基于數(shù)據(jù)挖掘的《中華醫(yī)典》中肺纖維化的用藥規(guī)律研究

肖鍶瑤 于 洋 熊軼敏 劉瑩芳 張紓難

1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院呼吸中心中醫(yī)肺病科國家呼吸醫(yī)學(xué)中心 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院呼吸病學(xué)研究院 國家呼吸疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心世界衛(wèi)生組織戒煙與呼吸疾病預(yù)防合作中心，北京 100029

肺纖維化（pulmonary fibrosis，PF）是正常肺泡組 織損壞后異常修復(fù)導(dǎo)致的終末期肺臟病理改變，表現(xiàn)為肺間質(zhì)膠原增生、成纖維細(xì)胞過度增殖、細(xì)胞外基質(zhì)大量聚集、肺泡壁彈性減弱[1]，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的呼吸困難和咳嗽[2]。PF 大致分為病因已明與病因不明兩類，感染、吸煙、結(jié)締組織病、粉塵等接觸史是常見的已知病因，而大多數(shù)病因不明者被稱為特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）[1-2]。目前針對PF 的治療方式為吸氧和肺移植，藥物包括糖皮質(zhì)激素、吡非尼酮等，但存在機(jī)會性感染、光過敏、肝功能損害等多種副作用[3-6]，治療手段極為有限。中醫(yī)藥在治療本病上有悠久的歷史，可緩解臨床癥狀，提高生活質(zhì)量[7-8]，PF 屬于中醫(yī)“肺痿”“肺痹”“喘證”范疇[9-10]。本研究基于《中華醫(yī)典》[11]數(shù)據(jù)庫，聯(lián)用多種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，探討其組方用藥規(guī)律，為臨床治療PF 提供思路和參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源及檢索方法

采用“肺痿”“肺痹”“喘證”作為檢索詞，檢索《中華醫(yī)典》[11]中的處方。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：用于治療PF 的完整內(nèi)服中藥處方。排除標(biāo)準(zhǔn)：與PF 表現(xiàn)不一致、內(nèi)容重復(fù)的處方及外用方、煉丹方、食療方、針灸處方等。

1.3 數(shù)據(jù)的錄入與整理

采用雙人獨立錄入、交叉核對的方式，將選入的102 首方劑名及藥物組成錄入Excel 2010，建立藥物數(shù)據(jù)庫。根據(jù)《中華人民共和國藥典（2020 年版）》[12]、《中華本草》[13]規(guī)范藥物名稱，如：“杏仁”規(guī)范為“苦杏仁”，“生地”“生地黃”規(guī)范為“地黃”。

1.4 數(shù)據(jù)分析

應(yīng)用SPSS Statistics 20.0 軟件對藥物頻次、頻率、性味歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計分析，篩選高頻藥物，并對高頻藥物進(jìn)行聚類分析，生成聚類分析樹狀圖，提取聚類結(jié)果；相關(guān)定義如下：總頻次=所有藥物在處方中出現(xiàn)的總次數(shù)，單味藥頻次=單味藥在處方中出現(xiàn)的次數(shù)，單味藥頻率=單味藥頻次/處方數(shù)×100%；其中單味藥頻率≥10%的藥物被定義為高頻藥。應(yīng)用SPSS Modeler 18.0 軟件中的Apriori 算法對高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及可視化處理，生成基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析結(jié)構(gòu)圖；關(guān)聯(lián)規(guī)則分析采用支持度和置信度評價藥物關(guān)聯(lián)的重要程度，設(shè)置最低條件支持度為10%，最小規(guī)則置信度為80%。

2 結(jié)果

2.1 中藥頻數(shù)分析

本研究共納入102 首處方，中藥108 味，藥物總頻次813 次。單味藥頻率≥10%的中藥有24 味。其中，頻率最高的中藥包括甘草、茯苓、人參、麥冬、桔梗等，功效分類以補(bǔ)氣藥、補(bǔ)陰藥、止咳平喘藥為主。見表1。

表1 中藥頻次、頻率及分類（單味藥頻率≥10%）

2.2 中藥性味歸經(jīng)分析

對納入處方中藥的四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計分析。寒性（305 次）、甘味（486 次）藥物使用頻率最高，溫 性（297 次）、平 性（187 次）、苦 味（429 次）、辛 味（268 次）藥物次之，歸于肺經(jīng)（641 次）藥物使用頻率最高，歸于脾經(jīng)（321 次）藥物次之。

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

采用SPSS Molder 18.0 軟件對高頻藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，共獲得關(guān)聯(lián)規(guī)則33 條。其中置信度最高的兩點藥物組合為麥冬配伍黃芩，置信度最高的多點藥物組合為甘草配伍人參、茯苓，甘草配伍茯苓、桔梗。見表2～3。

表2 高頻藥物兩項關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4 可視化分析

采用SPSS Molder 18.0 軟件進(jìn)一步對高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果進(jìn)行可視化處理，構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)化示圖，以兩味藥物之間連線的粗細(xì)表示藥物之間關(guān)聯(lián)程度的強(qiáng)弱關(guān)系。見圖1。

圖1 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則藥物網(wǎng)絡(luò)化示圖

表3 高頻藥物多項關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.5 聚類分析

采用SPSS Statistics 20.0 軟件對高頻藥物進(jìn)行聚類分析，生成聚類分析樹狀圖，提取聚類結(jié)果。第1 組（C1）：麥冬、黃芩、柴胡、半夏、當(dāng)歸、黃芪、五味子、阿膠、人參；第2 組（C2）：陳皮、地骨皮、茯苓、桑白皮；第3 組（C3）：苦杏仁、天冬、川貝母、知母、桔梗、款冬花、紫菀；第4 組（C4）：肉桂、生姜。見圖2。

圖2 高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

3.1 用藥特點

藥物頻數(shù)統(tǒng)計顯示，歷代醫(yī)家多用補(bǔ)益、溫中、清熱化痰、平喘止咳藥物，反映了本病的病機(jī)以虛損為主，但有虛寒、虛熱之別，如孫思邈言：“肺痿雖有寒熱之分，從無實熱之例”，符合特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）以肺脾腎氣虛為主的證候特點[14-16]。藥物性味歸經(jīng)分析顯示，味甘、味苦、性寒、性溫藥物使用頻率最高，甘者補(bǔ)之，苦者泄之，說明處方藥物多具補(bǔ)益、降氣之用，寒溫藥性則為糾正寒熱病性所設(shè)；歸經(jīng)上藥物多歸于肺脾二經(jīng)，肺將吸入的自然界清氣與脾胃化生的水谷之氣形成宗氣，以貫心脈而行呼吸[17]，提示在補(bǔ)益肺氣外應(yīng)兼顧健運(yùn)脾胃，如使用頻次第二位的茯苓，除滲泄水濕使痰無所聚外，更有健脾之用，以達(dá)培土生金之效[18-20]。

3.2 藥物配伍規(guī)律

高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示，以清熱潤肺藥物配伍的麥冬黃芩組合置信度最高，說明上焦虛熱為本病常見證型之一，如龔仕明[21]主張在滋陰潤肺補(bǔ)氣的同時加以清肺；甘草與多項藥物存在配伍關(guān)系，除在處方中調(diào)和藥性外，更有補(bǔ)氣生津的作用，可與高頻藥物組成生姜甘草湯、甘草干姜湯、桔梗湯等。在現(xiàn)代藥理研究中，甘草具有糖皮質(zhì)激素樣和抗炎作用，可減輕肺部和氣道炎癥反應(yīng)，有效成分甘草次酸可中樞性鎮(zhèn)咳，促進(jìn)咽部、支氣管黏膜分泌，使痰易于咳出[22-24]。多點藥物組合顯示甘草、人參、茯苓、桔梗、川貝母、紫菀、款冬花等藥物之間有較強(qiáng)的關(guān)聯(lián)，前三味藥為四君子湯中的重要成分，四君子湯是平補(bǔ)肺脾之氣的著名方劑，動物實驗證明其可改善PF 大鼠肺功能[25]，提示臨床上治療PF 當(dāng)以補(bǔ)益肺氣、兼顧脾胃為本。于小林等[26]對IPF 現(xiàn)代處方的數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果顯示組方主要以補(bǔ)氣、養(yǎng)陰、活血為主，配伍止咳、化痰、清肺等藥物，與古代醫(yī)籍中治療PF 的組方特點具有一致性。

3.3 組方特點分析

聚類分析將高頻藥物分為4類，功效分別以補(bǔ)益氣血、降氣化痰、清熱止咳、溫中為主，體現(xiàn)了PF 治療首要在于補(bǔ)益肺脾之氣；其次，根據(jù)虛寒、虛熱證型治以溫中或清熱，結(jié)合臨床癥狀輔以降氣、平喘、化痰、止咳等。值得一提的是，PF 雖為慢性虛損類疾病，但隨著疾病發(fā)展，往往因虛致實，如脾胃運(yùn)化失常導(dǎo)致痰濕內(nèi)生，久病入絡(luò)、氣虛血瘀也將導(dǎo)致瘀血的產(chǎn)生[27-28]，在治療中需兼顧祛除已存在的痰濕、瘀血等病理因素，才能使補(bǔ)而不滯[29-31]。

綜上所述，本研究聯(lián)用多種數(shù)據(jù)挖掘方式，對《中華醫(yī)典》中治療PF 的處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析，明確了以益氣溫肺攝津和清熱潤肺生津為主的用藥特點，以補(bǔ)益肺脾為核心治法，再輔以平喘、降氣、化痰、止咳等治法的組方規(guī)律，為臨床治療PF 提供思路和參考。