轉(zhuǎn)換艾考恩丙替及聯(lián)合索磷布韋/維帕他韋治療慢性丙型肝炎初治的HIV/HCV合并感染者的效果及對(duì)血脂水平的影響

黨便利，康文臻，畢銘轅，李建輝，陳昭云，李姝鵬，劉 青，孫永濤，蔡衛(wèi)平，康 文

1 空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院 傳染科，西安 710038；2 鄭州市第六人民醫(yī)院 感染科，鄭州 450015； 3 廣州市第八人民醫(yī)院 感染科，廣州 510060

HIV合并感染HCV會(huì)對(duì)患者造成持續(xù)的HCV病毒血癥、更高的HCV病毒載量和更快的纖維化進(jìn)展等負(fù)面影響，還會(huì)導(dǎo)致機(jī)體脂質(zhì)和脂蛋白代謝紊亂[1-4]?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒治療(antiretroviral therap,ART)降低了由AIDS并發(fā)癥引起的死亡，但HCV合并感染仍是導(dǎo)致HIV感染者肝病及死亡的主要原因[5-7]。有研究[8-10]表明，不同的抗病毒藥物在抑制HIV或HCV病毒復(fù)制的同時(shí)對(duì)機(jī)體血脂代謝存在不同程度的改善。然而轉(zhuǎn)換艾考恩丙替聯(lián)合索磷布韋/維帕他韋對(duì)HIV/HCV合并感染者療效及對(duì)血脂水平的影響尚未見報(bào)道。本研究以已接受ART并獲得HIV持續(xù)抑制的、慢性丙型肝炎初治的HIV/HCV合并感染者為研究對(duì)象，分析HIV獲得抑制后轉(zhuǎn)換為艾考恩丙替并聯(lián)合索磷布韋/維帕他韋的抗病毒療效及對(duì)血脂水平的影響，以期為HCV初治的HIV/HCV合并感染者提供有效抗HCV治療參考方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究為前瞻性隊(duì)列研究。選取2019年7月—2021年5月于空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院傳染科就診并已接受ART且獲得HIV持續(xù)抑制的、慢性丙型肝炎初治的HIV/HCV合并感染者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～65歲；(2)HIV抗體確證試驗(yàn)陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月，已接受抗HIV治療且12個(gè)月內(nèi)HIV RNA低于檢測(cè)下限(<20 IU/mL)；(3)HCV抗體陽(yáng)性或HCV RNA陽(yáng)性超過(guò)6個(gè)月；肝纖維化掃描(FibroScan)≤12.5 kPa。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)HIV、HCV急性感染期患者；(2)入選時(shí)有現(xiàn)癥機(jī)會(huì)性感染或艾滋病相關(guān)機(jī)會(huì)性腫瘤，或入選前3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)機(jī)會(huì)性感染，入選前2周內(nèi)病情仍不穩(wěn)定者；(3)有下列情況之一者，ALT>10倍正常值上限(ULN)，或AST>10×ULN、TBil>2×ULN、eGFR<50 mL·min-1·1.73 m-2；(4)既往使用過(guò)丙型肝炎直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents，DAA)者；(5)HBsAg陽(yáng)性者；(6)有下列情況之一的肝硬化患者，肝組織病理診斷；FibroScan>12.5 kPa；APRI評(píng)分>2分；(7)嚴(yán)重精神疾病者、靜脈藥癮者、有酗酒史且不能終止者(攝入酒精超過(guò)50 g/d);(8)妊娠期、哺乳期婦女。

1.2 治療方法 納入患者均采用轉(zhuǎn)換艾考恩丙替及聯(lián)合索磷布韋/維帕他韋治療方案。(1)抗HIV治療：原ART方案轉(zhuǎn)換為口服艾考恩丙替(美國(guó)吉利德科學(xué)公司，艾維雷韋/考比司他/恩曲他濱/丙酚替諾福韋，劑量為150 mg/150 mg/200 mg/10 mg，1次/d)治療32周，結(jié)束后患者可根據(jù)個(gè)人意愿自費(fèi)繼續(xù)使用艾考恩丙替抗HIV治療，或轉(zhuǎn)換為原國(guó)家免費(fèi)ART方案；(2)抗HCV治療：于轉(zhuǎn)換艾考恩丙替治療第4周聯(lián)合索磷布韋/維帕他韋(美國(guó)吉利德科學(xué)公司，索磷布韋和維帕他韋的劑量分別為400、100 mg，1次/d)治療12周，HCV治療結(jié)束后繼續(xù)隨訪24周(期間分別口服艾考恩丙替16周及轉(zhuǎn)換為原ART方案進(jìn)行抗HIV治療)。

1.3 觀察指標(biāo) 分別于轉(zhuǎn)換艾考恩丙替抗HIV治療前與治療4周及聯(lián)合索磷布韋/維帕他韋抗HCV治療第4周、12周和治療結(jié)束后12周(PT-12W)、24周(PT-24W)檢測(cè)納入患者的體質(zhì)量、BMI、HCV 基因型(Versant HCV Genotype Inno-LiPA Assay)、AFP、肝硬度值、CD4+T淋巴細(xì)胞(簡(jiǎn)稱CD4細(xì)胞)數(shù)量、CD4+T/CD8+T(簡(jiǎn)稱CD4/CD8)比值、肝功能相關(guān)指標(biāo)(ALT、AST、TBil及Alb)、腎功能相關(guān)指標(biāo)(eGFR及Cr)、血脂相關(guān)指標(biāo)(HDL-C、LDL-C、TC及TG)、HCV RNA水平(Roch Ampliprep Taqman 2.0，下限為15 IU/mL)、HIV RNA水平(Roch Ampliprep Taqman 2.0，下限為20 IU/mL)，并記錄患者自報(bào)的藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用GraphPad Prism 8.0和SPSS 26.0軟件分析處理數(shù)據(jù)。非正態(tài)分布計(jì)量資料以M(P25～P75)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入10例HIV/HCV合并感染患者，其中男性和女性各5例，年齡46.0(42.0～49.0)歲；感染途徑為輸血和有償獻(xiàn)血；HCV RNA基因型以1b型為主(8/10)，其余為2a型(2/10)；AFP[2.9(2.2～4.5)ng/mL]和肝臟硬度值[6.4(5.6～10.1)kPa]均正常。所有患者轉(zhuǎn)換艾考恩丙替治療前的ART方案詳見表1。

2.2 轉(zhuǎn)換艾考恩丙替抗HIV治療4周后相關(guān)指標(biāo)變化 相較于抗HIV治療基線，轉(zhuǎn)換艾考恩丙替治療4周后10例HIV/HCV合并感染者的Alb水平略有下降(Z=-2.801，P=0.003 7)，HIV-1 RNA均低于檢測(cè)下限，體質(zhì)量、BMI、CD4細(xì)胞數(shù)量、CD4/CD8比值、肝功能相關(guān)指標(biāo)(ALT、AST及TBil)、腎功能相關(guān)指標(biāo)(eGFR、Cr)、血脂相關(guān)指標(biāo)(HDL-C、LDL-C、TC及TG)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表1)。

2.3 轉(zhuǎn)換艾考恩丙替聯(lián)合索磷布韋/維帕他韋抗HCV治療后外周血CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)、CD4/CD8 比值、HCV RNA及血生化指標(biāo)變化 艾考恩丙替基礎(chǔ)上聯(lián)合索磷布韋/維帕他韋抗HCV治療后患者的HCV RNA均快速降低，在第4、12周時(shí)病毒學(xué)應(yīng)答率均為100%，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(SVR)12和SVR24亦均達(dá)100%，且在治療及后續(xù)隨訪期間HIV RNA均低于檢測(cè)下限。相較于抗HCV治療基線，治療12周后患者的ALT(Z=-2.732，P=0.004 8)及AST(Z=-2.501，P=0.010 7)水平均顯著降低，而TC(Z=-2.797，P=0.003 9)及LDL-C(Z=-2.343，P=0.018 5)均顯著升高(表1)；抗HCV治療及后續(xù)隨訪期間患者的TC及LDL-C水平從12周的峰值逐漸降至與基線水平相當(dāng)，且TC與LDL-C呈顯著正相關(guān)(r=0.87，P<0.001)(圖1)。10例患者在完成全部32周艾考恩丙替抗HIV治療后，均因經(jīng)濟(jì)原因自愿轉(zhuǎn)換回原國(guó)家免費(fèi)ART方案繼續(xù)抗HIV治療，相較于PT-12W，PT-24W時(shí)患者ALT水平在正常范圍內(nèi)略升高(Z=-2.804，P=0.003 5)，其他指標(biāo)均維持穩(wěn)定(表1)。隨訪結(jié)束時(shí)患者AFP[2.6(1.7～3.7)ng/mL]及肝硬度值[6.7(5.5～8.0)kPa]均正常。

表1 HIV/HCV合并感染患者轉(zhuǎn)換艾考恩丙替及聯(lián)合索磷布韋/維帕他韋治療后各項(xiàng)指標(biāo)變化

圖1 轉(zhuǎn)換艾考恩丙替及聯(lián)合索磷布韋/維帕他韋治療后TC與LDL-C的相關(guān)性分析

2.4 轉(zhuǎn)換艾考恩丙替抗HIV治療及聯(lián)合索磷布韋/維帕他韋抗HCV治療的不良反應(yīng) 10例患者自報(bào)原ART方案不良反應(yīng)主要為消化不良(n=1)、腹瀉(n=1)、頭暈(n=3)、惡心(n=1)、睡眠障礙(n=2)；轉(zhuǎn)換艾考恩丙替抗HIV治療32周后原ART方案相關(guān)不良反應(yīng)均明顯減少。10例患者在轉(zhuǎn)換艾考恩丙替及聯(lián)合索磷布韋/維帕他韋抗HCV治療及隨訪期間，出現(xiàn)膽囊炎1例、干咳1例、顏面浮腫1例，上述3例患者均未經(jīng)處理，自行好轉(zhuǎn)；另1例膽結(jié)石伴急性膽囊炎發(fā)作、酮癥酸中毒，通過(guò)靜滴頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治愈；1例意外妊娠，自愿藥流口服米非司酮和米索前列醇(劑量為150 mg和600 mg，1次/d)。上述所有不良反應(yīng)經(jīng)評(píng)估均與藥物治療不相關(guān)，且10例患者均未因不良反應(yīng)而中斷治療及隨訪。

3 討論

ART藥物雖延遲了HIV/HCV合并感染者肝纖維化進(jìn)展并減少了臨床并發(fā)癥，但機(jī)體持續(xù)的免疫激活和異常炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致較高的發(fā)病率和死亡率[11-12]。DAA可提高SVR率并延緩HIV/HCV合并感染者的慢性丙型肝炎進(jìn)展，DAA的發(fā)展徹底改變了HIV共同感染者HCV抗病毒的治療模式[13-17]。指南[18]不再將HCV的單一和合并感染者分開治療，唯一需要特別考慮的是HIV和HCV藥物之間的相互作用(drug-drug interaction,DDI)[19]。我國(guó)免費(fèi)ART方案中依非韋倫、奈維拉平等藥物與多種DAA具有臨床顯著的DDI[20-21]。因此，本研究中將HIV/HCV合并感染者原ART方案轉(zhuǎn)換為艾考恩丙替，并采用索磷布韋/維帕他韋作為DAA方案，經(jīng)藥物相互作用查詢系統(tǒng)(https://www.hiv-druginteractions.org/checker或http://www.hep-druginteractions.org/)檢索發(fā)現(xiàn)該聯(lián)合治療方案不存在潛在DDI問(wèn)題[22-24]。

本研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)換艾考恩丙替治療4周及轉(zhuǎn)換為原ART方案隨訪期間，患者的HIV RNA維持持續(xù)抑制，除Alb和ALT水平在正常范圍內(nèi)波動(dòng)，其他指標(biāo)均保持穩(wěn)定，且患者報(bào)告原ART方案的抗HIV治療相關(guān)不良事件發(fā)生情況明顯改善，提示轉(zhuǎn)換艾考恩丙替治療對(duì)患者肝功能、腎功能及血脂代謝無(wú)顯著影響，安全可行。

此外，本研究觀察到轉(zhuǎn)換艾考恩丙替并聯(lián)合索磷布韋/維帕他韋抗HCV治療后，于第4周100%獲得HCV病毒學(xué)應(yīng)答，且SVR12和SVR24均為100%，提示轉(zhuǎn)換艾考恩丙替聯(lián)合索磷布韋/維帕他韋方案在HCV基因1b型和2a型慢性丙型肝炎初治的HIV/HCV合并感染者中可迅速抑制病毒復(fù)制并獲得極高的SVR；且抗HCV治療期間，HIV/HCV合并感染者的eGFR及Cr維持穩(wěn)定，ALT及AST均顯著降低，提示該治療方案可抑制HCV復(fù)制并減輕了肝臟炎癥；同時(shí)患者血清TC水平及LDL-C水平在治療12周后一過(guò)性升高，且兩者呈顯著正相關(guān)，提示血清LDL-C升高可能是血清TC升高的主要因素。已有研究[7,10,25]證實(shí)，不同DAA方案抗HCV治療期間血清TC水平與LDL-C水平均顯著升高，與治療方案無(wú)關(guān)，而與HCV清除相關(guān)。DAA抗HCV治療后，血清TC水平與LDL-C水平升高可能源于HCV的生命周期高度依賴于肝膽固醇的代謝，富含脂質(zhì)的細(xì)胞微環(huán)境對(duì)HCV感染至關(guān)重要，消耗脂質(zhì)的功能也隨HCV病毒顆粒的清除而喪失，進(jìn)而導(dǎo)致血液中過(guò)多的脂質(zhì)[26]。但也有研究[27-28]認(rèn)為，血清TC和LDL-C在治療早期快速增加，并于治療后逐漸減少可能依賴于治療方案的類型。另有報(bào)道[10,25,29]發(fā)現(xiàn)，除HCV感染外，索磷布韋/維帕他韋本身可能具有誘導(dǎo)脂質(zhì)代謝的藥理作用。維帕他韋與雷迪帕韋均為NS5A抑制劑，分別與索磷布韋(NS5B)聯(lián)合的DAA方案抗HCV治療后，TC與LDL-C均具有相同變化趨勢(shì)，推測(cè)此現(xiàn)象可能是NS5A抑制劑與索磷布韋產(chǎn)生協(xié)同作用的結(jié)果，但該治療方案產(chǎn)生血脂變化的機(jī)制尚不清楚[25,30-31]。本研究還發(fā)現(xiàn)，患者在隨訪期間體質(zhì)量及BMI變化較基線雖無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但仍呈上升趨勢(shì)。HCV清除后，預(yù)計(jì)患者的生活質(zhì)量將得到改善，但體質(zhì)量的增加可能會(huì)伴隨高脂血癥，需長(zhǎng)期嚴(yán)格監(jiān)測(cè)患者HCV清除后的血脂水平。

本研究存在一些局限性。首先，研究樣本量小且入組患者HCV基因型有限(主要為1b亞型和2a亞型)，100%的SVR結(jié)論不適用于其他HCV基因型患者[32-33]。其次，即使確定了索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合艾考恩丙替方案對(duì)血脂水平具有一定影響，但仍缺乏對(duì)其產(chǎn)生影響的其他因素(如飲食習(xí)慣和運(yùn)動(dòng)量等)的評(píng)估。再次，由于觀察期僅限于抗HCV治療后24周，因此無(wú)法觀察到HCV清除后的長(zhǎng)期變化(尤其是由血脂代謝紊亂引起的并發(fā)癥)。最后，本研究中轉(zhuǎn)換艾考恩丙替并聯(lián)合索磷布韋/維帕他韋治療方案的SVR12及SVR24均為100%，因此無(wú)法比較達(dá)到SVR12及SVR24的患者與未達(dá)到SVR12及SVR24的患者的血脂分布情況，也無(wú)法判斷血脂變化與SVR是否存在相關(guān)性。

本研究證實(shí)轉(zhuǎn)換艾考恩丙替治療及與索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合避免了DDI，可作為HIV/HCV合并感染者安全且有效的抗HCV治療方案。轉(zhuǎn)換艾考恩丙替治療期間，HIV維持持續(xù)病毒學(xué)抑制，且耐受性優(yōu)于原ART方案，安全性良好。同時(shí)，艾考恩丙替聯(lián)合索磷布韋/維帕他韋的治療方案在HIV合并基因1b型和2a型初治的HCV感染者中可以實(shí)現(xiàn)100%的SVR并獲得生化學(xué)應(yīng)答。抗HCV治療期間，血清TC和LDL-C一過(guò)性升高，可能源于HCV感染和索磷布韋/維帕他韋的藥理作用。因此，需要進(jìn)一步研究索磷布韋/維帕他韋對(duì)宿主脂質(zhì)代謝的分子作用，進(jìn)而闡明其對(duì)血清脂質(zhì)譜的藥理作用。

倫理學(xué)聲明：本研究方案于2019年1月31日經(jīng)由空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：第K201901-07號(hào)，所納入患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會(huì)成員、受試者監(jiān)護(hù)人以及與公開研究成果有關(guān)的利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：黨便利、康文臻負(fù)責(zé)分析數(shù)據(jù)，撰寫論文；畢銘轅、李姝鵬、劉青負(fù)責(zé)實(shí)施研究；李建輝、陳昭云負(fù)責(zé)收集病例；孫永濤、蔡衛(wèi)平負(fù)責(zé)行政及技術(shù)支持；康文負(fù)責(zé)獲取研究經(jīng)費(fèi)，行政、技術(shù)支持，審閱、修改論文。