外源性胰島素誘發(fā)胰島素自身免疫綜合征1例報道并文獻復(fù)習(xí)

呂川，孫媛媛，焦悅，于軼楠，梁麗

（中國醫(yī)科大學(xué)人民醫(yī)院，遼寧省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，沈陽 110016）

胰島素自身免疫綜合征（insulin autoimmune syndrome，IAS）是指在未接受過胰島素治療的情況下反復(fù)出現(xiàn)嚴重的自發(fā)性低血糖，血中免疫活性胰島素水平升高，胰島素自身抗體（insulin autoantibody，IAA）陽性。糖尿病患者應(yīng)用外源性胰島素后也可發(fā)生 IAS，稱為外源性胰島素自身免疫綜合征（exogenous insulin autoimmune syndrome，EIAS），是一種罕見的變態(tài)反應(yīng)［1］。本文報道了我院收治的1例優(yōu)泌樂50誘發(fā)的EIAS患者的臨床資料和診治過程。

1 臨床資料

患者女性，72歲，2020年2月無誘因出現(xiàn)多尿、口干和多飲，周身乏力，于外院就診。行100 g饅頭餐葡萄糖耐量試驗，空腹血糖14.4 mmol/L（參考值：3.9～6.0 mmol/L），餐 后2 h血 糖24.41 mmol/L（參 考值：3.90～7.80 mmol/L），空腹C肽4.88 mU/L（參考值：0.20～4.00 mU/L），餐后2 h C肽6.51 mU/L，血漿糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c） 11.70%（參考值：4.00%～6.00%），血清甘油三酯3.45 mmol/L（參考值：0.30～1.80 mmol/L）。血管彩色多普勒超聲示雙頸總動脈、左側(cè)頸內(nèi)動脈粥樣硬化斑塊形成，軟斑塊形成。計算機體層攝影血管造影檢查示冠狀動脈左前降支近段管腔輕中度狹窄（約40%～50%）。予二甲雙胍口服0.5 g，3次/d，優(yōu)泌樂50皮下注射，早16 U、晚12 U，阿托伐他汀鈣片口服20 mg，1次/d，拜阿司匹林口服100 mg，1次/d。

2020年8月15日開始，患者反復(fù)出現(xiàn)夜間心悸、出汗和饑餓感，即時末梢血糖最低2.2 mmol/L，進食含糖食物后好轉(zhuǎn)?；颊咦孕邢群笸Ｓ靡葝u素和口服降糖藥物，病情無好轉(zhuǎn)，于2020年8月31日來我科就診?；颊咧髟V既往病史：高血壓5年，血壓最高200/90 mmHg，應(yīng)用苯磺酸左旋氨氯地平2.5 mg，1次/d，纈沙坦80 mg，1次/d，血壓控制在125/75 mmHg左右；冠狀動脈粥樣硬化性心臟病5年，未治療；2009年因右側(cè)乳腺纖維瘤行右側(cè)乳腺切除術(shù)；2015年12月因子宮肌瘤行子宮全切術(shù)；否認其他慢性疾病史，否認特殊用藥史（如巰基類藥物、青霉胺、卡托普利、氯吡格雷等），否認糖尿病、高血壓、低血糖家族史。入院查體：體溫 36.7℃，心率80次/min，呼吸15次/min，血壓125/80 mmHg，身高1.5 m，體質(zhì)量75 kg，腰圍108 cm，體質(zhì)量指數(shù)33.3 kg/m2。患者神清語明，甲狀腺未觸及，無頸部脂肪墊，皮膚無紫紋，心、肺及腹部無異常，雙下肢無浮腫。輔助檢查：入院第2天凌晨2點再次發(fā)作心悸、出汗，即時靜脈血糖2.8 mmol/L（參考值3.9～6.1 mmol/L），胰島素212.31 mU/L（參考值：3.00～25.00 mU/L），C肽6.80 ng/mL（參考值：0.81～3.85 ng/mL），提示患者低血糖與血清高濃度胰島素有關(guān)。動態(tài)血糖監(jiān)測示血糖波動在2.8～21.0 mmol/L，低血糖多發(fā)生在夜間（圖1）。血細胞分析、凝血功能、尿及便常規(guī)、肝腎功能、血電解質(zhì)、心肌酶均正常。心電圖示竇性心律，心率68次/min，V2～V6導(dǎo)聯(lián)輕度ST壓低，ST-T異常。HbA1c 7.6%。糖耐量、胰島素和C肽釋放試驗結(jié)果（表1）示血清空腹胰島素濃度258.92 mU/L（參考值：3.00～25.00 mU/L），進餐1 h后血清胰島素濃度升高至300 mU/L以上，血清空腹C肽濃度升高至8.27 ng/mL（參考值：0.81～3.85 ng/mL），進餐1 h后C肽濃度升高至10.57 ng/mL，血清C肽和胰島素濃度升高不平行。血清IAA＞400.00 RU/mL（參考值：0.00～20.00 RU/mL），抗胰島細胞抗體（-），抗谷氨酸脫羧酶抗體（-），考慮患者為胰島素自身抗體所致低血糖。進一步行胰腺核磁共振增強掃描示脂肪肝，除外胰腺疾病所致低血糖。風(fēng)濕四項檢測示C反應(yīng)蛋白 7.9 mg/L（參考值：0.0～3.0 mg/L），甲狀腺抗體兩項、抗核抗體譜15項、抗胃壁細胞抗體均無異常，除外其他自身免疫性疾病。血漿促腎上腺皮質(zhì)激素、血清皮質(zhì)醇、血清游離三碘甲狀腺原氨酸、游離甲狀腺素、促甲狀腺激素和血清生長激素均正常，除外胰島素拮抗激素缺乏所致低血糖。血清腫瘤標志物（癌胚抗原、甲胎蛋白、糖類抗原125、糖類抗原19-9）無異常，除外惡性腫瘤所致低血糖。人類白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）分型：DRB1*08：03與12：01，DQA1*01：03與01：03，DQB1*03：01與03：01。結(jié)合病史和實驗室檢查，診斷為EIAS、代謝綜合征（肥胖癥、2型糖尿病、高血壓3級、脂肪肝）和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。予高纖維、高蛋白、低碳水化合物膳食，每日睡前加餐，7 d后低血糖癥狀消失。遂給予磷酸西格列汀口服100 mg，1次/d?；颊吡粼河^察5 d未發(fā)生低血糖，于2020年9月13日出院。

圖1 入院動態(tài)血糖監(jiān)測結(jié)果

表1 入院糖耐量、胰島素和C肽釋放試驗結(jié)果

2020年12月9日，患者出院3個月隨訪。無心悸、出汗癥狀，體質(zhì)量、腰圍無變化。實驗室檢查示空腹胰島素164.33 mU/L（參考值：3.00～25.00 mU/L），C肽6.60 ng/mL（參考值：0.81～3.85 ng/mL），血清IAA下降至165.04 RU/mL（參考值：0.00～20.00 RU/mL），HbA1c 7.20%（參考值：4.00%～6.00%）。動態(tài)血糖監(jiān)測3 d，患者血糖＞7.8 mmol/L（圖2），改用利拉魯肽注射液皮下注射0.6 mg，1次/d，治療當(dāng)天高血糖即得到控制，且血糖波動幅度顯著降低（圖2）。

圖2 利拉魯肽注射液治療前后動態(tài)血糖監(jiān)測結(jié)果

繼續(xù)隨訪4個月，未發(fā)生低血糖事件，腰圍103 cm，體質(zhì)量指數(shù)29.97 kg/m2。HbA1c 6.2%（參考值：4.0%～6.0%），延長糖耐量和胰島素釋放試驗示血清胰島素水平進一步下降（表2），血清IAA下降至34.08 RU/mL（參考值：0.00～20.00 RU/mL）。

表2 出院后3個月隨訪時延長糖耐量、胰島素和C肽釋放試驗結(jié)果

2 討論

IAS又稱平田病，由日本學(xué)者HIRATA于1970年首次報道，是引起自發(fā)性低血糖的重要原因。IAS發(fā)病年齡分布不均，無明顯性別差異［2］。IAS在日本報道較多，西方國家少見。其與伴發(fā)自身免疫性疾病或應(yīng)用含巰基類藥物有關(guān)，包括甲巰咪唑、α-硫辛酸、格列齊特、谷胱甘肽、卡托普利、青霉胺、質(zhì)子泵抑制劑等［3］。EIAS是指外源性胰島素作為具有免疫活性抗原，誘發(fā)機體產(chǎn)生IAA，血清免疫活性胰島素濃度升高，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)作的自發(fā)性低血糖。綜合既往相關(guān)資料，幾乎所有類型的胰島素均可使糖尿病患者發(fā)生EIAS［1，4-5］。使用胰島素和反復(fù)低血糖出現(xiàn)的時間間隔無規(guī)律，短則數(shù)天，長者可達9年［1］。由于胰島素的低血糖不良反應(yīng)，糖尿病患者發(fā)生EIAS易被漏診或誤診。

糖尿病患者在胰島素治療期間反復(fù)出現(xiàn)低血糖，應(yīng)考慮發(fā)生EIAS的可能。若血清胰島素濃度顯著升高，且呈胰島素、C肽分離現(xiàn)象，IAA陽性，在排除藥物、腫瘤、胰島素拮抗激素缺乏、自身免疫性疾病等其他原因所致低血糖后可確定診斷。其中，IAS、胰島素瘤、B型胰島素抵抗綜合征為主要鑒別疾病。經(jīng)典的IAS和EIAS患者血清IAA滴度均升高，但EIAS有明確外源性胰島素治療史，無巰基類藥物用藥史。胰島素瘤患者低血糖多于空腹時或夜間出現(xiàn)，胰島素升高幅度一般不超過正常值的10倍，明顯小于EIAS，且胰島素和C肽濃度的升高基本平行，IAA為陰性［4，6］。B超、計算機體層攝影、核磁共振等影像學(xué)檢查常可幫助胰島素瘤定位診斷。B型胰島素抵抗綜合征多見于女性，表現(xiàn)為嚴重的胰島素抵抗，高血糖治療所需胰島素劑量極高。低血糖常發(fā)生在空腹時，進食后癥狀緩解?；颊弑憩F(xiàn)為黑棘皮、雄激素過多癥，常合并其他自身免疫性疾病。血清胰島素受體抗體可能陽性，但胰島素自身抗體為陰性［7］。

本例患者使用優(yōu)泌樂50皮下注射治療6個月后，反復(fù)于夜間出現(xiàn)心悸、出汗和饑餓感。停用所有降糖藥物后，癥狀仍反復(fù)發(fā)作。胰島素和C肽釋放試驗顯示血清胰島素濃度顯著升高，血清胰島素和C肽濃度呈分離現(xiàn)象，且IAA陽性。同時，患者未曾使用上述可導(dǎo)致IAS的藥物。此外，除IAA陽性外，患者其他自身免疫性抗體如甲狀腺抗體、抗核抗體譜、抗胃壁細胞抗體等均為陰性。進一步排除胰島素瘤、肝腎疾病和其他內(nèi)分泌疾病后，診斷為EIAS。研究［8］報道，使用外源性胰島素治療的糖尿病患者IAA陽性比例高達40.7%，但極少誘發(fā)EIAS。表明外源性胰島素誘發(fā)EIAS可能是多種因素共同作用的結(jié)果，如胰島素種類和純度、種族、遺傳易感性、環(huán)境因素等。日本、歐洲人群IAS與HLA Ⅱ類分子DRB1*0406、DQA1*0301和DQB1*0302等位基因有關(guān)［9］。國內(nèi)IAS病例較少進行基因檢測，未見EIAS病例的HLA分型報道［10］。對本例患者進行HLA分型，未發(fā)現(xiàn)上述研究報道的易感基因。我國EIAS患者易感基因亟需多中心臨床研究進一步明確。

IAS為自限性疾病，預(yù)后良好。多數(shù)患者在停用胰島素或更換胰島素劑型后，通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，低碳水化合物、高纖維和高蛋白飲食，并少食多餐，低血糖癥狀可逐漸緩解。部分低血糖難以糾正的患者需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗等免疫治療或血漿置換［2，11-12］。有證據(jù)表明，糖苷酶抑制劑、二肽激肽酶抑制劑有利于EIAS患者血糖控制，且不增加低血糖風(fēng)險［4］。本例患者停用胰島素，調(diào)整生活方式，改用磷酸西格列汀口服，隨訪3個月期間無低血糖發(fā)作，血IAA、胰島素水平明顯下降，但血糖控制不達標。本例患者體型肥胖，且合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，給予利拉魯肽注射液降糖治療。隨訪4個月，患者血糖平穩(wěn)達標，未發(fā)生低血糖。本例患者的診治經(jīng)驗表明，2型糖尿病患者發(fā)生EIAS時，胰高血糖素樣肽1受體激動劑可有效改善患者高血糖，減少血糖波動，且不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險。

總之，外源性胰島素誘發(fā)IAS無時間規(guī)律，低血糖易被誤認為是胰島素自身的降糖作用所致。糖尿病患者在應(yīng)用胰島素治療過程中，若頻繁發(fā)生自發(fā)性低血糖或出現(xiàn)血糖波動較大時，應(yīng)警惕發(fā)生EIAS的可能。EIAS患者治療方案應(yīng)個體化，需綜合考慮患者低血糖嚴重程度、血糖升高程度、合并癥等因素。