肝豆?fàn)詈俗冃曰颊卟煌嗅t(yī)證型相關(guān)指標(biāo)的變化比較

黃 鵬 董 婷 李 祥 汪 瀚 汪美霞 楊文明▲

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病三科，安徽合肥 230031；2.新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽合肥 230038

肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD）又稱Wilson 病，是一種以銅代謝障礙為特征的常染色體隱性遺傳疾病，銅離子在HLD 患者的肝、腦、角膜、腎等組織中沉積[1-2]，以肝臟和大腦豆?fàn)詈说炔课蛔顬槌Ｒ?jiàn)，患者可表現(xiàn)出肝腎功能異常、神經(jīng)系統(tǒng)障礙、精神異常和角膜K-F 環(huán)[3]。根據(jù)HLD 的臨床表現(xiàn)，中醫(yī)學(xué)通常將其歸為“鼓脹”“痙證”“顫振”“肝風(fēng)”等范疇[4]。辨證論治是中醫(yī)學(xué)治療的原則和特色，中醫(yī)證型的客觀化研究對(duì)于進(jìn)一步規(guī)范中醫(yī)辨證論治、提高臨床療效都具有重要意義[5]。本研究對(duì)100 例HLD患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，同時(shí)收集其血常規(guī)、凝血功能、肝功能檢查結(jié)果進(jìn)行分析比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年1 月至2021 年3 月安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的100 例HLD 患者的病歷資料。其中男54 例，女46 例；年齡5～55 歲，平均（22.28±13.39）歲。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核。所有患者均知情，并簽署知情同意書(shū)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷與治療指南》[6]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②參照《22 個(gè)專業(yè)95 個(gè)病種中醫(yī)臨床路徑》[7]中HLD 的臨床路徑進(jìn)行辨證分型，其中濕熱內(nèi)蘊(yùn)證44 例，痰瘀互結(jié)證34 例，肝腎陰虛證10 例，脾腎陽(yáng)虛證12 例；③在我院完成血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝炎等其他原因?qū)е碌母闻K疾??；②其他原因?qū)е碌木裾系K；③病歷資料不全。

1.2 觀察指標(biāo)

所有患者在入院后采集空腹靜脈血檢測(cè)下述指標(biāo)。①血常規(guī)：白細(xì)胞（white blood cell，WBC）計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞（neutrophil，NEUT）計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞（lymphocyte，LYMPH）計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）計(jì)數(shù)、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）計(jì)數(shù)。②凝血功能：凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）。③肝功能：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartic transaminase，AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、白蛋白（albumin，ALB）、總膽紅素（total bilirubin，TBil）。分析比較不同中醫(yī)證型患者血常規(guī)、凝血功能、肝功能中的各項(xiàng)指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（）表示，多組比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)進(jìn)行。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同中醫(yī)證型血常規(guī)比較

脾腎陽(yáng)虛證的WBC、NEUT、LYMPH、RBC、Hb 和PLT 水平均明顯低于濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、痰瘀互結(jié)證和肝腎陰虛證，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 不同中醫(yī)證型血常規(guī)比較（）

表1 不同中醫(yī)證型血常規(guī)比較（）

注與濕熱內(nèi)蘊(yùn)證比較，aP ＜0.05；與痰瘀互結(jié)證比較，bP ＜0.05；與肝腎陰虛證比較，cP ＜0.05。WBC：白細(xì)胞；NEUT：中性粒細(xì)胞；LYMPH：淋巴細(xì)胞；RBC：紅細(xì)胞；Hb：血紅蛋白；PLT：血小板

2.2 不同中醫(yī)證型凝血功能比較

脾腎陽(yáng)虛證的APTT、PT、TT 均明顯長(zhǎng)于濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、痰瘀互結(jié)證和肝腎陰虛證，F(xiàn)IB 水平明顯低于濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、痰瘀互結(jié)證和肝腎陰虛證，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 不同中醫(yī)證型凝血功能比較（）

表2 不同中醫(yī)證型凝血功能比較（）

注與濕熱內(nèi)蘊(yùn)證比較，aP ＜0.05；與痰瘀互結(jié)證比較，bP ＜0.05；與肝腎陰虛證比較，cP ＜0.05。PT：凝血酶原時(shí)間；APTT：活化部分凝血活酶時(shí)間；TT：凝血酶時(shí)間；FIB：纖維蛋白原

2.3 不同中醫(yī)證型肝功能比較

痰瘀互結(jié)證、脾腎陽(yáng)虛證的AST、ALT、TBil 水平明顯高于濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、肝腎陰虛證，痰瘀互結(jié)證、脾腎陽(yáng)虛證的ALB 水平明顯低于濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、肝腎陰虛證，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。與痰瘀互結(jié)證比較，脾腎陽(yáng)虛證的ALB 水平明顯降低，TBil 水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 不同中醫(yī)證型肝功能比較（）

表3 不同中醫(yī)證型肝功能比較（）

注與濕熱內(nèi)蘊(yùn)證比較，aP ＜0.05；與痰瘀互結(jié)證比較，bP ＜0.05；與肝腎陰虛證比較，cP ＜0.05。AST：天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；ALB：白蛋白；TBil：總膽紅素

3 討論

HLD 是由于13 號(hào)染色體（13q14.3）上的ATP7B發(fā)生基因突變導(dǎo)致其編碼P 型轉(zhuǎn)運(yùn)ATP 酶減少[8-10]，導(dǎo)致血漿銅藍(lán)蛋白降低，經(jīng)膽道排泄的銅離子明顯減少，銅沉淀于肝臟、腦、腎臟、眼角膜等器官，進(jìn)而引發(fā)相關(guān)臨床癥狀[11-12]，屬于常染色體隱性遺傳性疾病。西醫(yī)學(xué)上，HLD 主要使用金屬絡(luò)合劑以延緩、阻止腸道對(duì)銅的吸收，或采用促進(jìn)排銅的藥物使銅快速排出體內(nèi)[13-14]。盡管能夠在短時(shí)間內(nèi)快速緩解和改善神經(jīng)系統(tǒng)及其他相關(guān)癥狀，但上述治療方案具有極為明顯的毒副作用，治療期間患者往往皮膚過(guò)敏、胃腸道反應(yīng)、肝腎損傷、自發(fā)性出血、過(guò)絡(luò)合綜合征等不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，且需要終生服藥，費(fèi)用較高，患者依從性較差[15-17]。

中醫(yī)學(xué)上，HLD 屬于“鼓脹”“痙證”“顫振”“肝風(fēng)”范疇，其發(fā)病機(jī)制與銅毒內(nèi)聚、夾雜痰淤、上擾腦絡(luò)、蒙蔽清陽(yáng)、氣機(jī)受阻有關(guān)[18-19]。另外，銅毒導(dǎo)致肝腎脾臟受損，臟腑受累，濕熱內(nèi)生，蘊(yùn)久化風(fēng)，陽(yáng)亢氣逆，肝失疏泄[20-21]。針對(duì)HLD 的上述征象，中醫(yī)學(xué)主要利用辨證論治的觀點(diǎn)對(duì)其進(jìn)行對(duì)癥治療，提高中醫(yī)辨證論治水平對(duì)于進(jìn)一步提升臨床療效具有重要意義。

由于該病屬于罕見(jiàn)病種，歷來(lái)缺乏統(tǒng)一的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致該病的辨證分型比較雜亂[22-23]。本研究納入的100 例HLD 患者，其中濕熱內(nèi)蘊(yùn)證44 例，痰瘀互結(jié)證34 例，肝腎陰虛證10 例，脾腎陽(yáng)虛證12 例。對(duì)其血常規(guī)和凝血功能檢查結(jié)果進(jìn)行分析，脾腎陽(yáng)虛證的WBC、NEUT、LYMPH、RBC、Hb 和PLT 水平均明顯低于濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、痰瘀互結(jié)證和肝腎陰虛證。痰瘀互結(jié)證和脾腎陽(yáng)虛證的AST、ALT 水平高于濕熱內(nèi)蘊(yùn)證和肝腎陰虛證?；颊逜LB 水平在濕熱內(nèi)蘊(yùn)證和肝腎陰虛證、痰瘀互結(jié)證、脾腎陽(yáng)虛證中降低?；颊逿Bil 水平在濕熱內(nèi)蘊(yùn)證和肝腎陰虛證、痰瘀互結(jié)證、脾腎陽(yáng)虛證中增高。分析原因，可能是痰瘀互結(jié)證、脾腎陽(yáng)虛證患者由于肝硬化程度較重、脾功能亢進(jìn)等因素導(dǎo)致其血常規(guī)、凝血功能、肝功能檢查結(jié)果出現(xiàn)異常[24-25]。從西醫(yī)學(xué)角度出發(fā)，HLD 患者的發(fā)病時(shí)間越長(zhǎng)，肝細(xì)胞損傷程度越重，肝功能受損越明顯，與中醫(yī)學(xué)中的“乙癸同源”理論相對(duì)應(yīng)[26-27]。需要注意的是，雖然脾腎陽(yáng)虛證肝硬化最重，但通常處于肝硬化晚期，其殘存的、可破壞的肝細(xì)胞數(shù)目減少，嚴(yán)重者出現(xiàn)膽酶分離現(xiàn)象，即轉(zhuǎn)氨酶基本正常，但膽紅素明顯增高，提示其病情危重。

綜上所述，HLD 患者中痰瘀互結(jié)證和脾腎陽(yáng)虛證肝損傷比濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、肝腎陰虛證更嚴(yán)重，脾腎陽(yáng)虛證為肝損傷最重的類型，多處于肝硬化失代償期，脾腎陽(yáng)虛證患者由于肝硬化嚴(yán)重、脾功能亢進(jìn)導(dǎo)致血常規(guī)和凝血功能指標(biāo)異常。不同中醫(yī)證型的HLD 患者肝功能、血常規(guī)和凝血功能指標(biāo)存在顯著差異，臨床上結(jié)合上述檢查結(jié)果能夠?yàn)樵摬〉闹嗅t(yī)辨證分型提供參考。