復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血栓前狀態(tài)的病因病機(jī)及中醫(yī)治療進(jìn)展*

張清韻，陳 聰

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

我國(guó)通常將3次或3次以上在妊娠28周之前的胎兒丟失稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)，但大多數(shù)專家認(rèn)為，與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)后，其再次出現(xiàn)流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近，故應(yīng)重視并予評(píng)估[1]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)中，凡墮胎或小產(chǎn)連續(xù)發(fā)生3或以上者，稱為“滑胎”，亦稱“數(shù)墮胎”[2]。

血栓前狀態(tài)(prethrombotic state，PTS)又稱高凝狀態(tài)或易栓癥(thrombophilia)，是指血液中的有形及無(wú)形成分發(fā)生某些病理變化，造成血液凝固度相對(duì)增高，即血液呈高凝狀態(tài)，從而易于形成血栓的一種病理狀態(tài)[3]。

有研究表明，近55%～62%有不良妊娠結(jié)局的患者提示血液流變學(xué)、纖溶系統(tǒng)等方面存在異常[4]，故應(yīng)重視血栓前狀態(tài)對(duì)流產(chǎn)造成的影響，重視對(duì)此病的管理，加強(qiáng)相關(guān)項(xiàng)目的檢測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)并改善，提高妊娠成功率。本文就RSA-PTS病因病機(jī)、中西醫(yī)治療思路及方案等方面進(jìn)行闡述。

1 RSA-PTS的病因病機(jī)

1.1 從中醫(yī)角度探討滑胎的病因病機(jī)

1.1.1 滑胎與腎虛的關(guān)系 中醫(yī)學(xué)被稱為生態(tài)醫(yī)學(xué)體系[5]。人體是一個(gè)“小宇宙”，子宮內(nèi)膜相當(dāng)于土壤，胚胎相當(dāng)于種子，種子發(fā)芽與生長(zhǎng)需要肥沃的土地、適度的水分和溫暖的陽(yáng)光，這是三大基本條件。中醫(yī)認(rèn)為脾屬土，腎主一身之陰陽(yáng)，腎為水火之宅，腎陽(yáng)相當(dāng)于人體的“太陽(yáng)”，腎陰相當(dāng)于人體的“水庫(kù)”，因此脾腎兩臟對(duì)于孕育胎兒尤為重要。除此之外，水土流失(人工流產(chǎn))、雜草從生(宮腔瘀血)、天災(zāi)(冰冷飲食)和人禍(節(jié)食)等，即生活方式、起居飲食、情緒壓力等都會(huì)影響機(jī)體的“生態(tài)平衡”[6]。

1.1.2 滑胎與瘀血的關(guān)系 《靈樞·邪氣臟腑病形》有曰：“有所墜墮，惡血留內(nèi)”；王清任在《醫(yī)林改錯(cuò)》中有言：“常有連傷數(shù)胎者，不知子宮內(nèi)，先有血占其地，血不能入胞胎，從旁流而下，故先見(jiàn)血，血既不入胞胎，胎無(wú)血養(yǎng)，故小產(chǎn)”[7]，由此可知瘀血所致滑胎的病因病機(jī)。血瘀可由外感六淫、內(nèi)傷七情、刀撲損傷等形成；瘀血滯阻，使得新血難以下注胞宮，導(dǎo)致胎元失于濡養(yǎng)，生長(zhǎng)發(fā)育受限，故致胚胎反復(fù)自然隕墮[8]。此外，《醫(yī)林改錯(cuò)》中的“元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無(wú)氣，必停留為瘀”[7]，指出了腎虛血瘀的原因，在于腎虛為本，瘀血為標(biāo)，腎之元?dú)馓澨?，氣虛則不能推動(dòng)血行，進(jìn)而造成血脈滯澀而瘀阻為患。

1.1.3 滑胎與情志的關(guān)系 屢孕屢墮，思慮過(guò)度，暗耗營(yíng)陰，胸有郁結(jié)，郁久化熱，出現(xiàn)血熱、心神不寧之象。此外，有多次流產(chǎn)史的婦女再次妊娠后易產(chǎn)生緊張、不安、焦慮、恐懼等負(fù)性情緒，這樣的心理應(yīng)激同樣也是引起不良妊娠結(jié)局的主要原因。因此，妊娠失敗所致的“神失調(diào)”將影響婦女再次妊娠的妊娠結(jié)局，導(dǎo)致人體形神俱病。兩者互為因果，形成惡性循環(huán)[9]。

1.2 從西醫(yī)角度探討RSA-PTS的相關(guān)因素 PTS包括先天性PTS和獲得性PTS兩大類，先天性PTS和凝血與纖溶有關(guān)的基因突變相關(guān)，如Ⅴ因子和Ⅱ因子(凝血素)基因突變、蛋白S缺乏等。獲得性PTS與抗磷脂綜合征(APS)、獲得性高半胱氨酸血癥(Hhcy)、引起血液高凝狀態(tài)的疾病相關(guān)[1]。根據(jù)近期的研究發(fā)現(xiàn)，RSA-PTS與代謝綜合征、絨毛膜下水腫、區(qū)域因素有一定的相關(guān)性。

1.2.1 代謝綜合征與RSA-PTS 妊娠期代謝綜合征(gestational metabolic syndrome，GMS)是具有多種代謝異常聚集，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局和母子遠(yuǎn)期健康風(fēng)險(xiǎn)的一組癥候群[10]。GMS患者由于機(jī)體嚴(yán)重的代謝紊亂，導(dǎo)致凝血纖溶系統(tǒng)功能紊亂，機(jī)體處于血栓前狀態(tài)，從而胎盤組織沒(méi)有良好的血液供應(yīng)，導(dǎo)致其缺血缺氧，最終引發(fā)胚胎發(fā)育不良而流產(chǎn)[11]。此外，GMS患者往往合并Hhcy，同型半胱氨酸血可抑制內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)肝素的合成，促進(jìn)凝血和抑制抗凝，影響胎盤血供，干擾胚胎著床[12]。目前的研究表明，在肥胖患者中，血栓前狀態(tài)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物可能預(yù)示著代謝綜合征并發(fā)癥的發(fā)生，且二者可互相影響從而導(dǎo)致惡性循環(huán)[13]，因此對(duì)于肥胖的孕婦，應(yīng)考慮進(jìn)行血栓前狀態(tài)的相關(guān)篩查。

1.2.2 絨毛膜下水腫與RSA-PTS 胡慧等[14]通過(guò)對(duì)60例早孕期先兆流產(chǎn)合并重度絨毛膜下血腫(subchorionic hematoma，SCH)的患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)SCH患者，尤其是重度SCH患者自身免疫異常、獲得性血栓前狀態(tài)、內(nèi)分泌異常的發(fā)生率高于文獻(xiàn)報(bào)道的RSA相關(guān)病因的發(fā)生率。提示血栓前狀態(tài)可能是引起SCH的原因之一，應(yīng)重視SCH患者對(duì)血栓前狀態(tài)的相關(guān)篩查。

1.2.3 區(qū)域因素與RSA-PTS 江衛(wèi)紅等[15]通過(guò)比較分析同期新疆塔什庫(kù)爾干縣人民醫(yī)院與廣州中醫(yī)藥大學(xué)深圳醫(yī)院RSA患者及正常妊娠患者的PT、APTT、TT、Fbg，PLT及血細(xì)胞比容(HCT)的值，發(fā)現(xiàn)高原與零海拔地區(qū)的早期RSA患者均存在血液高凝狀態(tài)，而以高原地區(qū)患者為甚，提示對(duì)于高原地區(qū)RSA患者更應(yīng)注重早孕期血栓前狀態(tài)的篩查與治療，以降低高原地區(qū)婦女病理妊娠的發(fā)生率。

2 治療RSA-PTS的現(xiàn)代研究

2.1 中醫(yī)治療RSA-PTS的現(xiàn)代研究 現(xiàn)代中醫(yī)對(duì)本病的治療主要分為孕前及早孕期的治療，通過(guò)多項(xiàng)對(duì)中醫(yī)中藥治療本病的機(jī)制研究及療效觀察發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)治療本病具有較好的療效。

2.1.1 臨床研究 臨床治療本病多以補(bǔ)腎活血為治療大法，兼以健脾、疏肝等，多在壽胎丸基礎(chǔ)上加減用藥。對(duì)于孕前期，馮曉玲教授團(tuán)隊(duì)[16-17]發(fā)現(xiàn)運(yùn)用補(bǔ)腎活血法治療腎虛血瘀型不明原因RSA患者，可通過(guò)降低外周血清PTS因子水平，升高外周血清及蛻膜組織中血管生成因子水平，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，改善血液高凝狀態(tài)，為妊娠提供良好基礎(chǔ)。對(duì)于早孕期，王曉翠等[18]采用補(bǔ)腎化瘀法治療本病，發(fā)現(xiàn)以壽胎丸聯(lián)合四物湯為主的中藥能降低D-二聚體(D-D)及纖維蛋白原(FIB)水平，顯著改善凝血功能，增加患者抗血栓能力，提高胚胎存活率。韓春艷等[19]運(yùn)用加味壽胎丸(在壽胎丸基礎(chǔ)上加丹參15 g，杜仲20 g，白芍15 g，水蛭5 g，炙甘草6 g)治療100例RSA-PTS的早孕期患者，發(fā)現(xiàn)加味壽胎丸可能通過(guò)增加胎盤血流灌注，改善子宮局部微循環(huán)，以此提高臨床妊娠率，降低胎兒畸形率。馮曉玲等[20]用補(bǔ)腎活血方(丹參20 g，續(xù)斷15 g，菟絲子15 g，阿膠15 g，桑寄生15 g，黃芪15 g)給抗心磷脂抗體陽(yáng)性的患者進(jìn)行保胎，發(fā)現(xiàn)此方可以通過(guò)上調(diào)外周血中膜聯(lián)蛋白 A2(ANXA2)水平、下調(diào)Toll 樣受體4(TLR4)，從而調(diào)節(jié)血清高凝狀態(tài)，改善母胎炎性環(huán)境，從而提高妊娠成功率。林麗娜等[21]則用當(dāng)歸芍藥散加減(白術(shù)12 g，白芍12 g，當(dāng)歸10 g，茯苓10 g，澤瀉10 g，菟絲子10 g，桑寄生15 g，續(xù)斷10 g，枸杞子10 g，制何首烏10 g，阿膠9 g)，養(yǎng)血健脾安胎治療76例患者，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組低分子肝素鈣注射液相比，觀察組能更好得延長(zhǎng)APTT、PT、TT時(shí)間，降低FIB水平，降低血小板聚集率，提高孕酮水平，保胎成功率為76.79%(對(duì)照組為36.84%)。葉利群等[22]運(yùn)用滋腎活血安胎方(當(dāng)歸10 g，白術(shù)10 g，茯苓10 g，桑寄生15 g，續(xù)斷15 g，炒白芍15 g，柴胡6 g，三七粉6 g，菟絲子15 g)治療肝腎虧虛夾雜血瘀型滑胎且處于血栓前狀態(tài)的患者，發(fā)現(xiàn)治療組在調(diào)節(jié)部分凝血功能指標(biāo)等方面均明顯優(yōu)于低分子肝素對(duì)照組，且臨床總有效率相當(dāng)。

2.1.2 實(shí)驗(yàn)研究 除了上述的臨床研究之外，在分子研究方面，貢磊磊等[23]運(yùn)用整合藥理學(xué)技術(shù)，構(gòu)建“中藥-成分-靶標(biāo)-通路”多維網(wǎng)絡(luò)，對(duì)養(yǎng)血安胎方(桑寄生、續(xù)斷、當(dāng)歸、益母草、白芍、山藥、木香、石蓮子、菟絲子)中的藥物的主要化學(xué)成分和疾病靶標(biāo)進(jìn)行分析，推測(cè)出養(yǎng)血安胎方中這些成分通過(guò)影響凝血因子Ⅱ(F2)，雌激素受體 1(ESR1)和纖維蛋白溶酶原(PLG)參與補(bǔ)體與凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)、血小板活化、雌激素及甲狀腺激素信號(hào)通路，進(jìn)而防治RSA-PTS。

2.2 西醫(yī)治療RSA-PTS的現(xiàn)代研究 西醫(yī)治療RSA-PTS以抗凝為原則[24]。目前臨床多單用低分子肝素(LMWH)或聯(lián)合阿司匹林治療。其機(jī)制為L(zhǎng)MWH屬葡糖胺聚糖類，主要通過(guò)阻斷抗磷脂抗體合成而抑制血栓形成，結(jié)合2018年專家共識(shí)[25]，目前LMWH使用劑量分為預(yù)防劑量和治療劑量2種，但存在出血、局部過(guò)敏、骨質(zhì)疏松和肝腎功能損傷等不良反應(yīng)。最近一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)對(duì)1228名女性進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[26]發(fā)現(xiàn)，有過(guò)流產(chǎn)的婦女在孕前服用低劑量阿司匹林(LDA)可改善妊娠結(jié)局。特別是早期采用LDA，每天最大限度地堅(jiān)持服用LDA，可以促進(jìn)懷孕和活產(chǎn)，并保護(hù)在經(jīng)歷過(guò)流產(chǎn)病史后試圖懷孕的婦女避免妊娠丟失。努力改善每天對(duì)LDA的依從性，可能會(huì)改善阿司匹林對(duì)試圖懷孕的婦女的生殖結(jié)局的有效性。

2.3 中西醫(yī)聯(lián)合治療RSA-PTS的現(xiàn)代研究 趙娜等[27]用安子合劑聯(lián)合低分子肝素治療60例RSA-PTS患者，安子合劑聯(lián)合低分子肝素可以通過(guò)降低D-D水平，提高AT-Ⅲ和妊娠激素水平，從而糾正高凝狀態(tài)，增加妊娠成功率。張莉莉等[28]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，在使用地屈孕酮及低分子肝素的基礎(chǔ)上，加用補(bǔ)腎養(yǎng)血安胎方，可更好的調(diào)節(jié)先兆流產(chǎn)合并宮腔血腫(IUH)患者的性激素水平及機(jī)體抗凝-纖溶平衡，使內(nèi)源性止血途徑得到激活，從而促進(jìn)血腫消退和保胎。洪恩等[29]對(duì)ERSA患者在用中藥保胎的基礎(chǔ)上加用100mg/d的阿司匹林，發(fā)現(xiàn)觀察組能更好得提高TT水平及血清激素水平，降低D-D水平，說(shuō)明對(duì)于ERSA患者，早期使用低劑量阿司匹林治療有助于緩解患者的血栓前狀態(tài)，提高活產(chǎn)率。

3 歷代醫(yī)家對(duì)滑胎的治療

3.1 古代及近現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)活血藥的應(yīng)用 中醫(yī)的發(fā)展源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，對(duì)于活血藥在滑胎患者及相關(guān)妊娠疾病中的運(yùn)用，早有諸多醫(yī)家提出相關(guān)的論述?！秲?nèi)經(jīng)》中的“四烏賊骨——藘?nèi)阃琛保_創(chuàng)了補(bǔ)腎活血法方藥[30]。東漢時(shí)期，張仲景的《金匱要略》中有6首方劑中含有活血藥物，例如桂枝茯苓丸，為治療妊娠合并癥病漏下第一方，方中用桃仁、丹皮、芍藥活血消癥；又如當(dāng)歸芍藥散，治“婦人懷娠，腹中痛”之血瘀證，方中當(dāng)歸、川芎為血中之氣藥，養(yǎng)血而不滯[31]。此外，還有當(dāng)歸貝母苦參丸、芎歸膠艾湯、當(dāng)歸散及白術(shù)散，用于治療妊娠下血、妊娠小便難等病[32]。到了清代，傅山的《傅青主女科》中有保產(chǎn)無(wú)憂散、保產(chǎn)神效方、治產(chǎn)秘驗(yàn)良方，被古人譽(yù)為“安胎之妙劑”，此三方中均有當(dāng)歸、川芎活血之品，又有厚樸、枳殼等行氣之藥[33]。此外，清代王清任獨(dú)創(chuàng)了少腹逐瘀湯，他稱該方能夠“去疾、種子、安胎……其效不可盡述”[7]。近現(xiàn)代，中國(guó)醫(yī)學(xué)泰斗張錫純也提出了補(bǔ)腎活血的安胎原則[30]，認(rèn)為腎氣丸為補(bǔ)腎兼化瘀血之藥。

3.2 當(dāng)代中醫(yī)家對(duì)滑胎的治療思路及方案 中醫(yī)學(xué)理論體系的基本特點(diǎn)之一是整體觀念，懷孕是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，對(duì)于滑胎的婦女尤甚，因此整體的調(diào)理“病的人”，比局限的治療“人的病”更重要。吳育寧提出“分階段辨證論治”的中醫(yī)治療策略，將對(duì)本病的治療分為備孕調(diào)理期、促卵助孕期、早孕保胎期這三個(gè)階段。此外，吳育寧注重辨舌診病，認(rèn)為對(duì)舌象瘀斑明顯者，可加用活血化瘀藥，使瘀去胎安。在選方用藥方面，吳育寧重視從“肝腎同源”、“補(bǔ)肺啟腎”、“滋補(bǔ)胃陰”三方面顧護(hù)陰血，常用熟地黃、當(dāng)歸、白芍、北沙參、阿膠、玉竹、石斛、天麥冬等，此外，也善用蟲類藥物，如土鱉蟲、水蛭、穿山甲，尤其是對(duì)于因子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌腺癥或因多次刮宮，子宮內(nèi)膜過(guò)薄、瘢痕化而致RSA的患者[34]。陸啟濱教授認(rèn)為本病以血熱夾瘀為標(biāo)，脾腎兩虛為本，治療上以補(bǔ)腎活血為大法，此外，孕前預(yù)培其損也尤為重要，從而達(dá)到標(biāo)本兼治[35]。羅頌平教授主張?jiān)泻笾尾∨c安胎并舉，滑胎患者多以壽胎丸加減保胎，若妊娠合并子宮平滑肌瘤且肌瘤明顯增大者，則加入橘核、荔枝核、風(fēng)栗殼、雞血藤。孕后若出現(xiàn)宮腔積血，則加入仙鶴草、丹參、雞血藤等平和之品，用固澀止血、化瘀安胎之法，達(dá)到治病而無(wú)動(dòng)胎之弊的目的[36]。殷一紅等[9]提出治滑胎重在調(diào)心神。其一，情緒鼓勵(lì)、心理治療；其二，養(yǎng)心，提高心神素質(zhì)；其三，可以通過(guò)中藥輔助治療，如清心定神用黃連、蓮子；養(yǎng)心安神用炒酸棗仁、柏子仁、蜜制遠(yuǎn)志；鎮(zhèn)靜安神用煅龍齒、珍珠母、生龍骨；靜心定神用浮小麥、炙甘草、大棗等。除上述中藥治療外，吳立群等[37]提出在治療脾腎不足型滑胎時(shí)，可選用關(guān)元、腎俞、足三里、三陰交、氣海，此五穴同用，能起到補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)血、調(diào)理沖任作用；在治療血瘀型滑胎時(shí)，可選用關(guān)元、子宮、神闕、血海、地機(jī)、三陰交配伍，協(xié)同可疏通血脈，破散瘀結(jié)，祛瘀生新，得以養(yǎng)胎；對(duì)于情志失調(diào)，肝郁氣滯甚則化火的滑胎患者，可選用百會(huì)、四神聰、印堂、太沖、合谷、內(nèi)關(guān)、期門、肝俞，合用以上諸穴，可調(diào)暢氣機(jī)，疏肝解郁，使臟腑協(xié)調(diào)，氣血陰陽(yáng)得以平衡，得以安胎。

4 小結(jié)

目前復(fù)發(fā)性流產(chǎn)對(duì)育齡期女性造成很大困擾，是一個(gè)不容小覷的問(wèn)題。尤其是血栓前狀態(tài)是重要的病因之一，應(yīng)在臨床重視對(duì)此病的管理，加強(qiáng)相關(guān)項(xiàng)目的檢測(cè)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)并改善妊娠血栓前狀態(tài)，提高妊娠成功率。當(dāng)代中醫(yī)家在歷代醫(yī)家的經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，對(duì)本病有了新的認(rèn)識(shí)，可謂體現(xiàn)了對(duì)中醫(yī)的傳承與創(chuàng)新，希望中醫(yī)對(duì)本病的治療能得到更廣泛的支持與認(rèn)可。