胺碘酮致甲狀腺功能異常的研究

王小菡，劉云兵

（1.川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，四川南充 637100；2.綿陽市中心醫(yī)院心臟電生理中心，四川綿陽 621000）

20世紀(jì)60年代胺碘酮作為一種抗心絞痛藥物問世，隨后研究發(fā)現(xiàn)胺碘酮可有效抗心律失常[1]。當(dāng)心動(dòng)過速時(shí)，胺碘酮通過抑制K+通道，延長(zhǎng)心肌動(dòng)作電位時(shí)程及有效不應(yīng)期來終止心動(dòng)過速。另外，胺碘酮能非特異性阻斷α和β受體，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈與外周動(dòng)脈，有效增加心臟供血與降低外周阻力，是目前公認(rèn)的能有效降低心肌梗死患者病死率的藥物。胺碘酮在治療心律失常方面有明顯療效，但也有許多不良作用，可能累及皮膚、眼、肺、肝等[2]。研究發(fā)現(xiàn)，約20%的患者使用胺碘酮后會(huì)出現(xiàn)甲狀腺功能異常[3]。甲狀腺功能異常往往起病隱匿，癥狀輕微，導(dǎo)致不能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)予以干預(yù)，因而臨床上使用胺碘酮應(yīng)增加對(duì)甲狀腺功能的監(jiān)測(cè)。本文將從胺碘酮致甲狀腺功能異常的具體機(jī)制、臨床分類、后續(xù)診療等方面進(jìn)行綜述。

1 胺碘酮導(dǎo)致甲狀腺功能異常的發(fā)病機(jī)制

1.1 碘過量效應(yīng) 胺碘酮是一種苯并呋喃的碘化衍生物，結(jié)構(gòu)與甲狀腺激素相似。胺碘酮具有親脂性，常存在于脂肪等組織中，半衰期較長(zhǎng)，在50～100 d。胺碘酮在CYP3A酶的作用下經(jīng)氨基生物轉(zhuǎn)化生成去乙基胺碘酮(DEA)，具有更長(zhǎng)的半衰期，并在組織器官中積累。每200 mg胺碘酮含有75 mg有機(jī)碘，隨后在體內(nèi)代謝成6 mg的有機(jī)碘，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了正常人每日碘攝入量（0.15～0.30 mg），導(dǎo)致碘過量[4]。

在生理狀態(tài)下，當(dāng)出現(xiàn)碘過量時(shí)，過量的碘競(jìng)爭(zhēng)性抑制過氧化酶的活性并且抑制甲狀腺濾泡內(nèi)溶酶體的釋放，減少酪氨酸碘化，抑制甲狀腺激素的合成和釋放，從而降低甲狀腺激素的水平，即Wolff-Chaikoff效應(yīng)。然而這種效應(yīng)是暫時(shí)的，多數(shù)機(jī)體很快適應(yīng)使得甲狀腺激素代謝維持正常，促使血清三碘甲狀腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)和促甲狀腺激素(TSH)值恢復(fù)基線值[5]。這種現(xiàn)象稱為Wolff-Chaikoff效應(yīng)的逃逸現(xiàn)象。當(dāng)機(jī)體碘的有機(jī)化和激素合成未能恢復(fù)時(shí)，T3、T4持續(xù)性減少，容易引起甲狀腺功能減退。此外，人體攝入過量的碘會(huì)導(dǎo)致甲狀腺激素合成的增加，即Jod-Basedow效應(yīng)。在潛在甲狀腺自主結(jié)節(jié)或潛在Graves病患者中，尤其生活在碘缺乏地區(qū)的患者中，暴露于過量碘環(huán)境可能發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)。

1.2 內(nèi)在藥物效應(yīng) 胺碘酮主要通過以下3種方式影響甲狀腺功能：①細(xì)胞毒性作用；②抑制脫碘酶活性；③抑制T3與其核受體結(jié)合[6]。

1.2.1 細(xì)胞毒性作用 多項(xiàng)研究證實(shí)胺碘酮及DEA對(duì)甲狀腺有直接的、劑量依賴性的細(xì)胞毒性作用，DEA對(duì)甲狀腺的細(xì)胞毒性甚至比胺碘酮更大。此外，研究發(fā)現(xiàn)胺碘酮可以通過破壞包涵體、明顯擴(kuò)張的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)等亞細(xì)胞器功能引起甲狀腺結(jié)構(gòu)的明顯扭曲和細(xì)胞凋亡、壞死等，對(duì)甲狀腺有直接毒性作用，進(jìn)而導(dǎo)致慢性甲狀腺炎。

1.2.2 抑制脫碘酶活性 在肝臟、腎臟等外周組織中，T4在5'-脫碘酶作用下脫碘生成T3。然而，胺碘酮可以作為甲狀腺激素類似物抑制促甲狀腺激素釋放激素和脫碘酶的活性，抑制T4向T3的脫碘轉(zhuǎn)化過程[7]，導(dǎo)致低T3綜合征的發(fā)生，這給心臟病患者維持正常的心臟收縮功能帶來潛在的風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)。

1.2.3 抑制T3與其核受體結(jié)合 胺碘酮和DEA的化學(xué)結(jié)構(gòu)與T3非常相似，抑制T3與其核受體結(jié)合，從而降低甲狀腺激素相關(guān)基因的表達(dá)和甲狀腺激素作用的發(fā)揮，見表1。

表1 胺碘酮引起甲狀腺功能異常機(jī)制

胺碘酮在上述機(jī)制的作用下影響甲狀腺激素的代謝，引起甲狀腺功能異常，包括胺碘酮引起的甲狀腺功能減退癥（amiodarone-induced hypothyroidism，AIH）、胺碘酮引起的甲狀腺功能亢進(jìn)癥（amiodarone-induced thyrotoxicosis，AIT）。AIT又可以分為兩種亞型，即1型AIT和2型AIT。另外，AIT可能存在“混合”形式，即小部分患者可能同時(shí)具有以上兩種亞型的特征[8]。

2 胺碘酮引起的甲狀腺功能減退癥（AIH）

AIH常發(fā)生在甲狀腺功能正?；驖撛诩谞钕俟δ墚惓５幕颊咧衃9]。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，碘的攝入量的不同也會(huì)引起AIH發(fā)病率的差異。在碘攝入量充足的地區(qū)（如馬薩諸塞州伍斯特），AIH發(fā)生率為22%；相反，在碘攝入量較低的地區(qū)與國家（如意大利西托斯卡納）AIH的發(fā)生率僅為5%。除了碘攝入量，年齡、性別、橋本氏甲狀腺炎、產(chǎn)生甲狀腺自身抗體等也是AIH的危險(xiǎn)因素。其中橋本氏甲狀腺炎是AIH發(fā)展和持續(xù)的最常見的危險(xiǎn)因素，加上女性橋本氏甲狀腺炎的發(fā)病率是男性的7倍左右，使得女性AIH的發(fā)生率也明顯高于男性[10]。AIH的臨床表現(xiàn)與因其他原因引起的甲狀腺功能減退臨床表現(xiàn)無明顯差異，包括畏寒、皮膚干燥、疲勞、動(dòng)作遲緩、注意力不集中等。

3 胺碘酮引起的甲狀腺功能亢進(jìn)癥(AIT)

與大多數(shù)甲亢癥狀類似，胺碘酮也能引起心悸、出汗增多、體重減輕、手指震顫等典型癥狀。研究發(fā)現(xiàn)，AIT好發(fā)于老年人，臨床表現(xiàn)往往呈非典型，如食欲減退和抑郁狀態(tài)等，而且男性的發(fā)病率更高，約是女性的3倍左右[11]。兩種AIT的臨床表現(xiàn)相似，但是發(fā)生機(jī)制不同，因此臨床上需要進(jìn)行鑒別診斷再對(duì)癥治療。1型AIT常發(fā)生在既往有甲狀腺基礎(chǔ)疾病的患者，如結(jié)節(jié)性甲狀腺腫、Graves病，特別是當(dāng)患者平時(shí)碘的攝入量較低時(shí)或居住在碘缺乏地區(qū)時(shí)，使用胺碘酮后使機(jī)體處于碘過量狀態(tài)從而誘導(dǎo)甲狀腺激素合成和釋放過量，引起甲亢的發(fā)生。2型AIT較1型AIT更為常見，約有90%的AIT為2型AIT。與1型AIT不同的是，2型AIT在碘攝入量充足的地區(qū)更為普遍，且常發(fā)生在無潛在甲狀腺疾病的個(gè)體中[12]。2型AIT是一種破壞性甲狀腺炎，主要是由于胺碘酮的直接毒性引起甲狀腺濾泡細(xì)胞受損，使甲狀腺激素大量釋放。

盡管AIT各亞型臨床癥狀相似，但仍需要對(duì)兩種亞型AIT進(jìn)行鑒別診斷，并予以不同的治療方案。目前常用的鑒別診斷方法如表2所示。

1型AIT常發(fā)生于既往有甲狀腺基礎(chǔ)疾病的患者，可以通過回顧病史及利用甲狀腺超聲和甲狀腺彩色血流多普勒超聲進(jìn)行1型AIT和2型AIT的鑒別診斷。甲狀腺超聲顯示甲狀腺存在彌漫性或結(jié)節(jié)性甲狀腺腫及甲狀腺彩色血流多普勒超聲發(fā)現(xiàn)甲狀腺內(nèi)血管形成正?；蛟黾?，則首先考慮為1型AIT；2型AIT由于甲狀腺破壞而顯示結(jié)構(gòu)扭曲，在甲狀腺彩色血流多普勒超聲上顯示血管形成正?；蜓軠p少，1型AIT顯示血管形成正?；蛟黾覽13]。核成像技術(shù)也常常用于兩種亞型AIT的鑒別診斷，常用的示蹤劑包括放射性碘(RAI)、99m锝-甲氧基異丁基異腈(MIBI)，見表2。大多數(shù)2型AIT患者放射性碘攝取量通常較低[14]。有研究表明大多數(shù)1型AIT患者攝取[99mTc]-MIBI，相反，2型AIT患者不會(huì)攝取[99mTc]-MIBI[15]。1型AIT患者血清甲狀腺自身抗體陽性率較高，但少數(shù)2型AIT患者血清中也可檢測(cè)到甲狀腺自身抗體[16]。因此通過甲狀腺自身抗體的有無來區(qū)分1型和2型AIT并不十分可靠。除此之外，一些生化指標(biāo)也可以作為鑒別診斷的方法。例如馬爾坎特斯等人在2019年發(fā)現(xiàn)血漿β-葡萄糖醛酸酶是一種在炎癥過程中釋放到細(xì)胞外液中的溶酶體酶，其在2型AIT患者中酶活性更高，因此血漿β-葡萄糖醛酸酶可較好區(qū)分1型AIT和2型AIT[17]。在鑒別診斷過程中當(dāng)同時(shí)存在1型和2型特征時(shí)，這種情況可能是屬于混合型AIT，這使得診斷和治療都更加復(fù)雜。

表2 AIT-1和AIT-2的鑒別診斷方法

4 胺碘酮引起甲狀腺功能異常的治療

4.1 AIH的治療 胺碘酮引起的甲狀腺功能減退癥包括亞臨床AIH與AIH，其中亞臨床AIH沒有具體的癥狀，一般不需要用甲狀腺激素進(jìn)行替代治療。AIH的治療方案是通過補(bǔ)充甲狀腺素來改善甲狀腺功能。目前臨床上常用左旋甲狀腺素(L-T4)與胺碘酮進(jìn)行聯(lián)合治療。但是在初次使用L-T4時(shí)應(yīng)從低劑量開始，根據(jù)患者的FT4、 FT3/總?cè)饧紫僭彼?TT3)和TSH水平及患者的心臟狀況逐步調(diào)整劑量，在給藥過程中監(jiān)測(cè)患者的臨床表現(xiàn)及血清中TSH等水平[18]。

4.2 AIT的治療

4.2.1 1型AIT的治療 1型AIT是由于甲狀腺激素合成和分泌過多所導(dǎo)致，因此治療1型AIT最有效的方法是阻斷甲狀腺激素的合成與分泌。硫代酰胺藥物如甲巰咪唑、卡比咪唑、丙硫氧嘧啶通過抑制甲狀腺過氧化物酶，減少T3和T4的合成而發(fā)揮作用。此外丙硫氧嘧啶還可以抑制外周脫碘酶的活性，抑制T4向T3的轉(zhuǎn)化[19]。但是隨后研究發(fā)現(xiàn)丙硫氧嘧啶具有潛在的肝毒性[20]，因而臨床上目前常用高劑量的甲巰咪唑（40～60 mg/d）進(jìn)行治療。如果使用甲巰咪唑治療后3～4周后，患者甲狀腺功能仍亢進(jìn)，可以通過聯(lián)合高氯酸鉀抑制鈉-碘同向轉(zhuǎn)運(yùn)體，阻斷碘化物進(jìn)入甲狀腺從而減少甲狀腺內(nèi)碘存儲(chǔ)，以提高治療效果。值得注意的是，研究發(fā)現(xiàn)大劑量應(yīng)用甲巰咪唑可能會(huì)引起骨髓抑制，因此需要每?jī)芍軝z測(cè)患者白細(xì)胞的水平。除抗甲狀腺藥物之外，鋰也可以抑制甲狀腺激素的分泌，但由于其不良反應(yīng)較嚴(yán)重，因所以其臨床應(yīng)用受到限制。患者是否能夠停用胺碘酮需要根據(jù)其心血管危險(xiǎn)程度等方面進(jìn)行綜合研判。目前認(rèn)為患有危及生命的心律失常和預(yù)后不良的危重患者應(yīng)繼續(xù)使用胺碘酮。綜合評(píng)估后可以停用胺碘酮的患者即使立即停藥，也需要繼續(xù)使用甲巰咪唑直到尿碘水平恢復(fù)正常。當(dāng)患者可以停用胺碘酮并且尿碘水平恢復(fù)正常時(shí)，也可考慮用放射性碘治療甲狀腺毒癥。

4.2.2 2型AIT的治療 2型AIT的嚴(yán)重程度與甲狀腺損傷的程度密切相關(guān)，且該病通常具有自限性，可以自發(fā)性緩解[21]。當(dāng)患者僅有輕微的甲狀腺功能亢進(jìn)且心臟功能穩(wěn)定時(shí)，可以不進(jìn)行額外藥物干預(yù)，隨訪檢測(cè)甲狀腺功能即可。一旦患者表現(xiàn)出明顯的甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，或當(dāng)由于潛在的心臟狀況而需要快速恢復(fù)甲狀腺功能正常時(shí)，應(yīng)立即予糖皮質(zhì)激素治療。糖皮質(zhì)激素具有抗炎和膜穩(wěn)定作用，可以減輕破壞性和炎癥反應(yīng)。臨床上常用40～60 mg/d的潑尼松持續(xù)處理2～4周，隨后依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室生化指標(biāo)在用藥后2～3個(gè)月內(nèi)逐漸減少給藥劑量。

4.2.3 混合型AIT的治療 當(dāng)抗甲狀腺藥物或糖皮質(zhì)激素單獨(dú)治療不能改善甲狀腺功能亢進(jìn)時(shí)，應(yīng)考慮混合型AIT的可能。對(duì)混合型AIT，抗甲狀腺藥物與糖皮質(zhì)激素為期兩周聯(lián)合治療可能是最有益的治療方案。在治療過程中仍要考慮大劑量甲巰咪唑可能引發(fā)的骨髓抑制等副作用的影響。

4.2.4 嚴(yán)重AIT的治療 對(duì)于藥物難治性病例，需要考慮其他治療方法。血漿置換法可以迅速清除循環(huán)中的碘和過量的甲狀腺激素，但是其成本高，并且只能發(fā)揮瞬時(shí)效應(yīng)，因而一般在重度AIT患者甲狀腺全切除術(shù)前使用。當(dāng)心功能進(jìn)行性惡化或左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)降低，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加或嚴(yán)重基礎(chǔ)心臟病或惡性心律失常，及對(duì)抗甲狀腺藥物或糖皮質(zhì)激素治療無效的AIT患者可以考慮切除甲狀腺從而快速控制甲狀腺功能亢進(jìn)[22]。

5 小結(jié)

胺碘酮是臨床上廣泛使用的抗心律失常藥物，但是由于其富含碘元素和具有細(xì)胞毒性作用等原因，在胺碘酮治療心律失常期間常常導(dǎo)致會(huì)甲狀腺功能異常。因此，用藥期間，需要密切監(jiān)測(cè)患者的甲狀腺功能。當(dāng)患者出現(xiàn)明顯的甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退時(shí)，立即對(duì)患者心臟功能和甲狀腺功能進(jìn)行評(píng)估，并予以適當(dāng)?shù)奶幚?。值得注意的是，需要正確鑒別1型、2型或混合型AIT才能施行有效的治療。