量子毒理學的理論依據(jù)、研究方法與未來發(fā)展

姜允申

南京醫(yī)科大學機構(gòu)公共衛(wèi)生學院毒理學系，南京 211166

量子理論是德國物理學家M.普朗克(Max Planck)在1900年提出的，1905年著名天才物理學家愛因斯坦提出光量子假設(shè)，進一步發(fā)展了量子概念。1900年普朗克在熱輻射的研究中第1次窺見了量子，1900年12月24日他在德國物理學會議上，宣布了他的偉大發(fā)現(xiàn)——能量量子化假說。根據(jù)這一假說，在光波的發(fā)射和吸收過程中，發(fā)射體和吸收體的能量變化是不連續(xù)的。能量值只能取某個最小能量元的整數(shù)倍，這一最小能量元稱為“能量子”。普朗克的能量子概念，第1次向人們揭示了微觀世界自然過程的非連續(xù)本性或量子本性。雖然他的理論有爭議，但根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，有些部分已被普遍接受[1-2]。

1 理論依據(jù)(Theory basis)

量子(quantum)是現(xiàn)代物理的重要概念，自1900年普朗克提出后，經(jīng)愛因斯坦、玻爾、德布羅意、海森堡、薛定諤、狄拉克和波恩等完善，在20世紀的前半期初步建立了完整的量子力學理論。絕大多數(shù)物理學家將量子力學視為理解和描述自然的基本理論。量子是能表現(xiàn)出某物質(zhì)或物理量特性的最小單元。能量子是能量的最小單位，物體吸收或發(fā)射電磁輻射只能以能量量子的方式進行。所有生命系統(tǒng)都由微小的分子組成，而分子的性質(zhì)由量子力學描述。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多生命現(xiàn)象都與量子效應(yīng)有關(guān)，如在酶的催化反應(yīng)中有量子隧穿效應(yīng)。DNA的斷裂及大腦思維意識與量子疊加、量子糾纏等有關(guān)。由于相同的感覺量子反應(yīng)的傳入，中樞神經(jīng)細胞對相同的感覺量子基本會產(chǎn)生相同的細胞反應(yīng)，這種對感覺量子相同或相似的反應(yīng)，可能是記憶和思維的基礎(chǔ)，量子科學可能是破解生命及意識之奧秘的工具[3-6]。

1905年，德裔物理學家愛因斯坦把量子概念引用到光的傳播過程，提出光量子(概念)。并提出光同時具有波動和粒子的性質(zhì)。即光的“波粒二象性”。量子化現(xiàn)象主要表現(xiàn)在微觀物理世界，描述微觀物理世界的物理理論是量子力學，它是研究原子、分子以及原子基本粒子的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的基本理論，是近代物理的基礎(chǔ)理論之一。1926年，美國物理化學家吉爾伯特路易斯正式命名光量子為光子。它是電磁輻射的載體。量子是推動物質(zhì)世界運動的基礎(chǔ)，在原子內(nèi)部，電子圍繞原子核在無垠的空間作永恒的運動，電子本身就是能量，不存在能量消耗，電子的損耗就是在弱核力作用下衰變成電磁波、光能放射出去。就是我們觀察到的元素顏色，光能子是決定宏觀宇宙一切物質(zhì)形態(tài)的唯一因素。物質(zhì)所含光能力的多少決定了物質(zhì)從固態(tài)到液態(tài)再到氣態(tài)的物理變化過程。光能子在化學變化中，深入物質(zhì)分子內(nèi)部，利用光能子上下、左右、前后3種不同的震動屬性，把原子與原子充分咬合在一起形成新的物質(zhì)。關(guān)于量子論述的文章很多。普朗克發(fā)現(xiàn)能量是一點一點離散的，他把這個能量子叫做量子。此后愛因斯坦對此關(guān)注，他感到對于光來說，量子化是必然的選擇，1905年他發(fā)表一篇文章，提出光量子的假說，即光是由離散的能量粒子光量子組成，這解釋了光電效應(yīng)中無法用經(jīng)典電磁理論解釋的現(xiàn)象。這篇題為《關(guān)于光的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)變的一個啟發(fā)試探性的觀點》后來贏得諾貝爾獎[1]。光量子在某些情況下，會對生物體有一定的傷害，如激光、紫外線甚至螢光，不同的光譜對生物體的作用不同。光子的靜止質(zhì)量都不會超過10-54kg，由于研究光量子對人體的危害，產(chǎn)生了初始的量子毒理學研究，隨著量子科學的發(fā)展，利用量子力學、量子化學和量子生物學等的理論與方法，研究外源性化學物質(zhì)對生物體的毒害作用(如中毒、致癌和致突變等)更豐富了量子毒理學的研究內(nèi)容。所有生命系統(tǒng)都是由微小的分子組成，而分子的性質(zhì)由量子力學描述，量子現(xiàn)象在生命過程中發(fā)揮重要作用，如量子隧穿效應(yīng)在酶催化反應(yīng)中起作用。量子毒理學的研究也離不開量子生物學，量子生物學是一門研究生命物質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的理論性學科，它是量子力學和分子生物學相結(jié)合的產(chǎn)物，在電子一級水平上研究生命過程奧秘的新興邊緣學科。1900年P(guān)lank建立量子概念，1902年Devrise提出突變實質(zhì)上也是不連續(xù)的一種表現(xiàn)，因此，無論是物理學或者是生物學幾乎同時得出不連續(xù)的概念，它也是用量子力學的理論來研究生物學過程中分子動態(tài)結(jié)構(gòu)和能量轉(zhuǎn)移。量子生物學現(xiàn)象在納米尺度進行。因此可以用量子科學的理論與方法研究毒理學[7-18]。

毒理學是一門研究化學物質(zhì)對生物體的毒性反應(yīng)、嚴重程度、發(fā)生頻率和毒性作用機制的科學，也是對毒性作用進行定性和定量評價的科學，現(xiàn)已發(fā)展成為具有一定基礎(chǔ)理論和實驗手段的獨立學科，并已逐漸形成一些新的毒理學分支。如分子毒理學研究采用分子生物學的理論、技術(shù)和方法來研究毒理學問題，如體外采用細胞培養(yǎng)等檢測基因毒性，整體動物試驗采用轉(zhuǎn)基因動物模型，這對于闡明外源性化學物質(zhì)的毒性及其機制均有重要意義[14-27]。

量子毒理學從原子、分子的電子行為出發(fā)探索外源性化學物質(zhì)的毒性本質(zhì)，通過量子化學的計算所得分子結(jié)構(gòu)的信息，能夠在電子水平從多方面研究毒物與受體相互作用的構(gòu)效關(guān)系及毒作用機制，為設(shè)計合理解毒方案，開辟了新的寬闊的領(lǐng)域[2-3]。量子毒理學對毒作用基團、結(jié)構(gòu)特征、毒作用分子的排列方式及與機體的靶分子(受體)相互作用的研究為毒理學深入研究奠定了基礎(chǔ)，也為預(yù)測和防治提供了參考。如今應(yīng)用量子科學理論與方法研究化學物質(zhì)的毒性以及三致作用的文獻越來越多。量子毒理學研究外源性化學物質(zhì)與機體靶分子的作用：(1)與化學物質(zhì)的穩(wěn)定性有關(guān)；(2)與分子的結(jié)構(gòu)與功能有關(guān)；(3)與分子之間的相互碰撞及相互反應(yīng)等有關(guān)；(4)與分子與分子之間的相互關(guān)系有關(guān)。量子毒理學與量子力學、量子化學和量子生物學等都有密切關(guān)系。量子毒理學與醫(yī)學、藥學的關(guān)系也十分密切，量子藥理學研究藥物的正面作用，即治療作用，以及藥物是否變質(zhì)等。量子毒理學研究外源性化學物質(zhì)對生物機體的負面效應(yīng)即毒害效應(yīng)。量子毒理學研究毒作用機制，哪些化學鍵穩(wěn)定，哪些化學鍵不穩(wěn)定，化學物質(zhì)的致癌機理，以及化學物質(zhì)抗癌機制。量子生物學是利用量子理論來研究生命科學的一門學科，包含利用量子力學研究生物過程和分子動態(tài)結(jié)構(gòu)。量子毒理學還可對化學物質(zhì)的遺傳毒性及對胎兒發(fā)育影響的預(yù)測有幫助。因此建立量子毒理學十分必要。

1930年物理學家P.約爾丹提出突變是一種量子過程。1938年R.F.施密特就已開始對致癌芳香烴化合物進行研究，試圖說明致癌活性與分子的電子結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系。以后經(jīng)過普爾曼等的完善，現(xiàn)已成為量子生物學的一個重要組成部分。1944年薛定諤在《生命是什么——生物細胞的物理學見解》一書中詳盡闡述了宇宙萬物本質(zhì)上互相聯(lián)系，互相影響。如今量子理論用來解釋許多現(xiàn)象，也在許多科技領(lǐng)域得到應(yīng)用，如量子通訊、量子加密、量子測量、量子計算機、核磁共振和量子醫(yī)學等[6-7,11-12]。

2 研究方法(Research methods)

1900年普朗克提出輻射量子假說，假定電磁場和物質(zhì)交換能量是以間斷的形式(能量子)實現(xiàn)的。能量的大小同輻射頻率成正比，從而得出普朗克公式，正確地給出了黑體輻射能量分布。1905年愛因斯坦引進了光量子(光子)的概念，并給出了光子的能量、動量與輻射的頻率和波長的關(guān)系，成功解釋了光電效應(yīng)。其后他又提出固體的振動能量也是量子化的。1913年玻爾提出原子的量子理論，原子中的電子只能在分立的軌道上運動。原子具有確定的能量，它所處的這種狀態(tài)叫“定態(tài)”。1926年薛定諤建立了波動力學。1927年海森堡得出測不準關(guān)系。量子力學可以解釋原子和亞原子的各種現(xiàn)象。量子力學的5個基本原理。(1)波函數(shù)假設(shè)微觀物理系統(tǒng)的狀態(tài)由一個波函數(shù)完全描述。(2)量子態(tài)演化假設(shè)。量子系統(tǒng)狀態(tài)隨時間的演化滿足薛定諤方程。(3)算符假設(shè)。量子力學中可觀測量由厄米算符來表示。(4)測量假設(shè)若算符F為力學量，其正交歸一化本征函數(shù)。(5)粒子全同性假設(shè)。在量子系統(tǒng)中存在內(nèi)稟性完全相同的粒子，對任意2個這樣的粒子進行交換，不會改變系統(tǒng)的狀態(tài)。量子力學研究微觀粒子的運動規(guī)律，從電子水平研究化學物質(zhì)的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、毒性。研究方法有薛定諤方程、演化算符、矩陣方法等。20世紀50、60年代國外相繼出現(xiàn)量子化學、量子生物學和量子藥理學等分支學科。量子力學還可以闡明生物分子的結(jié)構(gòu)及其功能。Enoch和Roberts[24]2013年使用量子力學計算預(yù)測LLNA中邁克爾受體的皮膚致敏效力。我國在20世紀70、80年代開展了量子化學、量子力學和量子藥理學的研究，發(fā)表了許多文章，并將量子化學的方法應(yīng)用到毒物、藥物研究中，甚至應(yīng)用到環(huán)境保護的研究中[13-20]。在量子毒理學中使用量子化學的方法較多，密度泛函理論(DFT)法與NON-DFT法[3]，其中有半經(jīng)驗方法(semi-empirical method)[13]、從頭算法(ab initio method)、SCF-Xa方法、贋勢價軌道從頭計算法和POST-HF法。1986年，陳凱先等用量子化學贗勢價電子從頭計算法研究二氯二氨合鉑的構(gòu)型-活性關(guān)系。量子化學軟件也很多，如Gaussian程序、Chemoffice程序、Gaussview程序和Xian-ci等。2011年德國學者Manzetti[4]在Toxicology雜志上發(fā)表”Quantum toxicology—A potential perspective in toxicology”，同年又出版專著QuantumChemicalToxicology:Theory,MethodsandApplicationsonNanoparticlesandMolecularCarcinogens[3]介紹了量子化學的研究方法。量子生物學研究生物過程和量子水平的分子動態(tài)結(jié)構(gòu)，它可以進一步闡明細胞的分化和新陳代謝的機理，它還可以研究遺傳和變異、衰老和癌變，它能研究蛋白質(zhì)電子結(jié)構(gòu)、酶作用機理。在大腦思維意識中均表現(xiàn)有量子疊加、量子糾纏、量子隧穿，甚至量子混沌模式等量子生物學效應(yīng)。量子生物學研究方法較多，如LoPachin等[9]報道親電-2型烯烴的神經(jīng)毒性機制，用量子力學參數(shù)描述SOFT-SOFT相互作用，有學者用疏水口袋(hydrophobic pockets)來提出麻醉作用的量子假設(shè)[7-10]，麻醉劑能夠結(jié)合某些神經(jīng)蛋白的疏水“口袋”，并通過破壞這些倫敦力來消融意識等[28]。如今還發(fā)展了許多實驗技術(shù)，如超快光譜、時間分辨顯微鏡、單分子光譜和單粒子成像等均可應(yīng)用到量子毒理學研究上，這些實驗技術(shù)的發(fā)展，使得人們能夠在越來越小的分辨率兼時間尺度上研究生物動力學，揭示生命系統(tǒng)功能的各種過程。2011年以后我國也相繼出現(xiàn)理論毒理學、計算毒理學和量子毒理學等研究文章。量子生物學可應(yīng)用于化學反應(yīng)、酶催化和DNA突變[29]，未來有望利用量子力學計算和解析生命現(xiàn)象。我們可根據(jù)研究目的，選擇研究方法，今后還會發(fā)展新的方法和研究程序。

3 未來發(fā)展(Future development)

隨著量子科學的發(fā)展，人類掌握了微觀世界，這會改變?nèi)祟愇磥硎澜?。量子力學是20世紀初在物理實驗基礎(chǔ)上建立起來的，通過建立數(shù)學模型成功解釋實驗現(xiàn)象，以后這些數(shù)學推導方程式不斷完善，依據(jù)這些數(shù)學推導取得了許多重要發(fā)現(xiàn)，同時在實驗與應(yīng)用中取得極大成功。量子力學就是在這樣的數(shù)學推導中，形成一套成功的理論體系。量子力學的理論與研究方法也在不斷發(fā)展，并結(jié)合到許多學科，它不但研究生物過程，還研究分子的動態(tài)結(jié)構(gòu)。如量子有機化學、量子無機化學、量子生物化學、量子病理學和量子免疫學等。量子化學發(fā)展更快，研究方法、計算的方程、計算軟件和程序不斷出新。我國量子生物學也在積極開展，中南大學基礎(chǔ)醫(yī)學院腫瘤研究所王雅麗等也在開展了量子生物學在生物醫(yī)學領(lǐng)域的研究，相信不久將來會取得重要成果。

量子科學正在而且還將為人類的發(fā)展提供更為巨大的前景。這將極大地推進社會的發(fā)展進步。量子毒理學也同樣研究外源性化學物質(zhì)作用于生物機體的危害作用及其作用機制、影響因素等，是進行毒作用定性、定量評價的科學。量子生物學研究小分子、肽類以及大分子如蛋白質(zhì)的電子結(jié)構(gòu)，研究酶作用機理，研究生物分子的電子結(jié)構(gòu)與反應(yīng)活性，甚至研究大腦，有學者用鋰同位素、精神類藥物及麻醉劑等研究其作用機制等，大腦的思維來源于量子機制，因大腦也是原子組成，而所有的原子都遵循量子物理的法則[8-10]。這些科技的進步對量子毒理學的研究都會起到推動作用，近年來，量子科學發(fā)達的國家將量子科學作為國家戰(zhàn)略在發(fā)展，美國在量子計算的綜合實力全球領(lǐng)跑，目前已形成了政府、科研機構(gòu)、產(chǎn)業(yè)和投資力量多方面協(xié)同的良好局面。我國也緊密跟隨。量子技術(shù)全球競爭加劇。目前量子計算機在200 s內(nèi)完成百萬量子采樣。計算能力大大提高，今后在人體復(fù)雜的組織、器官與外源性化學物質(zhì)的作用上可以應(yīng)用。量子傳感器可以檢測極其微小的變化，可以監(jiān)測地下、地上環(huán)境微小變化，在生態(tài)毒理、環(huán)境毒理研究中可以應(yīng)用。2021年美國加州大學洛杉磯分校成立了美國第一所量子生物學中心，英國、德國、日本和丹麥也相繼設(shè)立量子生物研究的學術(shù)中心，但我國還沒有專門的量子生物學研究機構(gòu)。量子革命即將到來。所有生命系統(tǒng)都由分子組成，基本上所有分子都由量子力學描述。人類經(jīng)歷了“工業(yè)文明時代”“信息文明時代”即將邁進“量子文明時代”。量子雖小，但作用巨大。將對人類文明產(chǎn)生重大的影響。量子毒理學今后有著廣闊的發(fā)展前景