肝胰同步手術切除與全身化療治療可切除胰腺癌伴肝轉(zhuǎn)移患者的效果比較

金添強，戴朝六，徐 鋒

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 普通外科，沈陽 110004

胰腺癌惡性程度高，發(fā)病隱匿，早期即可出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。其中肝臟是胰腺癌最常出現(xiàn)的遠處轉(zhuǎn)移器官，約占70%，胰腺癌伴肝轉(zhuǎn)移(pancreatic cancer with liver metastasis,PCLM)患者預后差，5年生存率低于5%[1]。國內(nèi)外胰腺癌診治指南認為此類患者不適合手術，一線治療方案應以全身化療為主。近年來，隨著外科設備、技術、藥物等發(fā)展與進步，越來越多的醫(yī)療中心開展了原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的同步手術切除，認為手術切除是最可能實現(xiàn)腫瘤根治的手段之一[2]。有研究[3]顯示，同步手術切除較姑息性改道手術能延長PCLM患者的中位生存時間，提示手術切除可能存在積極意義。但亦有研究[1,4]表明同步手術切除與化療相比，療效無顯著差異。對于哪種治療方式最能夠使患者獲益，目前仍存在較大爭議[5]。

這些既往研究多為回顧性分析或病例報告，對研究對象缺乏嚴格的篩選。部分入組作為對照的化療患者，本身可能為不可切除的胰腺癌或者合并不可切除的肝臟轉(zhuǎn)移，生存時間較短，影響研究結果。因此，本研究采用傾向性評分匹配(propensity score matching，PSM)方法以減少數(shù)據(jù)偏倚和混雜變量的影響，比較可切除PCLM患者手術切除與化療的療效差異，并分析影響預后的相關因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2013年1月—2020年5月本院收治的PCLM患者，依據(jù)納入及排除標準篩選出可切除PCLM病例，按照治療方式分為手術組和化療組，其中手術組根據(jù)有無術后化療，可進一步分為單純手術組和聯(lián)合術后化療組。

1.2 納入和排除標準 手術組納入標準：(1)可切除胰腺及肝轉(zhuǎn)移病灶；(2)接受外科手術治療；(3)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力評分0～2分。手術組排除標準：(1)術后病理為非胰腺導管腺癌肝轉(zhuǎn)移；(2)合并肝外轉(zhuǎn)移；(3)異時性肝轉(zhuǎn)移；(4)接受非根治性手術，如姑息性切除、改道手術等；(5)合并較嚴重的基礎疾病?；熃M納入標準：(1)穿刺病理和/或影像學診斷為胰腺癌伴肝轉(zhuǎn)移；(2)可切除胰腺及肝轉(zhuǎn)移病灶；(3)接受全身化療；(4)ECOG體力評分0～2分?；熃M排除標準：(1)異時性肝轉(zhuǎn)移；(2)合并肝外轉(zhuǎn)移；(3)合并較嚴重的基礎疾??；(4)除化療外，聯(lián)合免疫靶向治療、放療、介入等其他治療方式。

1.3 可切除胰腺及肝轉(zhuǎn)移病灶的定義 胰腺癌可切除狀態(tài)判斷標準以2013年中國臨床腫瘤學會胰腺癌診療指南為基礎，借助影像學檢查判斷，其核心標準為腫瘤是否侵犯血管及受累血管是否可以切除重建：(1)腫瘤未浸潤腹腔動脈、腸系膜上動脈和肝總動脈；(2)腫瘤未累及腸系膜上靜脈和門靜脈；(3)腫瘤毗鄰/包裹腸系膜上靜脈/門靜脈，但≤180°且輪廓正常。肝轉(zhuǎn)移病灶的可切除狀態(tài)判定標準參考腫瘤寡轉(zhuǎn)移的定義[6]以及目前可切除結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的判定標準[7]，核心為保證陰性切緣和足夠的剩余肝體積，具體如下：(1)充分的影像學評估，數(shù)目≤5個且有明確的大小及分布；(2)預計能夠達到R0切除；(3)剩余肝體積>30%，合并肝病者需>50%；(4)殘肝至少有完整的兩個肝段；(5)殘肝至少保留1根肝靜脈，膽汁引流通暢。可切除與不可切除胰腺癌伴肝轉(zhuǎn)移病例的影像學資料如圖1、2所示。

注：a，增強MRI可見肝臟左葉轉(zhuǎn)移癌2個，較大者直徑約1 cm，增強掃描可見環(huán)形強化；b，肝左葉轉(zhuǎn)移癌，直徑約1.1 cm，增強掃描環(huán)形強化；c，胰腺體部可見長T1信號包塊，大小約3.6 cm×3.2 cm，增強掃描可見弱強化，鄰近脾動脈局部狹窄。

注：a，不可切除肝轉(zhuǎn)移病灶，CT掃描可見肝內(nèi)多發(fā)彌漫性低密度轉(zhuǎn)移灶，呈邊緣強化;b，不可切除胰腺病灶合并可切除肝臟轉(zhuǎn)移，CT掃描可見胰腺體尾部軟組織密度包塊，弱強化，包繞腹腔干及分支，肝右葉可見單發(fā)低密度轉(zhuǎn)移病灶，直徑約2.1 cm，增強掃描環(huán)形強化;c，不可切除胰腺癌及肝轉(zhuǎn)移病灶，胰體部腫物包繞腹腔干、肝總動脈及脾動脈，肝內(nèi)另可見多發(fā)彌漫性低密度環(huán)形強化轉(zhuǎn)移病灶。

1.4 治療方法 手術組患者胰腺病灶的手術方式包括胰十二指腸切除術、胰體尾切除術和全胰腺切除術。肝轉(zhuǎn)移灶的手術方式包括肝楔形切除、肝段切除、肝葉切除和半肝切除?；熃M患者治療方案包括吉西他濱單藥、替吉奧單藥、吉西他濱聯(lián)合替吉奧、吉西他濱聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇、FPLFIRINOX方案、吉西他濱聯(lián)合鉑類方案等。

1.5 觀察指標及隨訪 手術組觀察指標包括手術時間、術中輸血、住院時長、術中出血、術后并發(fā)癥、總生存時間等?；熃M主要關注患者的總生存時間。復查方式包括化驗(血生化、腫瘤標志物)和影像學檢查(增強CT/增強MRI)兩個部分。兩組患者的隨訪方式包括門診復查和電話隨訪，隨訪截止日期為2020年10月31日。

2 結果

2.1 一般資料 共納入胰腺癌伴肝轉(zhuǎn)移患者56例，其中手術組33例，化療組23例。手術組患者中胰頭癌9例，胰體尾癌24例，胰腺腫物平均直徑為(4.8±1.9)cm；共有肝轉(zhuǎn)移癌80個，平均直徑為(1.5±0.5)cm，其中合并單發(fā)肝轉(zhuǎn)移者15例，合并多發(fā)肝轉(zhuǎn)移者18例?；熃M患者中胰頭癌4例，胰體尾癌19例，腫瘤平均直徑為(4.4±1.3)cm；合并單發(fā)肝轉(zhuǎn)移7例，多發(fā)肝轉(zhuǎn)移16例，肝轉(zhuǎn)移癌的平均直徑為(1.6±1.3)cm。采用PSM分組后，手術組與化療組患者各15例(圖3)。PSM分組前后，兩組患者的基線指標差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表1)。

表1 PSM前后手術組與化療組患者的一般臨床資料比較

2.2 手術組患者病理特征及圍手術期臨床資料 手術組患者平均手術時間為(431.6±151.6)min，平均住院時間為(29.3±13.9)d，術后死亡率為0。有2例患者出現(xiàn)術后出血，均接受二次手術止血，其中1例患者術后出血原因為術區(qū)滲血，另1例患者原因為并發(fā)胰瘺導致胃十二指腸動脈殘端出血。肝轉(zhuǎn)移癌的手術方式以楔形切除為主(81.8%)，其余治療方式包括肝段和半肝切除。術后胰瘺(ISGPS B或C級)的發(fā)生率約為33.3%，其余主要并發(fā)癥包括術后感染和胃排空延遲等。未見肝切除相關并發(fā)癥，如肝斷面出血、膽汁漏、肝膿腫等。術后病理提示22例患者為高/中分化腺癌，11例為低分化腺癌，有6例出現(xiàn)脈管侵犯，10例出現(xiàn)神經(jīng)侵犯。胰腺病灶的R0切除率為78.8%，肝轉(zhuǎn)移的R0切除率為87.9%。所有手術患者均被建議在出院后繼續(xù)化療，但僅有8例(24.2%)接受了術后化療(表2)。

表2 手術組患者圍手術期臨床資料及病理結果

2.3 手術組與化療組生存時間的比較 匹配前，手術組與化療組患者的中位總體生存時間(mOS)分別為6.6個月和10.4個月，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.476，P=0.034)(圖4a)；匹配后手術組患者mOS亦顯著短于化療組(6.4個月 vs 10.5個月，χ2=4.309，P=0.038)(圖4b)。亞組分析結果顯示，未接受術后化療的手術組患者mOS明顯短于化療組(5.7個月 vs 10.4個月，χ2=6.855，P=0.009)(圖4c)，而接受術后化療的手術組患者mOS與化療組患者相比較，差異無統(tǒng)計學意義(9.1個月 vs 10.4個月，χ2=0.041，P=0.840)(圖4d)。

注：TACE，經(jīng)肝動脈化療栓塞術。

注：a，PSM前；b，PSM后；c，單純手術組與化療組；d，手術聯(lián)合術后化療組與化療組。

2.4 PCLM患者預后因素分析 單因素Cox回歸分析結果顯示年齡(P=0.028)、治療方式(P=0.034)、ECOG評分(P=0.031)是影響患者生存時間的預后因素。多因素Cox回歸模型分析顯示，年齡>60歲(P=0.007)和ECOG評分2分(P=0.006)是PCLM患者預后的獨立影響因素(表3)。

表3 影響PCLM患者預后的單因素及多因素分析結果

2.5 手術組患者預后因素分析 單因素Cox回歸分析結果顯示GGT>50 U/L(P=0.013)、低分化腫瘤(P=0.004)、無術后化療(P=0.023)是影響手術患者術后總體生存時間的預后因素。將單因素分析P<0.15的變量納入多因素Cox回歸模型中，結果顯示低分化腫瘤(P=0.001)和無術后化療(P=0.007)是PCLM手術患者預后差的獨立危險因素(表4)。

表4 影響手術組患者預后的單因素及多因素分析結果

3 討論

在可切除結直腸癌肝轉(zhuǎn)移領域，盡可能同步切除肝轉(zhuǎn)移病灶已經(jīng)是目前公認的治療方式，能夠有效延長患者生存時間[8-9]。但是對于PCLM患者，是否應該同步切除肝轉(zhuǎn)移，目前存在爭議。近年來，隨著FOLFIRINOX方案、吉西他濱聯(lián)合白蛋白結合型紫杉醇等新化療方案的出現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的生存時間獲得了顯著延長，mOS可達到11個月左右[10-11]，化療已成為轉(zhuǎn)移性胰腺癌的首選治療方式。盡管如此，手術作為最為有效的減瘤手段，仍是最有可能實現(xiàn)長期生存的治療方式[12]。此外，手術治療還在解除膽道梗阻、緩解癥狀、提高生活質(zhì)量等方面具有不可替代的作用。因此，世界各地的醫(yī)療中心先后嘗試開展肝胰病灶同步切除手術。但是，目前關于化療和手術治療PCLM的對照研究較少，尚缺乏證據(jù)證明手術能給此類患者帶來生存獲益。

切除肝轉(zhuǎn)移對于減少腫瘤負荷意義重大，較姑息性手術能夠使患者受益。一項Meta分析[13]納入了11個隊列研究共1147例PCLM患者(手術切除肝轉(zhuǎn)移灶217例，非手術治療930例)，其中手術組1年(52.8% vs 27.1%，P<0.01)和3年生存率(17.2% vs 3.7%，P<0.01)較非手術治療組均有明顯提升。Tachezy等[3]在一項多中心回顧性隊列研究中，共分析了來自6個歐洲中心且進行肝胰病灶同步切除手術的69例PCLM患者，mOS為14個月，顯著長于配對的69例接受旁路手術或探查手術的患者(14個月 vs 8個月，P<0.01)。但在不同醫(yī)療中心，手術患者的生存時間差異較大，既往研究[3,12,14-17]中患者中位生存期為5.9～15.7個月。本研究中匹配前手術組患者的mOS為6.6個月，較既往研究相對較短，化療組患者的mOS為10.4個月，與文獻[10]報道的相近。本研究結果顯示，PSM前后，手術組患者的mOS均顯著短于化療組(P值均<0.05)，其中手術組患者聯(lián)合術后化療的比例較低，可能是生存期偏短的原因。然而，將聯(lián)合術后化療亞組與化療組比較，兩組生存期差異并無統(tǒng)計學意義(9.1個月 vs 10.4個月，P=0.840)。Yang等[6]分析比較了48例同步手術切除組和33例化療組患者，兩組mOS亦未達到統(tǒng)計學差異(7.8個月 vs 7.6個月，P=0.840)。以上結果均提示，對于PCLM患者，應該慎重選擇手術，需要權衡考慮生存期、治療費用以及生活質(zhì)量等。

對于部分高度選擇的PCLM患者，同步手術確實能夠取得顯著的療效[3,6,15]。對于可切除PCLM患者，需要選擇性地實施手術，但是如何篩選出此類潛在的受益患者群體是目前主要的問題。本研究中，高/中分化腫瘤和聯(lián)合術后化療對患者的預后有影響，mOS分別達到7個月和9.1個月，這一結果與Andreou等[12]的研究結論相符。Yang等[6]研究發(fā)現(xiàn)合并肝寡轉(zhuǎn)移以及腫瘤位于胰體尾部的患者其mOS顯著優(yōu)于非肝寡轉(zhuǎn)移組(16.8個月 vs 7.05個月，P=0.000 4)和化療組(16.8個月 vs 8個月，P=0.003)，提示腫瘤部位和肝轉(zhuǎn)移瘤負荷可能是患者篩選的標準之一。胰體尾癌患者術前一般少有黃疸、肝功能異常等，身體狀態(tài)大多較胰頭癌患者好。此外，其手術過程一般無需消化道重建，術后并發(fā)癥風險低，恢復相對較快，對于術后化療的耐受性較好。在本研究中，接受術后化療的患者主要為胰體尾癌肝轉(zhuǎn)移。因此，筆者認為，對于胰體尾癌患者，更值得嘗試手術，預后相對較好。Tachezy等[3]發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移瘤的數(shù)目與患者預后有關，單發(fā)肝轉(zhuǎn)移患者的mOS優(yōu)于合并多發(fā)肝轉(zhuǎn)移患者(11.6個月 vs 5.6個月)。腫瘤的生物學特性也應該成為患者篩選的重要指標，在術前缺乏病理的前提下，可以通過腫瘤對于化療的敏感程度大致判斷，化療后肝轉(zhuǎn)移灶縮小甚至消失的患者，手術后往往能夠存活更長時間[18]。Frigerio等[19]報道了24例對化療反應良好的PCLM患者，手術R0切除率為88%，患者mOS和中位無進展生存時間分別達到56個月和27個月。Crippa等[16]的研究也得出了相似結論，對于新輔助化療反應良好的PCLM患者，積極手術組的mOS顯著優(yōu)于非手術組(39個月 vs 12個月，P<0.001)。結合本研究和既往研究的結果，筆者認為以下標準有助于進行術前篩選：(1)患者術前一般狀態(tài)及體力評分良好，能夠耐受手術創(chuàng)傷；(2)胰體尾部腫瘤肝轉(zhuǎn)移；(3)肝寡轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移瘤負荷低，能夠R0切除；(4)術前系統(tǒng)治療后，腫瘤標志物水平降低，原發(fā)及轉(zhuǎn)移病灶縮小。

術后并發(fā)癥也是影響患者生存的重要因素，尤其對于同步手術切除患者，肝臟切除可能額外增加膽漏、出血、肝膿腫等風險。在本研究中，術后并發(fā)癥包括胰瘺(33.3%)、術后出血(6.1%)、術后感染(54.5%)、胃排空延遲(9.1%)等，所有并發(fā)癥的發(fā)生率可接受且沒有出現(xiàn)肝切除相關的并發(fā)癥。Shi等[15]研究顯示，同步肝胰切除手術與單純胰腺切除手術相比，術后并發(fā)癥和住院時長無顯著差異。隨著手術技術以及術后護理的不斷進步，肝胰同步切除手術的安全性也在不斷提高，既往回顧性研究[4，6，17，20]報道的術后死亡率為0～5%。本研究中雖然有2例患者行二次手術止血，但術后總體死亡率為0，所有患者均順利出院。這些結果亦表明在技術可行條件下，同步肝胰切除是安全可行的。

聯(lián)合新輔助化療、術后化療是治療其他消化道惡性腫瘤如結直腸癌肝轉(zhuǎn)移的重要組成部分[9]。圍手術期化療可以抑制腫瘤微轉(zhuǎn)移和循環(huán)腫瘤細胞，有效預防腫瘤早期復發(fā)。但是由于家庭經(jīng)濟或身體狀態(tài)等原因，本研究中僅8例患者接受術后化療，這也導致手術組患者總體生存期偏短，并且超過半數(shù)的患者在術后3個月內(nèi)出現(xiàn)肝臟復發(fā)病灶。除了化療，其他治療方式如精準放療、腫瘤消融、TACE等局部治療不僅并發(fā)癥輕微，而且在控制腫瘤進展和緩解癥狀方面作用明顯，有利于患者的生存和生活質(zhì)量的改善[21-24]。每種治療方式都有其優(yōu)勢和相應的局限性，因此，PCLM的治療不能依靠單一的治療模式，應該采取多學科綜合治療模式[25]。不管是“手術+全身+局部”還是“全身+局部”治療模式，均可以更大程度地改善患者的生存[26]。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究屬于回顧性分析，雖然采取了PSM分組，但仍不可避免地存在病例選擇上的偏倚。第二，本研究樣本量偏少，匹配后各組只有15例患者。第三，手術聯(lián)合化療應該是標準的治療方式，但是本研究中聯(lián)合化療的例數(shù)較少，可能是導致手術組患者總體生存時間偏短的原因。第四，本研究化療組患者并非全依靠穿刺病理診斷，其中可能存在非導管腺癌病理類型，對結果產(chǎn)生一定干擾。手術與化療哪種治療方式更適用于PCLM患者，仍有待進一步大樣本、前瞻性的隨機對照研究。

本研究初步探索了肝胰同步切除對PCLM患者的影響，研究結果顯示手術并未較化療給患者帶來生存獲益。但是聯(lián)合術后化療對于延長手術患者的生存時間具有重要意義。腫瘤分化程度與術后化療是影響手術患者預后的兩個重要因素。

倫理學聲明：本研究方案于2021年5月18日經(jīng)由中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院倫理委員會審批，批號：2021PS508K。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監(jiān)護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：金添強負責收集數(shù)據(jù)、資料分析、撰寫論文；戴朝六參與指導撰寫文章及修改論文；徐鋒負責擬定寫作思路、修改論文及最后定稿。