原發(fā)性膀胱腺癌4例臨床病理分析

楊瑞婷，陳冬格，劉 斌，楊艷麗，姬菩忠，馬迎春

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)中比較常見(jiàn)的惡性腫瘤，占成人惡性腫瘤的2%～3%，組織學(xué)類型大部分為尿路上皮癌，而膀胱腺癌多數(shù)來(lái)源于上皮化生的腺性或囊性膀胱炎，是一種較罕見(jiàn)的類型，其中原發(fā)性膀胱腺癌更為少見(jiàn)。本文收集4例原發(fā)性膀胱腺癌的臨床及病理資料，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，對(duì)其臨床病理學(xué)特征、免疫表型、診斷及鑒別診斷等進(jìn)行分析，旨在提高對(duì)其的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2016年1月～2021年3月解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院病理科存檔的膀胱癌628例，其中膀胱腺癌34例，有4例為原發(fā)性膀胱腺癌。原發(fā)性膀胱腺癌占膀胱腺癌的11.76%(4/34)，占膀胱癌的0.64%(4/628)。收集患者術(shù)后標(biāo)本及臨床病理資料。

1.2 方法4例標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，常規(guī)取材，石蠟包埋制片，HE染色。免疫組化染色采用EnVision法，一抗包括CK20、CK7、CDX2、GATA3、PSA、β-catenin、Uroplakin Ⅲ、Ki-67、CKpan 、Villin和CEA，均購(gòu)自福州邁新公司。具體操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。HE及免疫組化染色，均由兩位有經(jīng)驗(yàn)的病理醫(yī)師采用雙盲法閱片。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征例1男性，51歲，間斷腰背部疼痛3年，血尿2年，于2020年3月9日入院。查體：左側(cè)腰背部叩擊痛陽(yáng)性。盆腔CT示膀胱左后壁軟組織影，瘤體侵犯膀胱三角區(qū)及左側(cè)輸尿管壁內(nèi)段以上擴(kuò)張積水，突破漿膜層，左側(cè)精囊腺受侵不除外，膀胱腔內(nèi)巨大血凝塊，左側(cè)恥骨下支轉(zhuǎn)移瘤。例2男性，54歲，于2015年7月體檢發(fā)現(xiàn)膀胱占位性病變，診斷部分為腺癌、部分為黏液腺癌。隨后給予GEMOX方案全身靜脈化療4周期。因膀胱腫瘤術(shù)后18個(gè)月余，發(fā)現(xiàn)新生物2周，于2017年6月1日入院。盆腔CT示膀胱充盈欠佳，膀胱后壁局部膀胱壁增厚并向后方凸出，隱約可見(jiàn)一軟組織結(jié)節(jié)影，中心密度較低，病變范圍2.8 cm×1.9 cm，局部與前列腺分界不清。例3男性，28歲，因無(wú)痛性間歇性肉眼血尿5個(gè)月，于2016年12月27日入院。膀胱CT示膀胱頂部占位性病變?；颊咝g(shù)后30天發(fā)現(xiàn)肺、骨多發(fā)性轉(zhuǎn)移癌。例4男性，59歲，主因進(jìn)行性排尿困難10年余，加重2個(gè)月，于2013年12月12日入院，腹部CT示膀胱壁彌漫性不均勻增厚，遂行膀胱鏡檢查術(shù)，病理報(bào)告：絨毛狀管狀腺瘤。術(shù)中發(fā)現(xiàn)膀胱頸口左、右側(cè)可探及直徑為1.4、1.6 cm的菜花樣新生物，診斷為乳頭狀膀胱腺癌。2年后又因間斷血尿，尿道口不自主溢尿入院，診斷為絨毛狀管狀腺瘤。

2.2 病理檢查

2.2.1眼觀 腫瘤直徑4～6 cm；切面均灰白色，質(zhì)脆易碎，無(wú)包膜。

2.2.2鏡檢 例1為中～低分化腺癌，腫瘤細(xì)胞呈梁索狀、腺管狀排列，侵透膀胱壁肌層達(dá)周圍纖維脂肪層，并侵犯神經(jīng)束、前列腺，伴右髂血管旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。例2為高～中分化腺癌，以黏液性上皮成分為主，瘤床處見(jiàn)壞死、潰瘍形成，肉芽組織增生，周邊黏膜呈慢性炎癥改變，伴Brunn細(xì)胞巢增生(圖1)。例3為中分化腺癌，癌組織呈腺管狀排列(圖2)，侵及膀胱壁及漿膜層。例4為乳頭狀膀胱腺癌(圖3)，伴絨毛狀管狀腺瘤(圖4)，癌組織呈乳頭狀、腺管狀排列，細(xì)胞呈柱狀。

圖1 Brunn細(xì)胞巢 圖2 中分化腺癌：腫瘤細(xì)胞呈腺管狀排列 圖3 乳頭狀膀胱腺癌：腫瘤細(xì)胞呈乳頭狀排列 圖4 伴絨毛狀管狀腺瘤：腫瘤細(xì)胞呈乳頭狀排列 圖5 Ki-67增殖指數(shù)約為70%，EnVision法 圖6 癌組織β-catenin呈膜陽(yáng)性，EnVision法 圖7 癌組織Uroplakin Ⅲ呈陰性，EnVision法

2.2.3免疫表型 4例Ki-67增殖指數(shù)均約70%(圖5)，β-catenin均呈膜陽(yáng)性(圖6)，Uroplakin Ⅲ呈陰性(圖7)。例1，CK20局灶陽(yáng)性，CK7、GATA3灶性(弱陽(yáng)性)，CDX2與PSA均陰性；例2，CDX2與CK20均陽(yáng)性，CK7與GATA3均陰性；例3，CKpan陽(yáng)性，CK20局灶陽(yáng)性，CDX2陰性；例4，Villin、CKpan和CEA均強(qiáng)陽(yáng)性。

2.3 病理診斷4例均為原發(fā)性膀胱腺癌。

2.4 隨訪本組隨訪3例，例4失訪；例1健在；例2術(shù)后18個(gè)月復(fù)發(fā)；例3術(shù)后1個(gè)月出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，2年9個(gè)月死亡(表1)。

表1 4例原發(fā)性膀胱腺癌的臨床資料

3 討論

3.1 組織學(xué)來(lái)源膀胱腺癌是一種少見(jiàn)的惡性腫瘤，占膀胱腫瘤的0.5%～2%[1]，多數(shù)膀胱腺癌與慢性膀胱炎有關(guān)，常位于膀胱三角區(qū)，還有一些膀胱腺癌發(fā)生于膀胱外翻、膀胱憩室或膀胱頂部的臍尿管殘余。按照組織來(lái)源可以大體分為三類：(1)原發(fā)性膀胱腺癌；(2)繼發(fā)性膀胱腺癌；(3)臍尿管腺癌。本組重點(diǎn)對(duì)原發(fā)性膀胱腺癌進(jìn)行分析，其屬于膀胱腺癌的罕見(jiàn)類型，僅占本組的0.48%。文獻(xiàn)報(bào)道[2]原發(fā)性膀胱腺癌主要來(lái)源于膀胱黏膜移行上皮化生，與腺性膀胱炎有關(guān)；本組例2的病理檢查中出現(xiàn)周邊黏膜呈慢性炎癥改變，伴Brunn細(xì)胞巢增生，其余3例未發(fā)現(xiàn)有炎癥改變。WHO(2016)腺性腫瘤分類已將原發(fā)性膀胱腺癌定義為單純腺體分化的上皮惡性腫瘤，無(wú)典型的尿路上皮癌成分。

3.2 臨床特征原發(fā)性膀胱腺癌好發(fā)于60歲左右的男性，具有高度侵襲性，易復(fù)發(fā)[3]。其臨床表現(xiàn)多以間斷性肉眼血尿和膀胱刺激征為主，與膀胱尿路上皮癌相似，但臨床癥狀出現(xiàn)較晚，無(wú)特異性，發(fā)現(xiàn)時(shí)常為腫瘤晚期。該病首選手術(shù)治療，且對(duì)放、化療不敏感[4]。本組例1以腰痛、血尿就診，例2體檢發(fā)現(xiàn)，例3以無(wú)痛性血尿就診，例4以排尿困難、尿潴留就診。本組例3在1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)肺、骨多處轉(zhuǎn)移；例2于電切術(shù)后18個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)；因此早期診治尤為重要。

3.3 病理診斷原發(fā)性膀胱腺癌鏡下表現(xiàn)多以不規(guī)則腺管樣結(jié)構(gòu)排列，細(xì)胞異型性比較明顯，但常與消化道來(lái)源的繼發(fā)性膀胱腺癌混淆。明確腫瘤是否為原發(fā)性膀胱腺癌，需結(jié)合鏡下表現(xiàn)和患者病史[5]，本組4例患者均通過(guò)消化內(nèi)鏡檢查和腹部B超排除胃腸道來(lái)源的可能，并且通過(guò)免疫組化進(jìn)一步證實(shí)4例均為原發(fā)性膀胱腺癌。本組4例確診原發(fā)性膀胱腺癌的主要標(biāo)準(zhǔn)是鏡下表現(xiàn)和病史結(jié)合，免疫組化起輔助作用，病史是在組織學(xué)的基礎(chǔ)上排除轉(zhuǎn)移性腫瘤的可靠依據(jù)。本組例4出現(xiàn)膀胱腺癌的同時(shí)，又出現(xiàn)絨毛狀管狀腺瘤，其在泌尿系統(tǒng)中極為少見(jiàn)，伴有惡性腫瘤的膀胱絨毛狀管狀腺瘤患者預(yù)后較差，且易復(fù)發(fā)，應(yīng)引起重視。

3.4 鑒別診斷(1)腺性膀胱炎：該疾病臨床表現(xiàn)與原發(fā)性膀胱腺癌相似，均可見(jiàn)腺管，但是細(xì)胞無(wú)異型性，也無(wú)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的特點(diǎn)。(2)轉(zhuǎn)移性胃腸道腺癌：兩者形態(tài)學(xué)十分相似，主要依靠胃腸道病史進(jìn)行鑒別，輔以免疫組化檢測(cè)。(3)前列腺腺癌：腫瘤細(xì)胞排列呈腺泡或篩狀結(jié)構(gòu)，核仁異常增大，但是前列腺腺癌的前列腺特異性抗原(PAS)和前列腺酸性磷酸酶(PAP)均陽(yáng)性，而在原發(fā)性膀胱腺癌中常為陰性。(4)子宮內(nèi)膜腺癌：患者常有絕經(jīng)后陰道出血，B超示有宮腔占位，免疫組化標(biāo)記vimentin陽(yáng)性對(duì)診斷有幫助。

3.5 治療及預(yù)后原發(fā)性膀胱腺癌的治療以手術(shù)切除為主，輔以放、化療。也有研究表明[6]原發(fā)性膀胱腺癌對(duì)放、化療不敏感，且無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，早期的診斷尤其重要。當(dāng)原發(fā)性膀胱腺癌出現(xiàn)癥狀的時(shí)候往往處于腫瘤晚期，大多數(shù)腫瘤已經(jīng)侵及肌層甚至侵出漿膜層，早期對(duì)有癥狀患者行B超、CT并結(jié)合膀胱鏡檢查，從而擬定最佳治療方案[7]。另外，也有研究表明[8]，腫瘤分期、發(fā)病部位、浸潤(rùn)深度以及腫瘤大小是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。本組例3腫瘤分期較晚，并出現(xiàn)肺、骨的多處轉(zhuǎn)移，在確診后33個(gè)月死亡，2例健在，1例失訪。此外，本組膀胱絨毛狀管狀腺瘤不僅臨床罕見(jiàn)，而且常伴發(fā)惡性腫瘤，部分患者瘤組織具有外瘤內(nèi)癌的特點(diǎn)，屬于癌與瘤混合性質(zhì)[9]。筆者建議，活檢疑似絨毛狀管狀腺瘤時(shí)應(yīng)完整切除送檢，以免漏診。

綜上所述，在膀胱腺癌中比較常見(jiàn)的為繼發(fā)性膀胱腺癌，常與原發(fā)性膀胱腺癌混淆，需借助病史和其他檢查進(jìn)行診斷。