fā)生機(jī)制尚未完全明確，可能與抗結(jié)核藥物及其代謝產(chǎn)物的直接作用、α1-抗胰蛋白酶缺乏、氧化應(yīng)激和線粒體功能氧化還原作用動(dòng)態(tài)失衡、基因多態(tài)性、炎癥、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)變化等導(dǎo)致肝損傷有關(guān)[6]。如何減輕或預(yù)防ATB-DILI的發(fā)生，及發(fā)生后如何治療，以確保治療順利進(jìn)行，是治療肺結(jié)核的關(guān)鍵，然而是否應(yīng)預(yù)防性使用護(hù)肝藥物及使用哪種護(hù)肝藥仍存在爭議。中國結(jié)核病防治規(guī)劃中并未提倡預(yù)防性使用護(hù)肝藥物，世界衛(wèi)生組織也并未推薦在抗結(jié)核藥物治療過程中預(yù)防性使用護(hù)肝藥物。但有研究表明在抗結(jié)核同時(shí)給予護(hù)肝藥物能有效預(yù)防ATB-DILI的發(fā)生[7-8]。

護(hù)肝藥物品類多，作用機(jī)制各有不同，性價(jià)比不同。研究發(fā)現(xiàn)[9]口服用藥與注射劑的預(yù)防護(hù)肝療效無顯著差異，相同的護(hù)肝療效口服組的成本遠(yuǎn)低于注射劑組，性價(jià)比高。肺結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)療程為6個(gè)月，本研究主要探討是否需要全程預(yù)防性使用護(hù)肝藥物，從藥物使用的便捷性、患者依從性及成本方面，本研究選擇口服護(hù)肝藥物。由于護(hù)肝藥物本身也需要肝臟代謝，其代謝產(chǎn)物也可能有毒性，兩種以上藥物可在體內(nèi)相互作用或化學(xué)反應(yīng)后的產(chǎn)物對(duì)肝損的影響難以知曉和判斷，故預(yù)防性護(hù)肝治療者，建議給予一種口服護(hù)肝藥，不建議聯(lián)合用藥。甘草酸二胺膠囊、復(fù)方甘草酸苷片、谷胱甘肽片是臨床中常用的口服護(hù)肝藥物。甘草酸二胺屬于18-α甘草酸二銨脂質(zhì)復(fù)合物，由磷脂和甘草酸結(jié)合形成，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)、對(duì)肝細(xì)胞膜保護(hù)、解毒等作用，常用于慢性肝炎的治療[10]。復(fù)方甘草酸苷是以β體甘草酸為主要成分，輔以甘氨酸和半甘氨酸制成的強(qiáng)力肝細(xì)胞膜保護(hù)劑，抑制磷脂酶A2和脂氧合酶的活性，還具有調(diào)節(jié)免疫和類固醇樣作用，從而具有很強(qiáng)的消炎、利膽、退黃作用[11]。谷胱甘肽是一種人體固有的三肽類物質(zhì)，參與機(jī)體生化代謝過程，使肝細(xì)胞免受氧自由基的損害，保護(hù)肝細(xì)胞，發(fā)揮解毒作用，利于藥物代謝，但無皮質(zhì)激素樣和抑制炎性介質(zhì)釋放等作用[12]。本研究中，各組DILI發(fā)生率：A組(甘草酸二胺膠囊組)為10.00%，B組(復(fù)方甘草酸苷片組)為12.00%，C組(谷胱甘肽片組)為12.00%，D組(未加用護(hù)肝藥物組)為28.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示加用護(hù)肝藥物組DILI發(fā)生率明顯低于未加用護(hù)肝藥物組。李文紅等[13]對(duì)肺結(jié)核藥物性肝損傷的相關(guān)影響因素研究發(fā)現(xiàn)未使用護(hù)肝藥物(OR=6.349，95%CI：3.562～11.319)肝損傷的發(fā)生率為33.33%，使用護(hù)肝藥物肝損害發(fā)生率為7.16%，與本研究結(jié)果相符。而A組、B組、C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，3種護(hù)肝藥物在預(yù)防DILI發(fā)生無差異。

而發(fā)生DILI后繼續(xù)予以治療，A組的有效率為90.00%，B組為81.82%，C組為80.00%，甘草酸二胺膠囊組治療效果最佳。賈中春[14]研究發(fā)現(xiàn)甘草酸二銨膠囊在治療甲亢性肝損傷療效上優(yōu)于還原型谷胱甘肽片，而魏義勝[15]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方甘草酸苷片對(duì)ATB-DILI臨床療效優(yōu)于還原型谷胱甘肽，與本研究結(jié)果相似。其原因考慮可能為：肝臟是機(jī)體重要免疫器官之一，炎癥因子及其參與的免疫反應(yīng)是ATB-DILI發(fā)病過程中引起肝損傷的重要因素，甘草酸二銨及復(fù)方甘草酸苷均能有效降低機(jī)體炎癥因子水平，發(fā)揮抗炎作用。而谷胱甘肽無皮質(zhì)激素樣和抑制炎性介質(zhì)釋放等作用，無法有效地抑制抗結(jié)核藥物肝損傷的炎性損害及超敏反應(yīng)，護(hù)肝作用相對(duì)欠佳。而甘草酸二胺分子極性降低，脂溶性增加，藥物活性成分在小腸內(nèi)的吸收率提高，從而增加藥效，抗肝損傷作用增強(qiáng)[16]，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于本研究中DILI病例數(shù)偏少，不能代表總體人群，可擴(kuò)大樣本量，通過多種臨床常用護(hù)肝藥進(jìn)行對(duì)比研究。而臨床癥狀好轉(zhuǎn)的時(shí)間比較：A組和B組>C組，甘草酸二胺膠囊和復(fù)方甘草酸苷片能更快改善癥狀，考慮均為甘草酸制劑，均具有皮質(zhì)激素樣和抑制炎性介質(zhì)釋放等作用，具有抗過敏、抗炎，以及免疫調(diào)節(jié)等多重作用，進(jìn)而發(fā)揮多機(jī)制保肝作用，更快地改善臨床癥狀。3種護(hù)肝藥物最常見的不良反應(yīng)為皮膚瘙癢、頭痛、乏力、納差，發(fā)生率均低于10% ，由于甘草酸制劑可引起假性醛固酮增多癥，A組、B組均有血壓升高、顏面部水腫、血糖升高、低血鉀的副反應(yīng)，但發(fā)生率均低于10% ，而谷胱甘肽片不良反應(yīng)最少，3種護(hù)肝藥物的安全性高，不良反應(yīng)輕微可耐受。

為減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，進(jìn)行成本效果分析，期望在這3種藥物中能從中找出1種費(fèi)用較低、效果顯著的治療方案。在本研究中，以6個(gè)月為療程，三組護(hù)肝藥物的成本：A組(1660.50元)B組(81.82%)>C組(80.00%)，運(yùn)用成本效果分析，成本效果值(成本/有效率)A組(18.45)

綜上所述，護(hù)肝藥物能降低肺結(jié)核藥物性肝損傷發(fā)生比例，對(duì)藥物性肝損傷有良好的療效及安全性。甘草酸二胺膠囊有效率最高，成本最低最合理，可減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，為促進(jìn)臨床合理用藥提供參考，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值，值得推廣。但護(hù)肝藥的使用還需要進(jìn)行多中心、大樣本、嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照研究來證實(shí)。