心房顫動(dòng)心房重構(gòu)的發(fā)生機(jī)制及溫陽(yáng)活血法抑制心房重構(gòu)上游靶點(diǎn)的研究

楊盈天 王師菡 唐菁菁 呂乾瑜 李俊佳

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京，100029；2 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院，北京，100053)

心房顫動(dòng)(Atrial Fibrillation，AF)屬于臨床常見(jiàn)的一種心律失常，主要表現(xiàn)為脈搏短促、心律不規(guī)則以及射血能力下降，易誘發(fā)心力衰竭、血栓與腦卒中等并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。目前AF的全球發(fā)病率為0.4%～2.0%，且逐年遞增，預(yù)計(jì)到2050年，AF的發(fā)病人數(shù)可增加1倍左右[1]。AF時(shí)心房發(fā)生電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)，左房結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，血流動(dòng)力學(xué)異常，增加了心力衰竭和腦栓塞的風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療AF主要采用藥物和非藥物療法，但仍存在一定的局限性，其中抗凝及抗心律失常藥物常伴一定的不良反應(yīng)，如出血、心律失常等，導(dǎo)管消融等手術(shù)治療方案尚不完善[2]，且易復(fù)發(fā)，治療費(fèi)用高，風(fēng)險(xiǎn)大。

研究表明，中藥方劑及中成藥治療AF較西藥治療在提高臨床療效、改善心臟電生理和結(jié)構(gòu)功能方面均具有明顯的優(yōu)勢(shì)，且相對(duì)安全、不良反應(yīng)少[3-4]。在AF的中醫(yī)辨證分型中，心陽(yáng)不振型在臨床較常見(jiàn)，多伴左房?jī)?nèi)徑增大、左室射血分?jǐn)?shù)降低、心功能低下等病理生理特征[5]。心陽(yáng)不足無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，心的行血功能失司，必然血行不利留滯為瘀，運(yùn)用溫陽(yáng)活血法治療陽(yáng)虛血瘀證AF患者，不僅可以縮小左房?jī)?nèi)徑，逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)，還能通過(guò)影響心房重構(gòu)的上游靶點(diǎn)機(jī)制參與抑制AF的心房重構(gòu)，起到上游治療作用。本文將近年來(lái)有關(guān)心房重構(gòu)發(fā)生機(jī)制及中醫(yī)溫陽(yáng)活血法抑制心房重構(gòu)上游靶點(diǎn)的最新研究綜述如下。

1 AF的心房重構(gòu)發(fā)生機(jī)制

AF具有進(jìn)行性發(fā)展的特點(diǎn)，常由陣發(fā)性向持續(xù)性甚至永久性AF進(jìn)展。心房重構(gòu)是心臟功能變化的代償反應(yīng)，這種代償有助于彌補(bǔ)心臟的功能，然而往往直接加重了原有心律失?，F(xiàn)象，甚至導(dǎo)致心臟的泵衰竭。AF的發(fā)生發(fā)展可使心房原有的電生理和結(jié)構(gòu)特性發(fā)生改變而形成重構(gòu)，與此同時(shí)，心房的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)也是AF觸發(fā)和維持的重要基礎(chǔ)[6]。

1.1 心房電重構(gòu) 20世紀(jì)60年代，Moe等[7]提出了有關(guān)誘發(fā)及維持AF的多子波理論，認(rèn)為AF的發(fā)生是由于多個(gè)子波同時(shí)存在于心房，這些子波在播散過(guò)程中發(fā)生分裂、碰撞和融合，不規(guī)則地激動(dòng)心房，導(dǎo)致心房激動(dòng)出現(xiàn)紊亂，收縮與舒張功能失常，因而誘發(fā)AF，且子波越多，AF越易發(fā)生與持續(xù)。另有研究證實(shí)，AF的發(fā)生是由于心房在快速激動(dòng)時(shí)，心房?jī)?nèi)有多個(gè)異位點(diǎn)起搏，異位灶間互相碰撞形成折返環(huán)而引發(fā)[8]。1995年Wijffels等[9]通過(guò)建立快速心房起搏誘發(fā)的山羊AF模型首次提出“心房電重構(gòu)”的概念，證實(shí)連續(xù)或反復(fù)刺激心房可導(dǎo)致心房有效不應(yīng)期(Atrial Effective Refractory Period，AERP)和動(dòng)作電位時(shí)程(Action Potential Duration，APD)縮短，AF的穩(wěn)定性及誘導(dǎo)性增加，即所謂的“AF致AF”假說(shuō)。由此可見(jiàn)，AF的發(fā)生不僅由于心房電生理特性不穩(wěn)定、空間不均一性增高以及電折返環(huán)路的形成，同時(shí)AF導(dǎo)致的心房電生理改變也是AF發(fā)生發(fā)展及維持的基礎(chǔ)。

心房電重構(gòu)的基礎(chǔ)是心房肌細(xì)胞離子通道分布及功能出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為L(zhǎng)型鈣通道(L-type Calcium Channel，LTCC)和鉀離子通道的表達(dá)變化。LTCC開(kāi)放所形成的電流是動(dòng)作電位平臺(tái)期電流的重要組成部分，隨著AF的發(fā)生，快速的心房率導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流增加，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度增加，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷，引起LTCC離子流密度減小和失活加快,LTCC電流下降[10]，從而導(dǎo)致AERP和APD縮短，促進(jìn)了AF的發(fā)生和持續(xù)[11]。有關(guān)研究證實(shí)，使用LTCC阻滯劑可以通過(guò)直接影響AF的上游機(jī)制抑制電重構(gòu)，縮短AF的持續(xù)時(shí)間[12]。心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加激活了內(nèi)向整流鉀離子通道的開(kāi)放，使心肌細(xì)胞靜息電位發(fā)生變化，縮短AERP和APD，有利于形成電折返環(huán)路及維持AF[13]。同時(shí)還導(dǎo)致瞬時(shí)外向鉀離子通道電流(Transient Outward Potassium Current,Ito)離子流密度減少，減慢其激活和失活的速度。Ito作為動(dòng)作電位早期復(fù)極化的電流，對(duì)形成動(dòng)作電位和APD的變化影響很大。更有研究表明，AF的快速心房率能夠下調(diào)LTCCα1c、β1、α2亞單位和鉀離子通道Kv4.3、Kv7.3mRNA的轉(zhuǎn)錄表達(dá)[14-15]，表明心房肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)改變?cè)缬陔x子通道表達(dá)水平的變化。

1.2 心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)

AF初期，主要為電活動(dòng)的改變，數(shù)周后則出現(xiàn)心房結(jié)構(gòu)的重構(gòu)。心房擴(kuò)大、心肌纖維化、心肌細(xì)胞的溶解和壞死、心肌細(xì)胞的能量代謝變化、心房縫隙連接蛋白分布與數(shù)量的變異等結(jié)構(gòu)改變均可導(dǎo)致心房電信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的異常，促進(jìn)AF的發(fā)生與持續(xù)。Everett等[16]發(fā)現(xiàn)，犬的慢性AF模型在轉(zhuǎn)復(fù)為正常心律后，1～2周電生理變化可完全恢復(fù)，而心房肌細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能并不能完全同步恢復(fù)正常。又有研究表明，導(dǎo)管射頻消融術(shù)后的慢性AF患者在較短時(shí)間內(nèi)心室率不僅能夠有所控制，電重構(gòu)也得到較快的恢復(fù)，但結(jié)構(gòu)重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)并不如電重構(gòu)明顯[17]。由此可見(jiàn)，心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)是AF發(fā)展的必然結(jié)果，與電重構(gòu)比較，結(jié)構(gòu)重構(gòu)不可逆轉(zhuǎn)，且在AF轉(zhuǎn)變?yōu)槁猿掷m(xù)性的發(fā)展過(guò)程中影響更為顯著[18]。因此，逆轉(zhuǎn)心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)可從機(jī)制層面抑制AF的進(jìn)展，改善AF的預(yù)后，為預(yù)防和治療AF提供了新的思路。

1.2.1 心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)宏觀表現(xiàn) 心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)宏觀表現(xiàn)為左心房的擴(kuò)大。既往研究證實(shí)，AF患者與正常人比較，左心房容積(Left Atrium Volume，LAV)增大[19]，但射頻消融術(shù)后患者LAV較術(shù)前減小[20]。有研究表明，持續(xù)性AF組與陣發(fā)性AF組患者比較，其左室射血分?jǐn)?shù)(Left Ventricular Ejection Fractions，LVEF)減小，且AF患者的左房射血分?jǐn)?shù)(Left Atrial Ejection Force，LAEF)與左心房最小容積指數(shù)(Left Atrial Volume Index minimum，LAVImin)成反比[21]。由此可知，隨著AF的發(fā)展，左心房重構(gòu)不斷加重，左心房收縮能力減弱，容積不斷增大，進(jìn)而影響左心室充盈，繼發(fā)心力衰竭；與此同時(shí)，血流動(dòng)力學(xué)也發(fā)生改變，心內(nèi)血流瘀滯，左心耳內(nèi)易誘發(fā)血栓形成，血栓脫落則會(huì)引起腦卒中的發(fā)生，危及患者生命[22-23]。有研究證實(shí)，AF患者左心房增大是其發(fā)生腦血管意外的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[24]。

1.2.2 心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)微觀表現(xiàn) 心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)微觀表現(xiàn)為心房肌細(xì)胞內(nèi)超微結(jié)構(gòu)改變和肌間質(zhì)膠原沉積所致的心房纖維化。超微結(jié)構(gòu)的改變主要表現(xiàn)為肌溶解、肌質(zhì)網(wǎng)斷裂、糖原堆積、染色質(zhì)擴(kuò)散、縫隙連接蛋白40(Connexin 40，Cx40)表達(dá)下調(diào)等[25]。Saeedi等[26]在對(duì)山羊AF模型的研究中發(fā)現(xiàn)，AF后心房肌細(xì)胞數(shù)量增多而平均體積減小，提示細(xì)胞內(nèi)線粒體有裂變的可能。心肌細(xì)胞外基質(zhì)中成纖維細(xì)胞和膠原纖維等物質(zhì)的彌漫性積聚是心房結(jié)構(gòu)重塑的標(biāo)志，心臟成纖維細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞等在心肌損傷、物理牽拉、神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、自分泌/旁分泌介質(zhì)、炎癥介質(zhì)、氧化應(yīng)激等刺激下發(fā)生增殖、遷移和表型改變，合成更具促纖維化特點(diǎn)的肌成纖維細(xì)胞[27]，其中神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的主要影響因素即是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(Renin-Angiotensin-Aldosterone System，RAAS)的激活，RAAS激活引起血管緊張素Ⅱ(Angiotension Ⅱ，AngⅡ)釋放，持續(xù)激活下血管緊張素Ⅱ受體密度增加[28-29]，促發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激，在此條件下產(chǎn)生的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1能夠介導(dǎo)和加速炎癥反應(yīng)和心肌纖維化。肌成纖維細(xì)胞可分泌生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子、細(xì)胞基質(zhì)蛋白或蛋白酶等介導(dǎo)膠原產(chǎn)生的物質(zhì)，膠原的沉積促進(jìn)了纖維化的發(fā)展。有研究證實(shí)，細(xì)胞外基質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖分化和AngⅡ介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶(Matrix-Metalloproteinase，MMP)系統(tǒng)調(diào)節(jié)失控直接導(dǎo)致了心房組織內(nèi)大量膠原沉積[30]。心房纖維化的發(fā)生不僅改變心房的體積和房壁的厚度，纖維化的干擾和纖維束的連續(xù)性中斷還延遲了心肌細(xì)胞電活動(dòng)的傳導(dǎo)，直接導(dǎo)致折返激動(dòng)的形成，使AERP、APD和膜離子通道表達(dá)發(fā)生改變[31]，在結(jié)構(gòu)重構(gòu)的基礎(chǔ)上加重其電生理重構(gòu)。

近年來(lái)，逐漸有研究證實(shí)小分子核糖核酸(Micro Ribonucleic Acid，miRNA)與心房重構(gòu)之間存在密切聯(lián)系，揭示了結(jié)構(gòu)重構(gòu)在分子生物學(xué)水平上的表現(xiàn)。miRNA-1通過(guò)調(diào)節(jié)其靶蛋白Fibullin-2(與組織生長(zhǎng)和重構(gòu)有關(guān)的分泌型胞外基質(zhì)糖蛋白)、miRNA-21激活成纖維細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，影響膠原蛋白的分泌，誘導(dǎo)心房纖維化[32-33]。miRNA-29和miRNA-133在犬的持續(xù)性AF模型中表達(dá)下調(diào)，使其調(diào)控的Ⅰ型纖維膠原蛋白分泌增多，導(dǎo)致心臟組織硬度提高，順應(yīng)性下降[34-35]。

2 溫陽(yáng)活血法的立法依據(jù)

2.1 病因 中醫(yī)學(xué)中并無(wú)AF病名，根據(jù)其癥狀表現(xiàn)可歸屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”“怔忡”“心動(dòng)悸”等范疇。張仲景在《傷寒雜病論》首次提出“心悸”這一病名，并描述其發(fā)作時(shí)脈象?！秱摗分小皞}結(jié)代，心動(dòng)悸，炙甘草湯主之”，《金匱要略》中“寸口脈動(dòng)而弱，動(dòng)則為驚，弱則為悸”，均描述了心悸脈象結(jié)代、節(jié)律不齊、強(qiáng)弱不等特點(diǎn)。陳修園認(rèn)為悸自?xún)?nèi)惕，氣怯則脈弱，心中陰陽(yáng)氣血不足，則導(dǎo)致心脈失養(yǎng)，神失所倚。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，心以陽(yáng)氣為用，心氣不足首先是陽(yáng)氣的虧虛，陽(yáng)氣不足則無(wú)力推動(dòng)血液運(yùn)行，唐容川《血證論》中“運(yùn)血者，即是氣”即給以肯定，氣為血之帥，氣虛日久，則血停滯為瘀?！督饏T要略·胸痹心痛短氣病脈證并治》曰：“陽(yáng)微陰弦,即胸痹而痛。所以然者,責(zé)其極虛也。今陽(yáng)虛知在上焦,所以胸痹、心痛者,以其陰弦故也?！鄙辖龟?yáng)氣虛衰，寒之陰邪乘虛而為痹痛，明確認(rèn)識(shí)了AF心脈痹阻可由本虛致瘀引起。《靈樞·百病始生》載：“寒氣客于脈外則脈寒,脈寒則縮踡,縮踡則脈絀急,絀急則外引小絡(luò),故卒然而痛。”意陽(yáng)虛生內(nèi)寒，寒性主收引，寒邪客于經(jīng)脈則使其收縮拘急引起疼痛不適感，因寒性凝滯，氣血運(yùn)行不暢，血不利則為瘀。王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》也明確提出了血瘀導(dǎo)致心悸怔忡的理論，認(rèn)為瘀血不去，新血不生，日久瘀留心脈，心氣痹阻，發(fā)為心悸。

2.2 病機(jī) 現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)AF陽(yáng)虛血瘀證的病機(jī)理論有深入的認(rèn)識(shí)，譚維富[36]總結(jié)AF常發(fā)生于器質(zhì)性心臟病之后，這是由于大病后心中陽(yáng)氣虛衰不能濡養(yǎng)心脈所致。郭嬋等[37]認(rèn)為陽(yáng)虛血瘀是AF重要的病機(jī)之一，心的病變首先在于陽(yáng)氣的虧虛，其次是血脈的瘀滯，應(yīng)以溫陽(yáng)活血為立法準(zhǔn)則。曹洪欣教授[38]提出心氣不足、心陽(yáng)虧損是AF的關(guān)鍵病機(jī)，以溫陽(yáng)益心安神立論療效甚佳。王階教授[39]認(rèn)為AF系由本虛標(biāo)實(shí)引起，本虛主要是氣、陽(yáng)虧虛，標(biāo)實(shí)包括瘀血、痰濁、水飲等，應(yīng)以益氣溫陽(yáng)、活血化痰為主要治法。

2.3 立法 AF陽(yáng)虛血瘀證患者常伴有心悸、怔忡、畏寒肢冷、胸悶胸痛、氣短乏力、舌淡胖有瘀斑瘀點(diǎn)、脈沉澀等表現(xiàn)，根據(jù)中醫(yī)整體觀念、辨證論治的指導(dǎo)思想，對(duì)于AF陽(yáng)虛血瘀證的治療應(yīng)以溫陽(yáng)活血方藥為主，根據(jù)患者疊加證候的不同，對(duì)方藥給予適當(dāng)加減。翁維良教授[40]認(rèn)為緩慢性心律失常合并的陣發(fā)性AF其主要病機(jī)即是陽(yáng)虛血瘀，運(yùn)用溫陽(yáng)益氣、活血化瘀的治法不僅使患者主觀癥狀得到明顯改善，同時(shí)AF發(fā)生次數(shù)減少，AF時(shí)心率也明顯下降。

2.4 選方 中醫(yī)經(jīng)方在AF陽(yáng)虛血瘀證的治療中發(fā)揮著重要的作用，《傷寒論》中炙甘草湯治療“心動(dòng)悸、脈結(jié)代”病癥具有通陽(yáng)復(fù)脈、益氣滋陰的功效。桂枝甘草龍骨牡蠣湯針對(duì)心陽(yáng)不振型AF療效顯著[41]。王清任創(chuàng)立的血府逐瘀湯活血化瘀通脈，以及具有補(bǔ)氣活血、化瘀通絡(luò)作用的補(bǔ)陽(yáng)還五湯，臨床多有效驗(yàn)?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》中張錫純專(zhuān)門(mén)針對(duì)心虛怔忡創(chuàng)制定心湯，用以補(bǔ)氣安神、溫陽(yáng)活血?，F(xiàn)代醫(yī)家創(chuàng)立的具有溫陽(yáng)活血作用的自擬方、經(jīng)驗(yàn)方等在治療過(guò)程中也療效明顯，且在臨床試驗(yàn)上有可靠的觀察數(shù)據(jù)支持，如王立玉和沈雁[42]所擬益心湯，譚維富[36]所立復(fù)律湯，樊瑞紅等[43]自擬調(diào)律湯等，以及具有溫陽(yáng)活血功效的相關(guān)中成藥如參松養(yǎng)心膠囊等，在提高療效、預(yù)防復(fù)發(fā)等方面效果顯著。

3 溫陽(yáng)活血法對(duì)AF心房重構(gòu)的影響

3.1 溫陽(yáng)活血法縮小左房?jī)?nèi)徑，逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu) 近年來(lái)，隨著心房逆重構(gòu)越來(lái)越受到重視，針對(duì)中醫(yī)藥抑制AF患者心房重構(gòu)的臨床研究也愈加廣泛，不斷有研究證實(shí)，具有溫陽(yáng)活血作用的方劑或中成藥可以直接客觀上縮小左房?jī)?nèi)徑，逆轉(zhuǎn)心房重構(gòu)。相關(guān)研究表明，左心房?jī)?nèi)徑(Left Atrium Diameter,LAD)和LAV是客觀評(píng)價(jià)左心房重構(gòu)程度的主要指標(biāo)[21]。李舟文等[44]運(yùn)用定心湯治療氣虛血瘀型永久性AF患者59例，療程4周，研究結(jié)果顯示所有患者心室率改善明顯，LAD均較治療前明顯縮小，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。杜怡雯[45]將60例心陽(yáng)不振型AF患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療，觀察組采用自擬溫陽(yáng)定志飲治療，均治療4周，治療后，觀察組與對(duì)照組比較LVEF明顯升高(P<0.05)，LAD顯著縮小(P<0.01)。由此可見(jiàn)，溫陽(yáng)活血法在逆轉(zhuǎn)心房宏觀重構(gòu)上具有突出的優(yōu)勢(shì)，能夠明顯縮小左房?jī)?nèi)徑，恢復(fù)心房的收縮功能，繼而延緩病程進(jìn)展，改善患者預(yù)后。

3.2 溫陽(yáng)活血法抑制心房重構(gòu)的上游靶點(diǎn)

3.2.1 L型鈣通道 AF快速的心房率導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流增加，心房肌細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)Ca2+超載，負(fù)反饋性地抑制LTCC離子流密度并使其失活加快,導(dǎo)致LTCC電流下降，引起AERP和APD縮短，誘發(fā)AF的發(fā)生與維持。李奎等[46]在對(duì)快速心房起搏誘發(fā)的AF家兔模型的研究中發(fā)現(xiàn)，AF家兔模型組與假手術(shù)組比較，LTCC二氫吡啶受體(Dihydropyridine Receptor，DHPR)α2亞單位蛋白表達(dá)水平顯著降低(P<0.05)，而經(jīng)芪藶強(qiáng)心膠囊處理的觀察組DHPR蛋白水平顯著增加(P<0.05)。人和家兔的LTCC主要由α1和α2亞單位組成，這些亞單位的表達(dá)水平直接決定了Ca2+通道的功能和電流，有研究表明，AF患者中多種LTCC亞單位水平均明顯降低(P<0.05)[47]。因此，具有益氣溫陽(yáng)、活血通絡(luò)作用的中藥可以通過(guò)調(diào)節(jié)DHPR蛋白水平來(lái)促進(jìn)LTCC的開(kāi)放，減輕心房的電重構(gòu)。張菀桐[48]研究證實(shí)，具有寧心定悸、通脈溫陽(yáng)功效的芪珀生脈顆粒能夠通過(guò)上調(diào)心房肌LTCC的Cav1.2和小電導(dǎo)鈣依賴(lài)激活鉀離子通道蛋白表達(dá)，下調(diào)鈣調(diào)蛋白和鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ蛋白表達(dá)，減小2型雷諾丁受體(Type 2Ryanodine Receptor，RyR2)磷酸化程度，從而減輕尾靜脈注射乙酰膽堿-氯化鈣(Acetylcholine-CaCl2ACh-CaCl2)誘導(dǎo)的大鼠AF模型心房肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+超負(fù)荷，恢復(fù)肌細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)，延長(zhǎng)AERP(P<0.01)，抑制心房電重構(gòu)。

3.2.2 心房縫隙連接蛋白 縫隙連接不僅是心肌細(xì)胞間連接的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，還是電興奮傳導(dǎo)的通道，縫隙連接蛋白穩(wěn)定的表達(dá)和分布保證了心肌電活動(dòng)快速而準(zhǔn)確地傳導(dǎo)[49]。AF時(shí)，心肌縫隙連接蛋白Cx40和Cx43表達(dá)上調(diào)[50-51]，心肌細(xì)胞間電偶聯(lián)障礙，電信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑發(fā)生變化，多個(gè)子波可沿異常傳導(dǎo)路徑傳播，促進(jìn)折返波的形成，增加AF的易感性。研究發(fā)現(xiàn)，溫陽(yáng)益心安神法能夠干預(yù)ACh-CaCl2誘導(dǎo)AF大鼠模型的心肌縫隙連接蛋白Cx40和Cx43陽(yáng)性表達(dá)(P<0.05)[52]，芪珀生脈顆粒也可下調(diào)心肌縫隙連接蛋白Cx40的表達(dá)水平(P<0.05)[53]，定心膠囊能夠降低心肌縫隙連接蛋白Cx40基因的表達(dá)(P<0.05)[54]。由此可見(jiàn)，溫陽(yáng)活血法中藥制劑能夠下調(diào)心肌縫隙連接蛋白Cx40和Cx43的蛋白和基因的表達(dá)，從而減少心房多子波折返的發(fā)生，逆轉(zhuǎn)心房的電重構(gòu)。

3.2.3 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng) RAAS直接參與AF的電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，是AF發(fā)生和維持的重要因素。AF發(fā)生時(shí)，RAAS過(guò)度激活，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(Angiotensin-converting Enzyme，ACE)mRNA表達(dá)上調(diào)，AngⅡ釋放增加，AngⅡ能夠誘導(dǎo)促分裂原激活蛋白酶系統(tǒng)，刺激心肌纖維的母膠原合成，從而促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化[55]。不僅如此，AngⅡ還能激活LTCC，調(diào)節(jié)細(xì)胞外Ca2+的攝取和肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+的釋放，加重AF時(shí)心房肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，引起心肌肌原纖維的溶解及破壞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡和心肌纖維化[56]。有研究發(fā)現(xiàn)，在快速心房起搏誘導(dǎo)的犬AF模型中，心房肌及血漿內(nèi)醛固酮水平均升高，心房肌出現(xiàn)明顯纖維化，給予ACE抑制劑和醛固酮拮抗劑后，心肌纖維化得到明顯抑制(P<0.05)[57]。范海媚[58]對(duì)心氣不足型永久性AF患者的研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)治療比較，加用益氣扶正、溫陽(yáng)通脈的參芪扶正注射液能夠顯著降低患者腎素活性和醛固酮水平(P<0.05)，在改善心功能及臨床癥狀方面也有突出的優(yōu)勢(shì)。

3.2.4 基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng) MMP系統(tǒng)是降解細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular Matrix，ECM)最主要的蛋白水解酶系統(tǒng)，MMP與金屬蛋白酶組織抑制因子的制約平衡共同維持ECM總量的穩(wěn)定[59]。不僅如此，MMP在降解ECM中正常膠原蛋白的同時(shí)還能介導(dǎo)異常膠原的合成，使間質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，促進(jìn)心房結(jié)構(gòu)纖維化。MMP-2和MMP-9為目前有關(guān)心房纖維化研究較多的2個(gè)明膠酶族，有研究證實(shí)，AF患者心房組織內(nèi)MMP-2和MMP-9水平上調(diào)、活性增高，且其活性與LAD正相關(guān)[60-62]。郭嬋等[37]將79例持續(xù)性AF隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組采用常規(guī)西藥治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用以溫陽(yáng)活血法為組方原則的中藥治療，研究結(jié)果顯示觀察組不僅臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，其治療后MMP-9水平與對(duì)照組比較下降更為明顯。李法寧[63]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合胺碘酮治療陣發(fā)性AF患者與單純胺碘酮治療能夠顯著降低MMP-2水平，明顯改善患者的LAD和LVEF水平。由此可見(jiàn),溫陽(yáng)活血法能夠通過(guò)抑制MMP逆轉(zhuǎn)左心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)，改善心房肌間質(zhì)纖維化。

3.2.5 氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng) 氧化應(yīng)激是指機(jī)體促氧化與抗氧化平衡失調(diào)而出現(xiàn)的一種病理狀態(tài)，氧化應(yīng)激過(guò)程中，活性氧(Reactive Oxygen Species，ROS)水平提高，破壞心肌蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及脫氧核糖核酸，引起心肌組織損傷，促發(fā)炎癥反應(yīng)，而炎癥反應(yīng)所產(chǎn)生的大量自由基、活性氧化物也會(huì)加重機(jī)體氧化還原的失衡[64]。AF氧化應(yīng)激狀態(tài)下，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(Reduced Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate Oxidase，NADPHoxidase，Nox)能夠誘導(dǎo)ROS及相關(guān)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖分化，激活MMP，導(dǎo)致心肌纖維化[65]。同時(shí)，產(chǎn)生的ROS還可直接影響心房鈣通道，加重心房肌細(xì)胞Ca2+超負(fù)荷。有證據(jù)證實(shí)，AF發(fā)生時(shí)心房肌纖維蛋白的氧化產(chǎn)物增加[66]，超敏C反應(yīng)蛋白(High Sensitive-C Reactive Protein，hs-CRP)和血清同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)水平升高，且hs-CRP和Hcy水平與LAD正比[67]。不論中醫(yī)或西醫(yī)，針對(duì)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的上游治療都是治療AF及預(yù)防其復(fù)發(fā)的重要手段[68]。王立玉[69]在對(duì)照組使用常規(guī)西藥的基礎(chǔ)上給予溫陽(yáng)活血、化痰安神的益心湯治療AF患者，療程3個(gè)月，研究結(jié)果顯示，觀察組左心室舒張末期內(nèi)徑與對(duì)照組比較明顯減小，hs-CRP、腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor，TNF)-α、超氧化物歧化酶、NADPH氧化酶指標(biāo)均顯著改善，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。章晶晶等[70]通過(guò)建立伴有代謝綜合征的AF大鼠模型發(fā)現(xiàn)，參松養(yǎng)心膠囊能夠明顯降低TNF-α、白細(xì)胞介素(Interleukin,IL)-1β、IL-6、NOD樣受體熱激蛋白結(jié)構(gòu)域3蛋白表達(dá)水平,達(dá)到抑制其炎癥反應(yīng)和交感激活的目的。顧勇清等[71-72]研究發(fā)現(xiàn)，化瘀復(fù)元膠囊可以顯著降低AF患者Hcy和hs-CRP等因子水平，通過(guò)抑制機(jī)體氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)進(jìn)而減輕心房重構(gòu)。

4 小結(jié)

綜上所述，心房重構(gòu)在AF發(fā)生與維持過(guò)程中發(fā)揮著重要的作用，其機(jī)制主要包括電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)，電重構(gòu)主要表現(xiàn)為L(zhǎng)TCC和鉀離子通道的表達(dá)變化，結(jié)構(gòu)重構(gòu)在AF進(jìn)展中的影響更為顯著，宏觀表現(xiàn)為左心房的擴(kuò)大，微觀可發(fā)現(xiàn)心房肌細(xì)胞內(nèi)超微結(jié)構(gòu)改變和肌間質(zhì)纖維化。近年來(lái)，隨著對(duì)AF機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥在抑制AF心房重構(gòu)方面具有顯著影響[73]，作為AF主要證型的陽(yáng)虛血瘀證心房重構(gòu)發(fā)生概率較高，運(yùn)用溫陽(yáng)活血法治療陽(yáng)虛血瘀證AF患者，不僅能在宏觀上縮小左房?jī)?nèi)徑，還能通過(guò)干預(yù)其心房重構(gòu)的上游靶點(diǎn)從而逆轉(zhuǎn)重構(gòu)，主要靶點(diǎn)包括LTCC、心肌縫隙連接蛋白、RAAS、MMPs以及氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等。

5 討論

目前相關(guān)研究仍存在一定的局限性，有些研究對(duì)于納入病例并未進(jìn)行中醫(yī)辨證，并不明確以溫陽(yáng)活血為立法是基于辨證為陽(yáng)虛血瘀證的AF患者；且現(xiàn)有研究還存在樣本量小、觀察時(shí)間短、研究設(shè)計(jì)不完善等問(wèn)題。未來(lái)應(yīng)進(jìn)行大樣本、多中心及具有長(zhǎng)效性的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，完善AF分類(lèi)、病程和合并疾病的分組研究，以期為針對(duì)性干預(yù)心房重構(gòu)上游靶點(diǎn)治療AF提供更為可靠的參考。