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    基于網(wǎng)絡(luò)毒理學探討蒼耳子的毒性機制※

    2022-03-22 08:18:22樊黎麗侯超峰杜一杰孟義人
    中醫(yī)藥通報 2022年3期
    關(guān)鍵詞:蒼耳子靶點毒性

    陳 珂 樊黎麗 侯超峰 杜一杰 孟義人 孟 泳▲

    蒼耳子(xanthii Fructus),始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,是菊科植物的成熟帶總苞果實,其味苦、辛,性溫,歸肺經(jīng),有毒,具有通鼻竅、除濕止痛、祛風散寒之功效,主要用于治療鼻淵、風寒頭痛以及濕痹等病證[1-4]。其成分復(fù)雜,主要包括酚酸類、木脂素類、黃酮類以及氨基酸類等[5-9]?,F(xiàn)代藥理學研究[10-12]表明,其成分具有抗過敏、抗炎、抑菌以及抗腫瘤等作用,但其毒性也不容忽視?!侗静萜穮R精要》《本草新編》等中醫(yī)古籍也記載,蒼耳子有毒?,F(xiàn)代臨床與毒理學研究[13-15]表明,蒼耳子的毒性成分主要是蒼術(shù)苷、羥基蒼術(shù)苷、毒蛋白、倍半萜內(nèi)酯類、氫醌以及羧基蒼術(shù)酸鉀等,其產(chǎn)生毒性的主要機制是脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、膽汁淤積、線粒體損傷,此外還會抑制ADP∕ATP 對蛋白質(zhì)在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運,影響機體代謝并具有肝腎毒性等[14-18]。蒼耳子對機體的毒性作用并非單一途徑,而是多條途徑、多靶點共同作用的結(jié)果。蒼耳子的主要毒性表現(xiàn)在應(yīng)用中患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、心悸、呼吸困難,甚者出現(xiàn)實質(zhì)性臟器損傷,其中尤以肝腎損傷較為嚴重[19-22],可導(dǎo)致死亡。蒼耳子作為中藥,具有多成分、多靶點的特征,難以用單一角度去解釋其毒理作用。其使用要注意炮制、服用劑量以及服用周期等[23]。

    本研究采用網(wǎng)絡(luò)毒理學[24]的方法,通過構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)模型,從多角度對其毒理作用機制進行了研究,以期更好地指導(dǎo)臨床合理應(yīng)用蒼耳子。

    1 資料與方法

    1.1 數(shù)據(jù)庫及軟件工具中國系統(tǒng)藥理數(shù)據(jù)庫與分析平臺[25](Traditional Chinese Medicine Systems Pharmacology Database and Analysis Platform,TCMSP,www.tcmspw.com∕tcmsp.php)、Uniprot數(shù)據(jù)庫[26](www.uniport.org)、比較毒物基因組學數(shù)據(jù)庫[27](Comparative Toxicogenomics Database,CTD,http:∕∕ctdbase.org∕)、Pub Chem 數(shù)據(jù)庫(https:∕∕pubchem.ncbi.nlm.nih.gov∕)、Swiss Target Prediction 數(shù)據(jù)庫[28](http:∕∕www.swisstargetprediction.ch∕)、STRING 數(shù)據(jù)庫[29](https:∕∕string-db.org∕)、生物學信息注釋數(shù)據(jù)庫[30-31](The Database for Annotation,Visualization and Integrated Discovery,DAVID 6.8,https:∕∕david.ncifcrf.gov∕)以及cytoscape 軟件(version 3.7.2)。

    1.2 蒼耳子成分篩選TCMSP是基于系統(tǒng)藥理學的研究方法,對藥物化學、藥物代謝動力學以及藥物-成分-靶標網(wǎng)絡(luò)-疾病網(wǎng)絡(luò)進行整合的分析數(shù)據(jù)庫。CTD數(shù)據(jù)庫提供了影響人類化合物的數(shù)據(jù)信息,首先為全球研究人員提供了不同類型分子和生物體的毒理學數(shù)據(jù)。從TCMSP 中獲取蒼耳子目前已知的成分,進一步根據(jù)生物利用度(OB≥30%)、類藥性(DL≥0.18)獲得符合要求的化合物。通過CTD 數(shù)據(jù)庫將TCMSP數(shù)據(jù)庫篩選出的蒼耳子的成分進行查詢,獲得蒼耳子的有毒化合物。

    1.3 毒性化合物的候選靶點選取Swiss Target Prediction數(shù)據(jù)庫是一個根據(jù)化合物的2 D和3 D結(jié)構(gòu)精準預(yù)測化合物作用靶點信息的數(shù)據(jù)庫。使用PubChem 數(shù)據(jù)庫查詢從CTD 數(shù)據(jù)庫中獲得的有毒化合物,將化合物的Canonical SMILES 輸入Swiss Target Prediction 數(shù)據(jù)庫中,限定物種為人,得到靶點蛋白與Uniprot ID。使用uniprot數(shù)據(jù)庫的Uniprot KB功能,得到靶點基因,將其作為TCMSP 數(shù)據(jù)庫已獲得靶點的補充。

    1.4 毒性成分-靶點網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建獲得蒼耳子的毒性成分及其相關(guān)靶點后,構(gòu)建毒性成分-靶點網(wǎng)絡(luò)。并使用Cytoscape 3.7.2軟件使其可視化。

    1.5 靶點蛋白網(wǎng)絡(luò)(protein-protein interaction,PPI)構(gòu)建使用STRING 數(shù)據(jù)庫,將蒼耳子的有毒成分與成分相對應(yīng)的靶點導(dǎo)入其中。選擇人作為其物種,獲得靶點蛋白網(wǎng)絡(luò)關(guān)系互作圖,保存其TSV格式,保存其格式中的node 1、node 2與Combined score。導(dǎo)入cytoscape 3.7.2,并進一步調(diào)整節(jié)點和相連線段的大小與顏色以反映度值(degree)的大小,以獲取PPI。

    1.6 代謝通路與生物過程分析使用DAVID 6.8 數(shù)據(jù)庫將蒼耳子毒性成分對應(yīng)靶點的基因進行基因本體(Gene Ontology,GO)生物過程(biological process,BP)功能富集分析與京都基因和基因組百科全書(Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes,KEGG)通路富集分析,并選擇人作為物種,得到蒼耳子影響的代謝通路。

    2 結(jié)果

    2.1 蒼耳子成分篩選從TCMSP 數(shù)據(jù)庫中獲得蒼耳子目前已知的活性成分111種,篩選出具有良好的口服生物利用度(OB≥30%)與類藥性(DL≥0.18)的化合物11 個,見表1。從CTD 數(shù)據(jù)庫中共獲取7 種蒼耳子目前已知的有毒成分,見表2。

    2.2 毒性成分靶點查詢結(jié)果蒼耳子的7 種有毒成分從TCMSP 數(shù)據(jù)庫和SwissTargetPrediction 數(shù)據(jù)庫中共得到367 個靶點蛋白,去除重復(fù)蛋白后獲得215 個靶點蛋白。

    表1 蒼耳子成分篩選

    表2 蒼耳子中的毒性化合物

    2.3 毒性成分-靶點網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建將蒼耳子的毒性成分和其相關(guān)作用靶點導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2 中,構(gòu)建毒性成分-靶點網(wǎng)絡(luò)。共有222個節(jié)點(215個靶點蛋白和7 個有毒成分)與367 條邊。紫色三角形表示有毒活性成分,綠色方形表示不同成分的同一靶點,藍色八邊形表示同一成分的不同靶點,見圖1。節(jié)點的重要性用degree 值與介數(shù)中心性(Betweenness Centrality)來反映,見表3。

    2.4 靶點PPI 構(gòu)建將得到的蒼耳子的215 個靶點導(dǎo)入STRING 數(shù)據(jù)庫里,共有169 個靶點蛋白發(fā)生相互作用,共有2802 條代表靶點蛋白相互作用的邊。節(jié)點越大與之相對應(yīng)的degree值就越大,節(jié)點顏色由藍變橙對應(yīng)的degree值也越大。見圖2。

    2.5 生物過程與通路分析使用DAVID 6.8 數(shù)據(jù)庫對蒼耳子的215個靶點基因進行GO生物學過程富集分析和KEGG 信號通路富集分析。篩選得到GO_BP條目392 個(P<0.05)和KEGG 信號通路91 條(P<0.05),按照P值從小到大排列,前10 條主要生物過程和前15條的信號通路富集分析分別見表4和表5。

    圖1 蒼耳子毒性化合物-靶點網(wǎng)絡(luò)

    表3 蒼耳子主要毒性成分的網(wǎng)絡(luò)拓撲學參數(shù)

    3 討論

    3.1 蒼耳子毒性成分-靶點網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建結(jié)果分析本研究在獲得蒼耳子的有毒成分與靶點后,構(gòu)建毒性成分-靶點網(wǎng)絡(luò),獲得PTPN 1、BCHE、CHRM 2 等節(jié)點degree值較高的靶點蛋白。

    Degree 值 為5 的PTPN 1(Protein Tyrosine Phosphatese Non-receptor type 1),又稱PTPIB,是一種以調(diào)節(jié)絡(luò)氨酸磷酸蛋白的磷酸化來發(fā)揮其功能的蛋白絡(luò)氨酸磷酸酶,可以調(diào)節(jié)細胞的增殖、生長、分化以及凋亡等過程的多個信號通路。PTPN 1 的異常會導(dǎo)致阿爾茲海默癥、腫瘤、肝損傷[32-34]等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展,蒼耳子引起的肝損傷可能與此有關(guān)。

    Degree 值為5 的丁酰膽堿酯酶(butyrylcholinesterase,BCHE),是由肝臟合成的,廣泛存在于血漿、神經(jīng)膠質(zhì)細胞的膽堿酯酶,與糖尿病以及精神系統(tǒng)疾病等有關(guān)。據(jù)文獻[35-36]報道,激活膽堿能通路能緩解炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的臟器損傷,蒼耳子導(dǎo)致的肝腎功能損傷可能與此有關(guān)。

    Degree 值為5 的CHRM 2,可調(diào)節(jié)鈣離子或鉀離子通路,從而影響神經(jīng)元的興奮性,可能會引起抑郁癥等病[37-38]。

    3.2 蒼耳子有毒成分對應(yīng)靶點PPI 構(gòu)建結(jié)果分析由蒼耳子有毒活性成分對應(yīng)靶點互作網(wǎng)絡(luò)可得到其中degree 值較高的靶點蛋白,如MAPK 3、TP 53 以及EGFR 等,蒼耳子可能通過這些靶點蛋白而產(chǎn)生毒性作用。

    Degree 值為77 的是絲裂原活化蛋白激酶3(mitogen-activated protein kinase 3,MAPK 3)。絲裂原活化蛋白激酶是細胞的重要傳遞者,對細胞生長、分化具有調(diào)節(jié)作用,還能調(diào)節(jié)細胞的應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)等多種細胞過程。其異常表達會導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生、發(fā)展(如腫瘤、膽汁淤積等)。從CTD 數(shù)據(jù)庫中得知,某些藥物還會通過此靶點造成肝腎功能損傷[39-40]。

    圖2 靶點蛋白相互作用網(wǎng)絡(luò)圖

    表4 生物過程富集分析結(jié)果

    Degree 值為72 的是細胞腫瘤抗原53(Tumor Protein 53,TP 53),位于17 號染色體上。其主要功能是調(diào)節(jié)細胞分裂與增殖、維護基因的完整性與促進細胞凋亡。TP 53 的異常會誘導(dǎo)多種腫瘤的發(fā)生和發(fā)展,此外,蒼耳子造成的肝腎損傷與TP 53 也有一定關(guān)系[41-42]。

    Degree 值為69 的是表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)。EGFR 作為信號傳導(dǎo)的受體,其功能是調(diào)節(jié)細胞的生理、生化過程,與腫瘤密切相關(guān)。此外,EGFR的異常會影響呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)的正常功能[43-44]。

    表5 KEGG信號通路富集分析結(jié)果

    3.3 蒼耳子毒理作用機制及原理分析在臨床應(yīng)用中,蒼耳子的不良反應(yīng)主要有:以惡心、嘔吐為主要表現(xiàn)的消化系統(tǒng)功能損害;以呼吸困難、咳嗽為主要表現(xiàn)的呼吸系統(tǒng)功能損害;以少尿、血尿、蛋白尿為主要表現(xiàn)的泌尿功能損害;以頭暈、昏迷為主要表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)功能損害;以血壓升高和心悸為主要表現(xiàn)的循環(huán)系統(tǒng)功能損傷。此外,蒼耳子外用還會出現(xiàn)局部瘙癢和紅腫等毒性作用[15]。GO 生物過程富集分析結(jié)果表明,蒼耳子可能通過調(diào)節(jié)多種生物過程而產(chǎn)生毒性作用。通過KEGG通路富集分析得出,蒼耳子可能通過氮素代謝、雌激素信號、鈣離子信號、TNF信號以及cAMP信號等通路而產(chǎn)生毒性。

    氮素代謝(nitrogen metabolism)是機體內(nèi)一種重要的合成與代謝生理途徑,對維持細胞內(nèi)外的穩(wěn)態(tài)起著重要的作用[45]。從CTD數(shù)據(jù)庫得知,多種疾病的發(fā)生、發(fā)展與此有關(guān)。

    雌激素信號通路不僅與維持雌性機體的第二性征有關(guān),還與骨質(zhì)疏松、乳腺癌以及心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展有很大關(guān)系。此外,還可通過調(diào)控多個基因(如ADCY 5、ITPR 1、EGFR),造成肝腎功能損傷及對循環(huán)系統(tǒng)產(chǎn)生影響[46-47]。

    細胞內(nèi)外鈣離子的濃度與細胞生理活動和維持細胞的存活密切相關(guān)。某些藥物可破壞細胞膜的通透性以及細胞膜上相關(guān)的酶,導(dǎo)致細胞內(nèi)外鈣離子的濃度改變,從而引起血壓升高、肝腎損傷等一系列生理病理改變。蒼耳子亦可能通過調(diào)控鈣離子信號通路導(dǎo)致毒性的發(fā)生發(fā)展。

    腫瘤壞死因子(TNF)信號通路不僅參與殺傷腫瘤細胞,還與全身炎癥反應(yīng)有關(guān)。肝腎功能損傷和膽汁淤積等多種生理損傷可能與TNF 信號通路有關(guān)[48-49]。此外,有研究[50]證實,TNF 會導(dǎo)致肝損傷小鼠的腎小球濾過率降低。

    綜上,蒼耳子對機體的毒性作用是多種組分經(jīng)多條途徑、多種靶點而產(chǎn)生的。本研究使用網(wǎng)絡(luò)毒理學的方法報告了蒼耳子對人體可能產(chǎn)生的毒性機制和途徑,對今后蒼耳子的研究與臨床應(yīng)用具有一定的意義。

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