米非司酮治療子宮肌瘤藥理學(xué)機(jī)制及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

劉亞賢，蘭淑海

（天津醫(yī)科大學(xué)寶坻臨床學(xué)院產(chǎn)科，天津 301800）

子宮肌瘤，臨床上亦被稱為子宮平滑肌瘤或肌瘤。肌瘤可單發(fā)亦可多發(fā)，單個(gè)肌瘤的大小可以從1 到20 厘米或更大。子宮肌瘤是目前最常見(jiàn)的良性子宮腫瘤，在育齡婦女中尤為常見(jiàn)，普通人群發(fā)病率從5.4%到10%不等[1]。目前，子宮肌瘤的病因尚不完全清楚，其發(fā)病被認(rèn)為是雌激素和黃體酮依賴有關(guān)的良性腫瘤。在育齡婦女中，子宮肌瘤的發(fā)病率高達(dá)20%～40%，其中30～50歲患者占70%以上[2]。目前，根據(jù)不同年齡、臨床癥狀、腫瘤大小等，子宮肌瘤主要采取手術(shù)和藥物保守治療2 種方式。手術(shù)大多適用于年齡較大、臨床癥狀明顯且無(wú)生育要求的患者[3-4]。藥物保守治療大多適用于年輕且有生育要求的患者。米非司酮（Mifepristone，MIF）主要結(jié)構(gòu)和孕激素類似，進(jìn)入人體后能夠與孕激素受體相結(jié)合，從而發(fā)揮相關(guān)藥理學(xué)作用[5-6]。MIF 被臨床上廣泛用于子宮肌瘤的治療，本文對(duì)近年來(lái)MIF 的作用機(jī)制及其治療子宮肌瘤的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 MIF 藥理學(xué)

MIF 是一種合成類固醇激素，臨床上常用于終止妊娠[7-8]，其分子式為C29H35NO2。1 毫克/公斤或更大劑量的MIF 已被證明能對(duì)抗孕酮對(duì)婦女子宮內(nèi)膜和子宮肌層的作用。在妊娠期間，MIF可使子宮肌層對(duì)前列腺素敏感性降低。同時(shí)，MIF還具有抗糖皮質(zhì)激素和弱抗雄激素活性。有研究表明[9]，10～25 mg/kg 的MIF 可抑制大鼠糖皮質(zhì)激素的活性。同時(shí)，4.5 mg/kg 或更高劑量的MIF可導(dǎo)致腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）和皮質(zhì)醇的代償性升高，對(duì)腎上腺皮質(zhì)激素影響較大。MIF 同時(shí)具有抗孕酮活性，其作用機(jī)制為競(jìng)爭(zhēng)性抑制孕酮受體位點(diǎn)，從而導(dǎo)致孕酮受體相對(duì)不足，進(jìn)而起到抑制作用。通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（小鼠、大鼠、兔和猴）口服不同劑量的MIF，結(jié)果顯示其均可明顯抑制內(nèi)源性或外源性孕酮的活性[10-11]。

2 MIF 治療子宮肌瘤的機(jī)制

臨床上認(rèn)為，性激素以及其他生長(zhǎng)因子水平的改變是子宮肌瘤發(fā)病機(jī)制的主要原因之一?；颊咦訉m肌瘤病灶處的E2 以及ER 水平高于正常肌肉組織，則表示該病灶處于高雌激素水平[12]。因此，目前大多數(shù)研究認(rèn)為，患者體內(nèi)不同激素水平尤其是性激素水平的改變是子宮肌瘤發(fā)病的重要原因之一。

2.1 MIF 抗孕酮作用

有研究認(rèn)為[13]，MIF 能夠減少子宮肌瘤中孕激素受體含量和外周血中的水平，并且對(duì)雌激素受體沒(méi)有明顯的影響。此外，如人體內(nèi)的MIF 含量超過(guò)一定的閾值后，其對(duì)于雌激素和孕激素受體的抑制效果并不會(huì)隨著用量的增加而增大，這提示在臨床用藥中，并不能通過(guò)增加MIF 的給藥劑量來(lái)提高治療效果。因此，MIF 抗孕酮作用可能并非競(jìng)爭(zhēng)性抑制，且不存在明顯的量效關(guān)系。

2.2 MIF 抗雌激素作用

目前大多數(shù)研究已證實(shí)，在特定的條件下，大劑量MIF 能夠產(chǎn)生抗雌激素作用，而這種作用的產(chǎn)生屬于“非競(jìng)爭(zhēng)性”。然而，MIF 所具有的抗雌激素作用分子機(jī)制目前仍未完全闡明。此外，患者口服MIF 后，如子宮肌瘤病灶內(nèi)的孕激素受體減少，雌激素受體也同時(shí)會(huì)隨之減少[14]，從而達(dá)到抗雌激素作用。

2.3 抑制肌瘤病灶中表皮生長(zhǎng)因子表達(dá)

國(guó)外有學(xué)者利用PT-PCR 方法測(cè)定子宮肌瘤病灶組織中ECG 受體的mRNA 表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤黃體期ECG mRNA 顯著超過(guò)正常子宮肌肉組織的表達(dá)水平[15]。通過(guò)MIF 治療后，患者病灶中的ECG mRNA 水平也有顯著下降，這表明在雌激素和孕激素同時(shí)存在的情況下，MIF 能夠抑制ECG 基因的表達(dá)。

2.4 MIF 對(duì)子宮動(dòng)脈血流的影響

MIF 能夠降低子宮血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平，同時(shí)還能調(diào)節(jié)該生長(zhǎng)因子的表達(dá)時(shí)間和空間特征[16]。在臨床上，子宮肌瘤患者常出現(xiàn)子宮的不規(guī)則出血，其原因主要與子宮肌瘤內(nèi)增生的毛細(xì)血管較為脆弱、容易破裂出血有關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子是一種重要的促血管生成因子，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的調(diào)節(jié)和女性激素及其他生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平有關(guān)。理論上，MIF 可降低血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子水平，從而降低出血風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。

2.5 對(duì)子宮肌瘤超微結(jié)構(gòu)的影響

有臨床研究表明[19]，連續(xù)服用90 天MIF，能夠減少肌瘤細(xì)胞的有絲分裂。應(yīng)用MIF 后，在顯微鏡下觀察患者的平滑肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞器較少，肌絲增多，核異染色質(zhì)豐富，平滑肌細(xì)胞呈梭狀排列，并且有較多的膠原纖維附著。上述鏡下表現(xiàn)提示，MIF 在一定程度上能夠抑制肌瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

3 MIF 治療子宮肌瘤臨床療效及不良反應(yīng)

3.1 MIF 治療子宮肌瘤臨床療效

有研究采用MIF 治療子宮肌瘤，治療劑量為50 mg/次/d，患者連續(xù)服用3 個(gè)月后，其肌瘤病灶顯著減小[20]。此后，不同的研究對(duì)MIF 的用藥劑量進(jìn)行了研究，分別采用5 mg、25 mg、50 mg，連續(xù)服用3 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)閉經(jīng)等情況，其肌瘤病灶顯著縮小，且25 mg/d 用藥劑量的患者，其治療效果最為顯著，肌瘤病灶的縮小程度超過(guò)50%，提示25 mg 可能是MIF 治療子宮肌瘤的優(yōu)勢(shì)劑量[21]。李殊[22]利用MIF 治療子宮肌瘤，治療劑量為25 mg，每天一次，連續(xù)服用3 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)患者肌瘤體積平均縮小比例為（46.32±15.36）%。另有研究將12.5 mg 作為用藥劑量，患者連續(xù)服用3 個(gè)月后發(fā)現(xiàn)其有效率超過(guò)78%，患者隨著絕經(jīng)期的到來(lái)和子宮肌瘤體積的不斷縮小，其相關(guān)臨床癥狀明顯消失，從而達(dá)到有效的治療目標(biāo)[23-25]。

因子宮肌瘤不規(guī)則出血導(dǎo)致貧血的患者，利用MIF 治療能夠起到止血、糾正貧血和減少月經(jīng)量的效果。因此，MIF 對(duì)于臨近絕經(jīng)期的子宮肌瘤患者，能起到顯著的止血作用，尤其適用于良性小肌瘤同時(shí)伴有功能性子宮出血者。在相關(guān)的臨床試驗(yàn)中，有研究采用MIF 治療78 例子宮肌瘤貧血患者，服藥3 個(gè)月后，患者的貧血癥狀均得到不同程度的改善[26-27]。

長(zhǎng)期使用MIF 能夠減少女性子宮動(dòng)脈的血流量、拮抗性激素分泌、抑制女性排卵、減輕盆腔積水和充血等臨床癥狀[28-29]。此外，對(duì)于年齡較小的子宮肌瘤患者，采取MIF 治療后患者的肌瘤體積明顯減少，病灶處供血量也有所降低。利用子宮肌瘤剔除術(shù)治療時(shí)，發(fā)現(xiàn)患者肌瘤組織和子宮壁肌肉組織的分界尤為明顯，手術(shù)過(guò)程十分順利，并且在手術(shù)縫合時(shí)也無(wú)明顯的粘連情況[30-31]。

3.2 MIF 治療子宮肌瘤不良反應(yīng)

子宮內(nèi)膜增殖病變的產(chǎn)生和發(fā)展會(huì)增加子宮內(nèi)膜癌癥風(fēng)險(xiǎn)，因而長(zhǎng)期大量應(yīng)用MIF 時(shí)需要對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪，必要時(shí)定期進(jìn)行宮腔鏡檢查。由于長(zhǎng)期大量應(yīng)用MIF，患者子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)可能增加，因此對(duì)此類患者如符合手術(shù)治療條件，建議手術(shù)治療；如確實(shí)需要長(zhǎng)期服用MIF，應(yīng)對(duì)需要長(zhǎng)期應(yīng)用MIF 治療的患者加強(qiáng)治療隨訪，定期對(duì)患者進(jìn)行陰道超聲檢查，檢測(cè)患者子宮內(nèi)膜的厚度，且如有必要?jiǎng)t應(yīng)進(jìn)行診斷性刮宮，從而了解用藥情況，提高用藥安全性。

4 總結(jié)及展望

在子宮肌瘤的臨床治療中，MIF 的應(yīng)用具有廣闊的前景，能夠有效縮小子宮肌瘤體積，并減少子宮處血流，明顯改善患者的臨床癥狀。但長(zhǎng)期大量應(yīng)用有可能增加子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)。因此，MIF 治療子宮肌瘤應(yīng)該制定個(gè)體化治療方案，規(guī)范用藥劑量，從而提高用藥效率，減少用藥副作用。另外，對(duì)于需要采取子宮肌瘤手術(shù)治療的患者，在術(shù)前利用MIF 進(jìn)行治療，可改善術(shù)中出血情況，降低手術(shù)難度。