低度惡性潛能多房囊性腎臟腫瘤5例臨床病理分析

顧文賢，王更芳，華 芬，周曉莉，程羽青

低度惡性潛能的多房囊性腎臟腫瘤(multilocular cystic renal neoplasm of low malignant potential, MCRNLMP)臨床少見。WHO(2004)腎腫瘤分類將其命名為多房囊性腎細(xì)胞癌，WHO(2016)泌尿與男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類將其重命名為MCRNLMP[1]。目前，MCRNLMP文獻(xiàn)報(bào)道較少。本文收集5例MCRNLMP并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)其臨床病理特征、診斷和鑒別診斷進(jìn)行分析，旨在提高臨床與病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2005年7月～2019年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州市第二人民醫(yī)院病理科診斷為“囊性腎癌”或“多房囊性腎腫瘤”18例，符合WHO(2016)泌尿與男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類診斷標(biāo)準(zhǔn)的5例MCRNLMP?；颊吣挲g27～61歲，中位年齡43歲，男性3例，女性2例。4例患者體檢時(shí)意外發(fā)現(xiàn)，1例患者因子宮頸癌術(shù)前檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，均無血尿、腰痛等癥狀。彩超示境界清楚的低回聲或混合回聲包塊。CT示境界清楚的等/低密度影，病灶內(nèi)有厚薄不一的分隔，增強(qiáng)后可見不規(guī)則強(qiáng)化。腫瘤位于左側(cè)2例，右側(cè)3例，直徑2～3.5 cm。例5同側(cè)伴腎透明細(xì)胞癌1級(jí)(表1)。

1.2 方法標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE染色。其中4例行免疫組化EnVision法染色，抗體包括PAX-8、CD10、CK7、CAIX、P504S、CD68、CD117，均購自北京中杉金橋公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀腫瘤均為多房囊腫，直徑2～5 cm，中位直徑3.5 cm。腫瘤境界清楚，1例有較厚的纖維包膜，4例無包膜或僅有菲薄的包膜。腫瘤呈灰黃色或灰褐色。切面見多個(gè)大小不等的囊腔，囊腔被分隔厚薄不一，均未見結(jié)節(jié)、壞死物。囊內(nèi)物有1例為清亮漿液、2例為淡黃色或灰褐色膠凍物、2例為血性液(表1)。

2.2 鏡檢鏡下腫瘤與周圍腎組織分界清晰。腫瘤囊壁及囊內(nèi)分隔由纖維組織構(gòu)成，囊腔大小不等，互不相通(圖1)。囊壁內(nèi)被覆單層立方形或低柱狀腫瘤上皮為主，局部呈雙層或假復(fù)層排列，囊壁被覆腫瘤上皮下或腫瘤細(xì)胞間見血竇(圖2)。囊壁和間隔內(nèi)可見有小簇腫瘤細(xì)胞(圖3)。腫瘤細(xì)胞形態(tài)均一，胞質(zhì)大多豐富透明，細(xì)胞核圓形居中，高倍鏡(400倍)下無明顯核仁(圖4)。部分囊壁上皮缺失。囊壁及間隔內(nèi)可見出血、含鐵血黃素沉積、鈣化等繼發(fā)性改變。根據(jù)WHO/ISUP細(xì)胞核分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，5例均為1級(jí)。腫瘤內(nèi)均未見壞死、膨脹性結(jié)節(jié)。腫瘤未侵犯正常腎臟及腎盂、腎上腺等。

圖1 腫瘤由境界清楚、大小不等的囊腔組成，囊腫間為纖維間隔 圖2 囊腫內(nèi)襯單層立方或矮柱狀上皮，上皮下見有血竇，腔內(nèi)見含鐵血黃素 圖3 腫瘤纖維間隔內(nèi)見有小巢的腫瘤細(xì)胞 圖4 腫瘤細(xì)胞形態(tài)均一，胞質(zhì)豐富透明，細(xì)胞核圓形，高倍鏡下未見核仁 圖5 腫瘤上皮CAIX呈彌漫陽性，EnVision法 圖6 腫瘤細(xì)胞PAX-8呈彌漫陽性，EnVision法

2.3 免疫表型腫瘤細(xì)胞CAIX(3/3)(圖5)、PAX-8(3/3)(圖6)、CK7(2/2)、CD10(2/3)呈陽性，P504S(0/2)、CD117(0/2)、CD68(0/4)呈陰性(表1)。

表1 低度惡性潛能的多房囊性腎臟腫瘤的臨床資料及免疫表型

2.4 隨訪本組對(duì)5例患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間14～147個(gè)月，患者均未出現(xiàn)腎腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。

3 討論

1982年Lewis首先將MCRNLMP作為一種獨(dú)立的腎臟腫瘤亞型報(bào)道[2]。WHO(2004)腎腫瘤分類命名為多房囊性腎細(xì)胞癌，WHO(2016)泌尿與男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類重新命名為MCRNLMP。新分類用“腫瘤”取代“癌”，避免對(duì)其過度治療及患者不必要的心理負(fù)擔(dān)。腫瘤的ICD-O編碼從8310/3變?yōu)?316/1，進(jìn)一步明確腫瘤為交界性而非惡性[1]。

MCRNLMP發(fā)病率低，不足腎臟腫瘤的1%[3]，主要發(fā)生于中老年人，中位年齡43～62歲，以男性多見(52%～89%)。超過90%的患者是體檢或因其他原因行影像學(xué)檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。5.3%～19.5%患者同時(shí)伴發(fā)透明細(xì)胞癌[4]。本組患者中位年齡43歲，男女比為3 ∶2，均為意外發(fā)現(xiàn)，1例伴同側(cè)腎臟的透明細(xì)胞癌。

MCRNLMP彩超表現(xiàn)為邊界清楚的囊性不均質(zhì)團(tuán)狀回聲。超聲造影有助于顯示腫瘤中的細(xì)小血流、囊壁、分隔的數(shù)量和厚度。腫瘤增強(qiáng)CT示為多房囊性腫塊，囊液密度一般比腎癌囊性壞死的囊液密度低，囊壁分隔厚度不一，具有分隔毛糙、強(qiáng)化等特點(diǎn)。腫瘤的影像學(xué)檢查缺乏特異性[5]。本組患者術(shù)前影像學(xué)檢查未能明確腫瘤性質(zhì)，考慮為腎囊腫或腎細(xì)胞癌廣泛囊性變。

MCRNLMP為境界清楚的囊性腫塊，文獻(xiàn)報(bào)道直徑多為2.0～4.9 cm。腫瘤切面完全由大小不等囊腔組成，囊腔之間為纖維分隔。囊內(nèi)物大多是淡黃色或灰褐色的清亮液或膠凍樣物，少數(shù)為血性液。腫瘤內(nèi)無實(shí)性結(jié)節(jié)或壞死。本組病例中位直徑3.5 cm，境界清楚，內(nèi)容物以漿液和膠凍樣物為主，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

MCRNLMP鏡下境界清楚，不侵犯腎被膜、周圍腎組織。腫瘤由大小不一的囊腔組成，囊腔部分上皮脫落，其余區(qū)域大部分被覆單層腫瘤上皮，局部為雙層或假復(fù)層上皮被覆，偶見囊內(nèi)小乳頭結(jié)構(gòu)。腫瘤細(xì)胞呈立方形或低柱狀，有豐富的透明胞質(zhì)，偶見顆粒狀胞質(zhì)。腫瘤細(xì)胞核圓形居中，100倍視野未見核仁，400倍視野未見核仁或僅有不清晰的小核仁。腫瘤細(xì)胞形態(tài)與WHO 1級(jí)或2級(jí)的腎透明細(xì)胞癌一致，42%～78%的腫瘤細(xì)胞核為WHO 1級(jí)，32%～58%為WHO 2級(jí)；細(xì)胞核分級(jí)與腫瘤體積無相關(guān)性。囊腔被厚薄不一的纖維分隔，對(duì)于囊腔上皮廣泛脫落的病例，分隔中單個(gè)散在或小簇狀的腫瘤細(xì)胞是重要的診斷特征。腫瘤間質(zhì)可見毛細(xì)血管。腫瘤間質(zhì)伴鈣化、含鐵血黃素沉積等繼發(fā)性改變[1,6]。MCRNLMP診斷標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤細(xì)胞核不能為WHO 3級(jí)或4級(jí)核；腫瘤內(nèi)不能出現(xiàn)壞死、血管侵犯、肉瘤樣變；也不能出現(xiàn)擴(kuò)張性生長(zhǎng)的腫瘤結(jié)節(jié)。根據(jù)以下特點(diǎn)即可認(rèn)為存在擴(kuò)張生長(zhǎng)的結(jié)節(jié)：(1)肉眼可見結(jié)節(jié)；(2)超過5 mm的腫瘤結(jié)節(jié)；(3)腫瘤細(xì)胞團(tuán)改變纖維間隔的自然結(jié)構(gòu)；(4)腫瘤細(xì)胞形成實(shí)性腫塊[1,3,7]。本組病例鏡下表現(xiàn)符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)。文獻(xiàn)報(bào)道腫瘤細(xì)胞表達(dá)PAX-8、CAIX、CK7、CD10，不表達(dá)CD68、P504S[1,6]，與本組結(jié)果一致，且CAIX陽性率高于CD10，提示CAIX在MCRNLMP的診斷中靈敏度可能更高。

89%的腎透明細(xì)胞癌和74%的MCRNLMP均有染色體3p缺失，25%的MCRNLMP中可以檢測(cè)到VHL基因突變[1]。3號(hào)染色體單體在MCRNLMP和囊性腎透明細(xì)胞癌中均有較高的檢出率[3]。因此，MCRNLMP被認(rèn)為和腎透明細(xì)胞癌屬于同一譜系的腫瘤。近年有研究發(fā)現(xiàn)腎透明細(xì)胞癌常有KRAS基因突變，而MCRNLMP中沒有[8]。對(duì)腎透明細(xì)胞癌和MCRNLMP進(jìn)行基因測(cè)序，發(fā)現(xiàn)腎透明細(xì)胞癌中SETED2、GIGYF2等基因突變的頻率顯著高于MCRNLMP。這些研究提示VHL基因和3號(hào)染色體異?？赡苁悄I透明細(xì)胞癌和MCRNLMP發(fā)生的早期共同事件，MCRNLMP發(fā)展過程中可能通過KRAS、SETD2、GIGYF2等基因異常向腎透明細(xì)胞癌發(fā)展[9]。

MCRNLMP需與以下疾病鑒別。(1)腎多房皮質(zhì)囊腫：MCRNLMP大體表現(xiàn)與腎多房囊腫難以鑒別，前者囊壁被覆的上皮脫落時(shí)類似皮質(zhì)囊腫，皮質(zhì)囊腫的囊壁內(nèi)出現(xiàn)泡沫狀組織細(xì)胞或囊壁中變性的腎小管也類似MCRNLMP的腫瘤細(xì)胞。但MCRNLMP即使上皮細(xì)胞脫落，有時(shí)也可見上皮下殘留的血竇，腫瘤細(xì)胞間也有毛細(xì)血管，而腎臟囊腫中缺乏血竇。MCRNLMP表達(dá)PAX-8，CAIX有助于鑒別。(2)囊性腎透明細(xì)胞癌：腎透明細(xì)胞癌可以廣泛囊性變，但充分取材后在鏡下能發(fā)現(xiàn)實(shí)性腫瘤結(jié)節(jié)呈擴(kuò)張性生長(zhǎng)。腫瘤細(xì)胞核達(dá)WHO/ISUP 3級(jí)或4級(jí)均應(yīng)診斷為腎透明細(xì)胞癌。囊性腎透明細(xì)胞癌可以出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。(3)透明細(xì)胞乳頭狀腎細(xì)胞癌囊性變：此類型的腎癌同樣是低分級(jí)，細(xì)胞質(zhì)豐富透明，可伴廣泛囊性變，難以與MCRNLMP區(qū)分。雖然腫瘤細(xì)胞呈“核下空泡”樣改變是其特征，但廣泛囊性變時(shí)此特征僅局灶可見。需廣泛取材并仔細(xì)尋找特征性的細(xì)胞形態(tài)改變，免疫組化標(biāo)記CAIX、CK(34βE12)有助于鑒別診斷。(4)成人型囊性腎瘤：WHO(2016)泌尿與男性生殖系統(tǒng)腫瘤分類將其列入混合性上皮和間質(zhì)腫瘤家族，大體多表現(xiàn)為腎中央境界清楚的囊性腫塊，腫瘤細(xì)胞立方狀、靴釘樣，細(xì)胞質(zhì)嗜酸、嗜雙色或空泡狀。腫瘤的間質(zhì)是膠原間質(zhì)或卵巢皮質(zhì)樣的間質(zhì)。腫瘤上皮表達(dá)PAX-8、CK7，但不表達(dá)CAIX、CD10，間質(zhì)細(xì)胞表達(dá)ER、PR[7,10]。

MCRNLMP預(yù)后佳，多項(xiàng)研究顯示腫瘤未出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[1,3]。文獻(xiàn)報(bào)道的“復(fù)發(fā)”者，實(shí)際是腫瘤完整切除后同側(cè)腎臟再次發(fā)生MCRNLMP，應(yīng)解讀為異時(shí)性原發(fā)的MCRNLMP更為合理[7]。本組標(biāo)本不論是部分腎臟切除或是全腎切除，均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。MCRNLMP不需要輔助治療和過度治療，術(shù)后復(fù)查也可以用B超代替放射性檢查如CT、MRI。

綜上所述，MCRNLMP是一種少見的腎臟交界性腫瘤，由于其預(yù)后良好，無需輔助治療，病理診斷時(shí)需嚴(yán)格把握診斷標(biāo)準(zhǔn)，PAX-8、CAIX等免疫組化染色有助于鑒別診斷。