全子宮切除術(shù)后陰道殘端上皮內(nèi)瘤變臨床診治進展

蔡卉苒，邢 燕

陰道癌是一種少見的惡性腫瘤，包括鱗癌、腺癌，以及更為少見的陰道黑色素瘤和肉瘤，約占所有婦科惡性腫瘤的3%[1]。陰道上皮內(nèi)瘤變(vaginal intraepithelial neoplasia， VAIN)作為女性陰道鱗狀細胞癌及下生殖道癌的癌前病變，發(fā)病率不到1%[2-3]，但發(fā)展為侵襲性癌癥的風(fēng)險高達10%[4]。研究提示，VAIN發(fā)病率占下生殖道上皮內(nèi)瘤變的比例從2013年的8.09%(372/4598)上升至2015年的13.08%(834/6374)[5]。全子宮切除術(shù)是婦科手術(shù)中最常見的術(shù)式之一[6]。對于因?qū)m頸疾病切除全子宮，或其他疾病行全子宮切除術(shù)后陰道出現(xiàn)不適及癥狀時，需對陰道殘端進行隨訪。近年來，陰道細胞學(xué)、病毒學(xué)和陰道鏡檢查等篩查手段應(yīng)用的愈加廣泛，陰道殘端VAIN的檢出率也逐漸增高。為了提高VAIN患者生存率，改善生活質(zhì)量，需要在癌前病變階段及時做出相應(yīng)的診斷并給予治療。

1 疾病分類

2003年世界衛(wèi)生組織根據(jù)病變累及陰道上皮的深度對VAIN進行3級分類：病變累及上皮下1/3和上皮下2/3分為VAIN Ⅰ和Ⅱ級，而累及上皮的2/3以上，原位癌累及上皮全層，歸為VAIN Ⅲ級。在2012年，VAIN由美國病理醫(yī)師學(xué)會及美國陰道鏡和子宮頸病理學(xué)會重新進行了2級分類：陰道低級別上皮內(nèi)瘤變(LSIL)和陰道高級別上皮內(nèi)瘤變(HSIL)。2014年國際癌癥研究署再次進行最新分類：陰道LSIL包括VAIN Ⅰ級、鱗狀上皮輕度不典型增生、濕疣樣變；而鱗狀上皮中、重度不典型增生、VAIN Ⅱ、Ⅲ級及鱗狀細胞原位癌則屬于陰道HSIL。

2 致病原因

目前，臨床仍未完全明確VAIN的病因。據(jù)文獻報道，VAIN的發(fā)病原因主要與人乳頭瘤病毒(HPV)持續(xù)感染有關(guān)，年齡、宮頸病變或?qū)m頸癌行全子宮切除術(shù)史、陰道尖銳濕疣病史、免疫抑制、盆腔放療等因素也對VAIN的發(fā)生具有一定的影響[7]。

2.1年齡 女性絕經(jīng)后，陰道上皮因雌激素缺乏而變薄，抵抗力下降，易被高危型HPV感染，因此絕經(jīng)已被證實為VAIN的高危因素之一[8]。日本的一項研究發(fā)現(xiàn)，VAIN患者的平均年齡(43.3歲)大于宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)患者(36.6歲)，且VAIN Ⅱ～Ⅲ級患者的年齡(49.7歲)普遍大于VAIN Ⅰ級患者(42.7歲)[9]。

2.2HPV持續(xù)感染 超過90%的HPV感染女性患者呈現(xiàn)一過性感染，無任何臨床體征或癥狀，可以被免疫系統(tǒng)在6～18個月內(nèi)清除[10]。更應(yīng)引起警惕的是高危型HPV的持續(xù)感染，其原因可能與年齡、免疫缺陷、吸煙、沙眼衣原體感染等有關(guān)[11]。

2.3宮頸病變 陰道與宮頸組織具有相同的起源，接觸的致病因素和所處的致病環(huán)境也相同。因此，在多數(shù)情況下VAIN與CIN并存，在宮頸細胞學(xué)檢查正常的婦女中單獨檢測到VAIN并不常見[4]。HE等[12]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，不同級別的宮頸病變，都會在一定程度上伴隨VAIN的發(fā)生，且隨著CIN病變等級的增高，VAIN的級別也相應(yīng)增高，表明CIN與VAIN的發(fā)病具有一定的同源性。

2.4全子宮切除術(shù)后 一項研究發(fā)現(xiàn)，有CIN病史患者全子宮切除術(shù)后出現(xiàn)液基薄層細胞檢測(TCT)異常比例(61/834)高于無CIN病史患者(20/7747)；而TCT結(jié)果為HSIL時，有CIN病史患者VAIN發(fā)生率為57.1%，明顯高于無CIN病史患者的15.1%[13]。另外,有CIN病史患者全子宮切除術(shù)后發(fā)生VAIN的間隔時間更短，也更易發(fā)生高級別VAIN[14]。

2.5陰道微生態(tài) 正常的陰道微生態(tài)對預(yù)防女性生殖道感染起著重要作用，隨著陰道微生物種群多樣性的增加，乳酸桿菌的相對減少，可能增加HPV持續(xù)性感染風(fēng)險[15]。已有研究表明，陰道微生態(tài)與CIN的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[16-17]。而在全子宮切除術(shù)后，部分患者由于手術(shù)過程中機體的應(yīng)激反應(yīng)、術(shù)后抗生素的使用、免疫力的下降以及合并基礎(chǔ)疾病，使外源性病原體或陰道內(nèi)正常菌群異常生長，導(dǎo)致陰道微生態(tài)失調(diào)[18]。

3 臨床癥狀

VAIN缺乏特異性癥狀，陰道分泌物增多、陰道不規(guī)則出血或接觸性出血等癥狀可幫助診斷VAIN，偶爾也會出現(xiàn)陰道瘙癢、燒灼感等非特異性癥狀。大多數(shù)患者陰道肉眼外觀正常，也可表現(xiàn)為陰道黏膜粗糙、隆起，質(zhì)地改變，呈灰白或粉紅色。病變大多位于陰道上1/3，后壁受累較前壁多見；常為多發(fā)性病灶，孤立性病灶多見于全子宮切除術(shù)后陰道上1/3和穹隆。

4 診斷

4.1TCT檢查 陰道殘端行TCT檢查時主要在陰道頂端及陰道側(cè)壁刮取細胞，并注意殘端兩側(cè)角的細胞。

4.2HPV檢測 研究發(fā)現(xiàn)，98.5%的LSIL、92.6%的HSIL與HPV感染關(guān)系密切[19]，而且患者常有多種亞型的HPV感染[9]。FREGA等[20]研究證實，HPV檢測診斷VAIN的敏感度為90%，高于細胞學(xué)檢查(83%)。

4.3陰道鏡檢查 VAIN通常是陰道鏡發(fā)現(xiàn)可疑病變區(qū)域，在可疑病變部位取活組織進行病理檢查確診[21]。在陰道鏡下，涂醋酸后的VAIN病灶通常表現(xiàn)為白色上皮、細點狀突起，低級別病變白色上皮薄、邊界欠清晰，高級別病變白色上皮厚、邊界清晰，可見血管改變[22]。但陰道壁呈皺褶狀，白色上皮易被忽略，還需警惕因子宮切除術(shù)后陰道殘端萎縮融合或瘢痕形成，造成陰道上皮暴露困難。另外，瘢痕對醋酸的反應(yīng)時間較慢，需要足夠長的時間才可以觀察到異常病灶。隨訪放療后失去彈性的陰道上皮時，要仔細辨別因窺陰器觸碰引起的散在分布的點狀出血與不典型增生的異型血管。

4.4p16/Ki-67雙染檢測 與陰道細胞學(xué)和HPV檢測比較，p16/Ki-67雙染細胞學(xué)檢測診斷VAIN的準確性更高，可以降低陰道鏡轉(zhuǎn)診率，減少不必要的陰道鏡檢查[23]。在同一視野中觀察到至少1個細胞的細胞質(zhì)呈棕色(p16)且細胞核呈紅色(Ki-67)，無論細胞學(xué)形態(tài)如何，即判讀為p16/Ki-67雙染檢測陽性。

5 治療

目前針對VAIN尚無成熟的治療指南，其治療原則為消除陰道上皮病灶，減少并發(fā)癥及復(fù)發(fā)，而且要及時跟蹤監(jiān)測療效[24]。VAIN Ⅰ級可認為是HPV感染的短暫表現(xiàn)，有可能在感染后幾年內(nèi)自行消退[2]。因此，可以利用陰道細胞學(xué)、病毒學(xué)及陰道鏡檢查進行監(jiān)測，結(jié)合病史，必要時予以治療。但因VAIN Ⅱ～Ⅲ級治療后復(fù)發(fā)頻繁，尚未有針對性的標準化治療策略。

5.1局部藥物治療 此方法主要適用于病灶范圍廣、多灶性病變VAIN的治療，無藥物不良反應(yīng)者均可適用。

5.1.1咪喹莫特：咪喹莫特是抗病毒和抗腫瘤藥物，在體內(nèi)可以通過誘導(dǎo)干擾素-α、白細胞介素-6和白細胞介素-8引起先天性免疫反應(yīng)，是治療VAIN的有效藥物[25]。研究證實，有子宮切除術(shù)史的VAIN Ⅱ～Ⅲ級患者接受咪喹莫特治療的完全緩解率接近90%[25]。陰道疼痛、紅腫、潰瘍是該藥的主要不良反應(yīng)，不推薦絕經(jīng)后女性應(yīng)用[10]。5%咪喹莫特乳劑使用簡單，HPV清除率較高，但在使用時要嚴密監(jiān)測其不良反應(yīng)。

5.1.25-氟尿嘧啶：5-氟尿嘧啶對于陰道縮短或接受陰道放療的患者更有優(yōu)勢[26]。部分患者對5-氟尿嘧啶耐受差，尤其是絕經(jīng)后女性，會引起過敏反應(yīng)、陰道燒灼感、外陰刺激等[27]。

5.1.3三氯醋酸：三氯醋酸的腐蝕性較弱，能作用于陰道黏膜上皮，使黏膜組織萎縮，但不會擴散到全身，修復(fù)后瘢痕形成罕見，可用于治療VAIN[28]。但臨床觀察發(fā)現(xiàn)，三氯醋酸給藥劑量確定困難，病變周圍正常黏膜組織易受到損傷，用藥處燒灼感強，需謹慎使用。

5.2物理治療

5.2.1CO2激光療法：該療法是利用CO2激光對深部HPV感染組織進行加熱、氣化，具有出血少、痛苦小、陰道功能保留度高等優(yōu)勢。雖然CO2激光療法在初次治療VAIN后，會有一定的病變殘留，但可重復(fù)多次治療，且隨著治療次數(shù)增加，患者療效遞增，且安全可靠[29]。宋昱等[30]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，CO2激光療法對VAIN是安全有效的，但術(shù)后病變殘留率較高，需要定期隨訪監(jiān)測殘留病灶和復(fù)發(fā)情況。

5.2.2光動力療法：光動力療法中應(yīng)用最為廣泛的就是5-氨基酮戊酸，其安全性較高，但也存在不良反應(yīng)，如腹部下墜感、陰道分泌物增多或局部瘙癢等[31-32]。臨床證據(jù)顯示，應(yīng)用5-氨基酮戊酸治療重度VAIN患者的效果好，治愈率為83.3%[33]。有文獻報道，對15例VAIN(其中13例行全子宮切除術(shù))，先靜脈輸注光敏劑血卟啉2 mg/kg后，給予激光光動力療法，隨訪3～6個月，陰道鏡下組織病理學(xué)檢査結(jié)果證實治愈8例，系統(tǒng)給藥光動力療法對陰道HSIL有效率高、治療次數(shù)少、安全性高，但臨床尚未廣泛應(yīng)用[34]。有報道顯示，在宮頸環(huán)形電切術(shù)后使用光動力療法，可以防止復(fù)發(fā)[35]。

5.2.3超聲抽吸術(shù):超聲抽吸術(shù)適用于多灶性病變及不易切除陰道的患者，治愈率與激光、手術(shù)等治療相似。超聲抽吸術(shù)可在門診進行，病變范圍廣或治療效果不理想者，可接受多次治療；且在治療過程中，無論是短期并發(fā)癥(疼痛或出血過多)，還是長期并發(fā)癥(陰道瘢痕、性功能障礙或生殖功能障礙等)都出現(xiàn)較少[36]。

5.3放療 對于多次復(fù)發(fā)且其他治療方法無效或合并基礎(chǔ)疾病不適合手術(shù)的患者，可給予陰道內(nèi)放療。近距離放射療法是治療VAIN的有效方法，但EQD2≥70 Gy會產(chǎn)生不可耐受的毒副作用[37]，如嚴重的陰道狹窄、陰道黏膜纖維化、膀胱炎等。因此，放療很少作為一線治療方案[24]。

5.4手術(shù)治療 手術(shù)切除是治療VAIN的主要手段，如果保守治療失敗或陰道癌浸潤的可能不能被排除，則應(yīng)進行手術(shù)切除[38]。研究數(shù)據(jù)顯示，與其他治療方式比較，手術(shù)切除VAIN的治愈率更高，復(fù)發(fā)率更低[39]。VAIN的手術(shù)治療方式主要包括局部、部分及全陰道切除術(shù)。手術(shù)治療可以切除鄰近殘端瘢痕或隱匿處病變，再通過組織標本病理檢查發(fā)現(xiàn)陰道鏡漏診的VAIN患者。宮頸環(huán)形電切術(shù)對局灶性VAIN患者的陰道結(jié)構(gòu)可以提供更好的保護，減少復(fù)發(fā)[40]。由于陰道毗鄰直腸、膀胱等器官，手術(shù)損傷鄰近盆腔器官的發(fā)生率也較高。全陰道切除術(shù)治療VAIN較為少見，但對于病灶范圍廣泛且多發(fā)者可以采用，并行人工陰道重建。

5.5HPV疫苗 目前，HPV疫苗在HPV感染的一級預(yù)防中起到積極作用，能降低HPV感染率，但缺乏治療作用[41]。丹麥的一項研究發(fā)現(xiàn)，在未滿30歲的女性中，應(yīng)用HPV疫苗后，VAIN的發(fā)生率顯著下降[42]。

5.6陰道微生態(tài)調(diào)節(jié)治療 首先要進行個體化的抗菌治療，合理利用抗生素，避免高復(fù)發(fā)率、低治愈率；其次在抗菌治療后，需注意受損的陰道黏膜，目前常應(yīng)用雌激素修復(fù)黏膜[43]。益生菌制劑也可改善陰道微生態(tài)環(huán)境，抑制異常陰道菌群的生長。

6 預(yù)后及隨訪

具有CIN病史的全子宮切除術(shù)患者，每年都應(yīng)進行TCT和HPV聯(lián)合篩查，并持續(xù)終生[15]。若在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)VAIN，專家共識建議治療后每6個月進行1次隨訪，連續(xù)隨訪2年無異常，可改為每年隨訪1次[8]。隨訪內(nèi)容推薦婦科檢查、TCT、HPV檢查，若有臨床體征、TCT異常或HPV持續(xù)感染則行陰道鏡下活組織病理檢查；必要時進行盆腔MRI等影像學(xué)檢查。

總之，VAIN是一種少見的HPV相關(guān)疾病，全子宮切除術(shù)史是VAIN發(fā)生的危險因素[44]。對于行全子宮切除的患者，尤其是因?qū)m頸疾病行手術(shù)治療者，更應(yīng)警惕陰道殘端發(fā)生VAIN。絕大多數(shù)VAIN患者自覺癥狀不明顯，常在術(shù)后隨訪陰道殘端時發(fā)現(xiàn)異常，進而行陰道鏡檢查，在可疑病變區(qū)域行活組織病理檢查，并根據(jù)組織病理來明確病變類型及程度。VAIN因個人病史及病變程度的不同，治療具有個體性，治療方式也多種多樣。