腎素-血管緊張素系統(tǒng)在冠心病中的作用

崔亞娟，喬石媛，羅莉曼，凃玲，趙剛

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)以及對(duì)心腦血管、神經(jīng)和內(nèi)分泌功能的控制方面均具有重要作用[1]。RAS過(guò)度激活會(huì)導(dǎo)致心臟和血管重構(gòu)，從而顯著增加心血管死亡率。抑制RAS不僅可改善心力衰竭患者的癥狀和遠(yuǎn)期預(yù)后，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。珻HD）的治療中同樣發(fā)揮重要作用。隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程不斷加快，冠心病的發(fā)病率呈持續(xù)升高趨勢(shì)。冠心病的治療策略除抗血小板和調(diào)脂外，抑制RAS從而延緩疾病進(jìn)展顯得尤為重要。

1 RAS系統(tǒng)的成員及轉(zhuǎn)化關(guān)系

目前研究證實(shí)，RAS中前腎素或腎素通過(guò)與前腎素受體（PRR）結(jié)合而被激活，激活的腎素可將血管緊張素原（AGT）裂解為血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）。AngⅠ主要通過(guò)以下兩種方式轉(zhuǎn)化從而發(fā)揮不同的作用，第一種是被血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），AngⅡ可與血管緊張素1型受體（AT1-R）結(jié)合，發(fā)揮促進(jìn)血管收縮、活性氧（ROS）產(chǎn)生、細(xì)胞外基質(zhì)重塑和促炎的作用，也可與血管緊張素2型受體（AT2-R）結(jié)合發(fā)揮降壓、抗氧化應(yīng)激、抗增殖作用。第二種是通過(guò)ACE2轉(zhuǎn)化為血管緊張素（1-9）[Ang （1-9）]，進(jìn)一步經(jīng)ACE分解為Ang（1-7）[2]，Ang（1-7）可與Mas受體（MasR）結(jié)合（圖1），激活磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）-AKT-內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）/一氧化氮（NO）-cGMP（即PI3K-AKTNO-cGMP）信號(hào)途徑（圖2），抑制T細(xì)胞核因子（NFAT）活化，發(fā)揮抗炎，抗細(xì)胞肥大作用[3]。也有少量AngⅡ被氨基肽酶A和氨基肽酶M分解為小分子的血管緊張素Ⅲ（AngⅢ）及血管緊張素Ⅳ（AngⅣ），而AngⅣ可與胰島素調(diào)節(jié)的氨基肽酶受體（IRAP）結(jié)合，參與糖代謝的過(guò)程。另外動(dòng)物研究顯示，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中AngⅣ可激活A(yù)T1-R導(dǎo)致高血壓的發(fā)生，或激活血管緊張素轉(zhuǎn)換酶4受體（AT4-R）從而調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶功能[1,4]。隨著研究的深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)RAS的新成員PRR可通過(guò)AngⅡ依賴與AngⅡ非依賴通路發(fā)揮作用，經(jīng)典的AngⅡ依賴通路如上所述，而AngⅡ非依賴通路主要是通過(guò)激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和加重氧化應(yīng)激等發(fā)揮作用[5]（圖2）。

圖1 RAS系統(tǒng)的成員及轉(zhuǎn)化關(guān)系

圖2 激活MasR可通過(guò)PI3K-AKT-NO-cGMP抑制炎癥及氧化應(yīng)激

2 RAS過(guò)度激活增加導(dǎo)致冠心病的危險(xiǎn)因素

2.1 RAS與代謝綜合征代謝綜合征（MS）是指人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，是多種代謝成分異常聚集的病理狀態(tài)[6]。而在代謝綜合征的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，RAS的過(guò)度激活扮演著重要角色。

2.1.1 RAS在調(diào)節(jié)血壓和水電解質(zhì)動(dòng)態(tài)平衡方面起著基礎(chǔ)性作用有學(xué)者提出RAS中存在升壓軸（ACE/AngⅡ/AT1-R）和降壓軸[ACE2/Ang（1-7）/MasR]以調(diào)節(jié)機(jī)體血壓處于動(dòng)態(tài)平衡[7]。當(dāng)RAS過(guò)度激活時(shí)，增多的AngⅡ與AT1-R結(jié)合除了增加中樞交感神經(jīng)激活外，也可直接收縮血管升高血壓，或通過(guò)增加腎臟對(duì)鈉離子的重吸收，誘導(dǎo)腎上腺和腦垂體分別釋放醛固酮和精氨酸加壓素（AVP），進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體水鈉潴留引起血壓升高。其次，Ang（1-7）在外周循環(huán)中可以通過(guò)一氧化氮（NO）誘導(dǎo)的血管擴(kuò)張效應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)血壓[8]，而RAS失衡減少Ang（1-7）形成從而削弱擴(kuò)血管效應(yīng)。除局部RAS發(fā)揮作用外，腦組織中RAS也發(fā)揮重要作用。大腦中腎素主要有兩種形式：分泌型腎素（腎素-a）和從腎素基因外顯子1內(nèi)的另一個(gè)啟動(dòng)子進(jìn)化而來(lái)的腎素-b。有學(xué)者提出在正常RAS系統(tǒng)中腎素-b會(huì)抑制腎素-a的表達(dá)，從而維持交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的平衡以及壓力感受性反射的敏感性。在高血壓動(dòng)物模型中PRR在一些腦組織中高度表達(dá)。腎素-b可與PRR結(jié)合從而影響其對(duì)腎素-a的抑制作用[9]，降低壓力感受性反射并影響自主神經(jīng)對(duì)血壓的的調(diào)節(jié)，導(dǎo)致血壓升高。

2.1.2 RAS可通過(guò)影響胰島素抵抗、糖代謝等參與血糖調(diào)節(jié)相關(guān)研究證明高糖刺激會(huì)導(dǎo)致PRR過(guò)度表達(dá)從而促進(jìn)糖尿病心肌病發(fā)展，而抑制PRR表達(dá)可明顯改善心功能以及心肌重構(gòu)[5]。研究也顯示RAS中ACE2/Ang（1-7）/MasR軸可以維持血糖水平、改善胰島素抵抗。ACE2可通過(guò)增加血漿脂聯(lián)素水平[10]而增強(qiáng)脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性；Ang（1-7）可增加骨骼肌組織對(duì)胰島素的敏感性，抑制NADPH氧化酶表達(dá)來(lái)抑制氧化應(yīng)激，從而減少糖異生[11]；ACE2/Ang（1-7）兩者共同防止胰島素抵抗的發(fā)生，增加β胰島素生成，并保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激導(dǎo)致的損傷，而AngⅡ的作用截然相反，AngⅡ通過(guò)與AT1-R結(jié)合在肝臟、脂肪細(xì)胞和胰腺中誘導(dǎo)葡萄糖代謝紊亂和胰島素抵抗[12]。

2.1.3 RAS在血脂異常和肥胖中也發(fā)揮重要作用肥胖患者血液中的AGT、腎素、ACE和醛固酮水平呈現(xiàn)明顯的上調(diào)趨勢(shì)，而在減肥后出現(xiàn)明顯的降低，并且血液中AGT的水平與體質(zhì)指數(shù)呈正相關(guān)[13]?？赡艿臋C(jī)制是在脂肪組織中AngⅡ以旁分泌方式刺激巨噬細(xì)胞，并誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、單核細(xì)胞趨化蛋白-2（MCP-2）以及腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的產(chǎn)生，從而增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。相反，MasR促進(jìn)激素敏感的脂肪酶磷酸化和甘油釋放增加等，引起脂肪分解，導(dǎo)致正常大鼠內(nèi)臟脂肪質(zhì)量降低[14]，降低炎癥水平。與對(duì)照組相比，AT2-R活化可以明顯降低巨噬細(xì)胞活化、M1/M2比值及WAT中炎癥因子水平（TNF-α、MCP-1）[15]。此外，高脂肪/高果糖飲食的大鼠中AT2-R活化可增加脂肪組織中脂肪細(xì)胞的數(shù)量以增強(qiáng)對(duì)三酰甘油的容量，防止其進(jìn)入血液導(dǎo)致血液的高脂狀態(tài)[16]。

總之，維持RAS中有益軸ACE2/Ang（1-7）/MasR以及AT2-R的表達(dá)，下調(diào)ACE/AngⅡ/AT1-R的表達(dá)（圖1），控制血壓、血糖和血脂以減少冠心病的危險(xiǎn)因素。

2.2 雙心疾病：RAS與心理狀態(tài)心理與心臟密不可分，不良的心理因素會(huì)導(dǎo)致血小板活化增多、自主神經(jīng)功能紊亂、血管內(nèi)皮功能障礙、持續(xù)的慢性炎癥反應(yīng)等加速冠心病的病理進(jìn)程[17]。反之，長(zhǎng)期的疾病病程又會(huì)成為不良心理狀態(tài)的催化劑。1995年胡大一教授最先提出“雙心醫(yī)學(xué)”的概念。RAS在“雙心疾病”的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮著不可忽略的作用。目前研究證明神經(jīng)系統(tǒng)中5羥色胺（5-HT）含量的減少在焦慮、抑郁等異常的心理狀態(tài)中發(fā)揮重要作用[18]。焦慮抑郁使機(jī)體處于氧化應(yīng)激增強(qiáng)，炎癥反應(yīng)活躍的狀態(tài)，而RAS抑制劑具有抗炎、抑制氧化應(yīng)激、降低ROS水平、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等作用。研究顯示在輕度應(yīng)激導(dǎo)致的焦慮抑郁小鼠模型中，應(yīng)用血管緊張素受體拮抗劑（ARB）可明顯增加在改良強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)（MFST）中小鼠的游泳時(shí)間，減少尾部懸吊試驗(yàn)（TST）中小鼠的不動(dòng)時(shí)間，也增加曠場(chǎng)試驗(yàn)（OFT）中小鼠通過(guò)的格子數(shù)，證明ARB類可明顯改善小鼠的焦慮抑郁狀態(tài)；并且纈沙坦也被證實(shí)可以誘導(dǎo)海馬神經(jīng)發(fā)生和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)蛋白的表達(dá)，從而逆轉(zhuǎn)其抑郁和焦慮行為[19]。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素受體拮抗劑（ARB）是臨床用于改善心功能的“金三角”之一。在雙心醫(yī)學(xué)，心臟疾病與不良心理狀態(tài)互為因果的關(guān)系中，抑制RAS的過(guò)度激活可發(fā)揮保護(hù)心臟，改善心理的雙重作用。

3 RAS過(guò)度激活通過(guò)多種方式推動(dòng)冠心病的病理進(jìn)程

3.1 RAS過(guò)度激活導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙在正常的冠脈中，內(nèi)皮細(xì)胞釋放緩激肽及NO可舒張血管，這些血管擴(kuò)張劑和內(nèi)皮衍生的血管收縮物質(zhì)處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。NO除能舒張血管外，還可抑制血小板的粘附聚集。病變的冠脈部位內(nèi)皮細(xì)胞受損，內(nèi)皮功能障礙，NO產(chǎn)生減少，血管舒縮失衡，促進(jìn)炎癥并導(dǎo)致血栓形成，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成[20]。文獻(xiàn)證實(shí)RAS可以介導(dǎo)血管損傷，主要是與內(nèi)皮細(xì)胞功能受損和血管平滑肌細(xì)胞（VSMC）收縮/松弛、遷移、生長(zhǎng)/凋亡、衰老、鈣化、細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生/降解和炎癥相關(guān)。研究證明白藜蘆醇可以促進(jìn)腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）的磷酸化，激活eNOS以增加NO的產(chǎn)生，促進(jìn)Ang（1-7）、ACE2、AT2-R、MasR的表達(dá)，而降低NADPH氧化酶2和NADPH氧化酶4的表達(dá)，保護(hù)線粒體功能，同時(shí)抑制AngⅡ誘導(dǎo)的VSMC增殖、遷移，并減少促纖維化蛋白的表達(dá)[21]，從而發(fā)揮保護(hù)內(nèi)皮，逆轉(zhuǎn)粥樣斑塊的作用。

3.2 RAS過(guò)度激活誘發(fā)持續(xù)炎癥反應(yīng)RAS通過(guò)AngⅡ依賴與非AngⅡ依賴兩種途徑發(fā)揮炎癥調(diào)控作用。在經(jīng)典的AngⅡ依賴途徑中，上調(diào)ACE2、AT2-R，抑制AngⅡ、AT1-R可發(fā)揮抗炎作用。眾多學(xué)者證明在敲除ACE2的動(dòng)脈粥樣硬化易感載脂蛋白E基因敲除（ApoE KO）的小鼠，內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)顯著增強(qiáng)，而且隨著白細(xì)胞介素-6（IL-6）、MCP-1和血管細(xì)胞粘附分子-1等粘附分子和炎性細(xì)胞因子增多，動(dòng)脈粥樣斑塊增多，同時(shí)巨噬細(xì)胞分泌的基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）增加，粥樣斑塊的穩(wěn)定性嚴(yán)重下降，而ACEI可以延緩此過(guò)程[22]。本課題組前期證明AngⅡ通過(guò)上調(diào)氧化應(yīng)激和增加基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等導(dǎo)致血管壁損傷加重，而抑制AngⅡ可顯著延緩腹主動(dòng)脈瘤的進(jìn)展[23]。Ang（1-9）可刺激AT2-R/AKT信號(hào)通路，減少ROS產(chǎn)生，Ang（1-9）結(jié)合激活A(yù)T2-R使AKT磷酸化以發(fā)揮心臟保護(hù)作用[24]。動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生也是無(wú)菌性炎癥的一種。當(dāng)巨噬細(xì)胞沉積于血管內(nèi)皮后會(huì)釋放趨化因子以及炎癥因子如IL-1β等，IL-1β可促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨化，并轉(zhuǎn)化生成更多的氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）形成膽固醇晶體，膽固醇晶體會(huì)觸發(fā)中性粒細(xì)胞釋放細(xì)胞外陷阱（NETs）。NETs就是中性粒細(xì)胞為了對(duì)抗具有抗吞噬作用的病原體所釋放的含有去凝染色質(zhì)、組蛋白以及抗菌劑的胞外陷阱。Nets激活又可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，激活T輔助17（TH17）細(xì)胞，放大動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中免疫細(xì)胞的招募。由此發(fā)生相互促進(jìn)、類似于正反饋的級(jí)聯(lián)效應(yīng)[25]。

3.3 RAS過(guò)度激活影響免疫反應(yīng)在免疫系統(tǒng)中，RAS各組分均發(fā)揮重要作用。PRR在人類單核細(xì)胞中很活躍，而且在胸腺發(fā)育過(guò)程中，T淋巴細(xì)胞需要PRR通路來(lái)獲得包括CD4和CD8在內(nèi)的外周T細(xì)胞標(biāo)志物[26]。也有國(guó)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)在正常人的CD4+T細(xì)胞中AT2-R表達(dá)量遠(yuǎn)高于心肌梗死后心力衰竭的患者，在心臟組織中受損部位，炎癥激活會(huì)導(dǎo)致淋巴歸巢受體CD62L下調(diào)，同時(shí)上調(diào)CD44（T細(xì)胞活化的標(biāo)志）。在心肌梗死后心衰患者外周血中發(fā)現(xiàn)，與CD44+CD62L+的CD4+T細(xì)胞相比，CD44+CD62L-的CD4+T細(xì)胞中AT2-R表達(dá)明顯減少，進(jìn)一步證明AT2-R參與心臟炎癥并對(duì)T細(xì)胞亞群有特異性影響，并且對(duì)心肌梗死后的心功能有明顯的改善作用[27]。因而，RAS過(guò)度激活可以導(dǎo)致異常的免疫炎癥反應(yīng)，從而使腫瘤壞死因子（TNF）、IL-6等炎癥因子增多，推動(dòng)粥樣斑塊的形成并降低粥樣斑塊穩(wěn)定性。

3.4 RAS過(guò)度激活影響自主神經(jīng)系統(tǒng)自主神經(jīng)系統(tǒng)在心率控制、電傳導(dǎo)、血管舒縮等很多方面調(diào)控心血管疾病的發(fā)生。去除腎神經(jīng)或電激活頸動(dòng)脈壓力感受器可以反射性的抑制交感神經(jīng)傳出，降低外周循環(huán)中的腎素和AngⅡ，發(fā)揮控制頑固性高血壓的作用[29]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，盡管AngⅡ無(wú)法通過(guò)血腦屏障，但其可在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中合成。此外，AT1-R存在于多種神經(jīng)元接頭，包括交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)等，AngⅡ可以通過(guò)分布在大腦周圍各器官中的AT1-R進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并刺激AT1-R介導(dǎo)的氧化應(yīng)激，增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，抑制電壓門控鉀通道增加自發(fā)神經(jīng)元?jiǎng)幼麟娢缓头烹姡菇桓猩窠?jīng)突觸前釋放腎上腺素、去甲腎上腺素增多，導(dǎo)致機(jī)體交感神經(jīng)亢進(jìn)，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)[1]。在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中，外周的AngⅡ可以降低主動(dòng)脈弓壓力性反射的敏感性，導(dǎo)致交感神經(jīng)壓力調(diào)節(jié)遲鈍[30]，對(duì)機(jī)體高血壓狀態(tài)不能及時(shí)調(diào)節(jié)，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞損傷，使機(jī)體處于慢性應(yīng)激狀態(tài)，在心肌梗死中引起交感過(guò)度激活，導(dǎo)致嚴(yán)重的心功能障礙。所以不論在外周還是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，RAS過(guò)度激活可引起自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，導(dǎo)致機(jī)體持續(xù)的心率增快和血壓升高，會(huì)加劇內(nèi)皮細(xì)胞損傷，推動(dòng)炎癥反應(yīng)。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，維持RAS穩(wěn)態(tài)可以控制代謝綜合征，改善不良心理狀態(tài)等危險(xiǎn)因素，還可以保護(hù)內(nèi)皮功能，防止自主神經(jīng)功能紊亂，抑制炎癥進(jìn)展，維持免疫平衡，在延緩冠心病進(jìn)展及治療中發(fā)揮重要作用。因此，在臨床中排除相關(guān)禁忌后，早期適量應(yīng)用ACEI/ARB對(duì)冠心病患者的疾病控制和改善預(yù)后有著重要意義。通過(guò)本文系統(tǒng)闡述RAS在冠心病中的作用和機(jī)制，期待抑制RAS相關(guān)治療策略在冠心病患者的治療中發(fā)揮更大的作用。