STING誘導的調節(jié)性B細胞破壞癌癥免疫中NK細胞的功能

據(jù)Li S 2022年10月5日[Nature，2022，610（7931）：373-380.]報道，美國北卡羅來納大學教堂山分校的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種潛在的方法來克服阻斷有效抗癌免疫反應的障礙，從而為在人體內進行更有效的免疫治療提供了可能性。

腫瘤細胞周圍不利的免疫環(huán)境是使用免疫療法治療許多實體瘤的主要障礙，特別是胰腺癌和乳腺癌，因為這種抑制性的環(huán)境可以阻止有助于攻擊腫瘤的免疫反應。一種稱為STING（stimulator of interferon genes）的蛋白有希望有力地觸發(fā)免疫系統(tǒng)的多個部分并破壞業(yè)已建立的障礙。

盡管激活免疫系統(tǒng)來控制惡性腫瘤已引發(fā)了癌癥治療變革，但有相當一部分患者對免疫療法無反應。靶向STING的新藥物一直是醫(yī)藥開發(fā)的重中之重，然而臨床試驗顯示，腫瘤對靶向STING的藥物有明顯的抵抗性。在臨床上，為了提高STING靶向藥物的有效性，需要更深入地了解這些藥物如何影響腫瘤中的不同免疫細胞，因為STING對免疫的有益作用可能會被它的意料之外的免疫抑制作用所抵消。

研究人員主要關注胰腺癌的臨床前模型，因為這種疾病的5年生存率只有10%，且無治療方案。他們還將這項新的研究擴展到其他實體瘤，包括黑色素瘤、三陰性乳腺癌和肺癌。重要的是，他們在胰腺癌中觀察到的情況廣泛適用于其他癌癥。

在這項研究中，研究人員取得了一個驚人的發(fā)現(xiàn)，STING的激活劑增加了調節(jié)性B細胞（一類白細胞）的數(shù)量。調節(jié)性B細胞是抑制而不是增加抗癌免疫反應，因此會成為腫瘤免疫療法的一個障礙。進一步發(fā)現(xiàn)，這些細胞會分泌白細胞介素35（IL-35），這是一種免疫抑制分子，會破壞抗腫瘤免疫反應。在胰腺癌患者的B細胞中也發(fā)現(xiàn)了STING激活調節(jié)性B細胞中的IL-35產生，這凸顯了這些發(fā)現(xiàn)與人類的潛在相關性。在小鼠模型中，與單獨使用STING激活劑或IL-35抗體相比，通過將激活STING的藥物與阻斷IL-35的抗體組合使用，實現(xiàn)了腫瘤生長的明顯減少。所產生的IL-35可以導致多方位的免疫抑制，這是胰腺癌等治療抵抗性癌癥的一個標志。研究顯示，STING的激活可能是這樣一個觸發(fā)因素。

這項新的研究進一步顯示，IL-35阻礙抗腫瘤反應的主要途徑是抑制自然殺傷細胞（NK細胞）的生長，NK細胞是能夠殺死腫瘤細胞的免疫細胞。以前的研究已表明，STING觸發(fā)的反應可能是抗腫瘤NK細胞功能的關鍵。但是該研究發(fā)現(xiàn)了一個以前未被重視的反面情況，即STING激活劑誘導調節(jié)性B細胞分泌IL-35，這減少了NK細胞的數(shù)量，從而抑制了抗腫瘤反應。