藥物共晶的研究進(jìn)展

王 朝，劉文舉，申艷敏，石排風(fēng)

(河南工業(yè)大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 鄭州 450001)

0 前言

藥物共晶能改善藥物性能，能夠在不改動(dòng)藥物成分固有化學(xué)構(gòu)造的情況下影響藥物的性能，近年來(lái)藥物共晶的合成受到很大的關(guān)注。共晶體是結(jié)構(gòu)上均一的晶體材料，包含兩個(gè)或兩個(gè)以上以一定化學(xué)計(jì)量比存在的組分[1-2]。共晶組分是分立的中性分子反應(yīng)物，在常溫下是固體。藥物共晶體是指以其中一個(gè)共晶體成分作為活性藥物成分(API)的共晶，其他成分稱為共聚物(CCF)。自20世紀(jì)90年代以來(lái)，共晶就已與鹽和溶劑化物區(qū)分開(kāi)來(lái)(見(jiàn)圖1)，直到2005年才形成了一個(gè)被廣泛接受的定義：共晶是通過(guò)非離子相互作用形成晶格，由多種成分(一種API和CCF)以一定化學(xué)計(jì)量比組成的晶體固體[3]。

圖1 非晶態(tài)、多晶型物、溶劑化物-水合物，鹽和共晶之間的結(jié)構(gòu)關(guān)系簡(jiǎn)圖

1 共晶的合成方法

共晶的制備方法大致上可分為兩類，基于固相制備共晶和基于溶劑制備共晶。固相形成藥物共晶的一些重要特點(diǎn)是在無(wú)溶劑或者溶劑用量可忽略的情況下合成共晶體，具有優(yōu)良的純度和質(zhì)量，產(chǎn)量高，并且在很多情況下處理時(shí)間短。

1.1 熱熔擠壓合成共晶

熱熔擠出(HME)處理是一種新興技術(shù)，已用于共晶合成。HME是在高溫下用旋轉(zhuǎn)螺桿將原材料通過(guò)模具泵處理成均勻形狀產(chǎn)品的過(guò)程[4]。該技術(shù)尚處于起步階段，需要更多的研究來(lái)了解共晶體形成的確切機(jī)制。盡管如此，由于HME在加工過(guò)程中不存在任何溶劑，因此被認(rèn)為是環(huán)保的綠色技術(shù)，適用于規(guī)模化生產(chǎn)，不會(huì)損害共晶體的質(zhì)量，最重要的是可用于連續(xù)生產(chǎn)。HME技術(shù)可以降低制造成本，占地面積小，對(duì)人力要求低。同時(shí)設(shè)備效率高，并可以結(jié)合PAT技術(shù)，縮短最終產(chǎn)品的上市時(shí)間。當(dāng)然該技術(shù)的缺點(diǎn)是能耗較高，設(shè)備成本高。

1.2 機(jī)械化學(xué)研磨

機(jī)械化學(xué)研磨也被稱為干磨或固態(tài)研磨，是在廣泛使用HME之前最常用的共晶合成方法。在該過(guò)程中，由機(jī)械能誘導(dǎo)化學(xué)能進(jìn)行共晶的合成。機(jī)械化學(xué)研磨目前還不如基于溶液的方法普遍，但機(jī)械化學(xué)研磨技術(shù)本身具備溶液合成法不具備的優(yōu)勢(shì)。機(jī)械化學(xué)合成不存在溶劑環(huán)境，可在室溫下進(jìn)行，并且反應(yīng)時(shí)間相對(duì)較短，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)需考慮溶解度[5]。因此機(jī)械化學(xué)研磨技術(shù)是一種對(duì)環(huán)境更友好的方法。特別需要注意的是，它最大的優(yōu)勢(shì)是無(wú)溶劑。在篩查低溶解度API的共晶時(shí)，共結(jié)晶組分之間發(fā)生的關(guān)鍵分子相互作用是氫鍵，它們?nèi)菀着c溶劑相互作用而受到干擾。當(dāng)通過(guò)基于溶液的方法篩選共晶體時(shí)，通常會(huì)發(fā)生溶解度最低的化合物的分離，而溶解度較高的組分則保留在溶液中，沒(méi)有溶劑可以潛在地避免這個(gè)問(wèn)題。

1.3 液體輔助研磨

該技術(shù)是在機(jī)械化學(xué)研磨的基礎(chǔ)上將少量水或溶劑引入到球磨機(jī)中，又稱液體輔助研磨(LAG)，溶劑在液體輔助研磨的過(guò)程中充當(dāng)催化劑來(lái)催化該過(guò)程。LAG也稱為溶劑滴磨或濕法制粒，是由液相晶種介導(dǎo)的，但溶液僅起催化劑的作用，并在共結(jié)晶過(guò)程中被耗盡。LAG已被證明是實(shí)現(xiàn)良好共晶多晶控制的有效方法。多態(tài)性在制藥工業(yè)中是一個(gè)障礙，因?yàn)椴煌木w形式將顯示不同的物理特性，因此批量分離不同的多態(tài)性物質(zhì)很重要。此外，將該技術(shù)與傳統(tǒng)的液相共晶制備方法相比較，在合成共晶時(shí)僅需要很少的溶劑對(duì)整個(gè)過(guò)程起催化作用。LAG將機(jī)械化學(xué)研磨與溶劑結(jié)合在一起，在使用較少溶劑的同時(shí)，既具有成本效益，又對(duì)環(huán)境友好。

1.4 溶劑結(jié)晶技術(shù)

這是液相生產(chǎn)共晶最常用的技術(shù)。將原料(API和共成型劑)以適當(dāng)?shù)幕瘜W(xué)計(jì)量比溶于普通溶劑中并完全蒸發(fā)。在蒸發(fā)過(guò)程中，原料的官能團(tuán)之間形成氫鍵，最后生成穩(wěn)定的共晶[6]。該技術(shù)需要嚴(yán)格篩選溶劑，且生產(chǎn)過(guò)程中消耗過(guò)多溶劑，成本消耗高，對(duì)環(huán)境不友好，不符合綠色生產(chǎn)概念，所以溶劑蒸發(fā)制備共晶只能是一種小規(guī)模生產(chǎn)共晶的技術(shù)，通過(guò)簡(jiǎn)單的儀器就能生產(chǎn)出高純度高質(zhì)量的共晶。該技術(shù)適用于實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)一定的共晶。

在實(shí)踐中，溶液共結(jié)晶基于以下兩種策略：①使用共晶完全飽和且各組分具有相似溶解度的溶劑或溶劑混合物；②使用非等價(jià)的為了達(dá)到在非全飽和溶劑中到達(dá)共晶穩(wěn)定區(qū)域的反應(yīng)物濃度?？梢酝ㄟ^(guò)等溫三元相圖(TPD)進(jìn)行說(shuō)明，如圖2所示。

圖2 等溫三元相圖

在圖2(a)中，兩個(gè)共晶組分A和B在溶劑中的溶解度相似，與等物質(zhì)的量組分的溶液共結(jié)晶將導(dǎo)致溶劑蒸發(fā)形成1∶1共晶。共結(jié)晶組分A和B具有不等價(jià)的溶解度，如圖2(b)所示，通過(guò)等物質(zhì)的量溶液的蒸發(fā)進(jìn)行溶液共結(jié)晶，可能會(huì)導(dǎo)致單組分晶體的形成。

通過(guò)化學(xué)計(jì)量溶液的蒸發(fā)進(jìn)行共結(jié)晶是基于策略①，它是進(jìn)行共晶篩選的最重要工具。為了設(shè)計(jì)成功的共晶篩選實(shí)驗(yàn)，考慮反應(yīng)物的溶解度非常重要。如圖2(a)所示，其中兩個(gè)共晶組分A和B在溶劑S中具有相似的溶解度，并且當(dāng)通過(guò)蒸發(fā)將等物質(zhì)的量組分溶解在溶劑中時(shí)，可以形成1∶1純共晶。迄今為止，通過(guò)這種方法獲得了許多成功的共晶實(shí)例[7]。冷卻結(jié)晶的解決方法涉及改變結(jié)晶系統(tǒng)的溫度，近來(lái)由于大規(guī)模共晶生產(chǎn)的潛力而引起了研究者的更多關(guān)注。

1.5 噴霧干燥

噴霧干燥是指在高溫下通過(guò)氣態(tài)干燥介質(zhì)噴霧原料，將原料從液相轉(zhuǎn)變?yōu)楦稍镱w粒形式的過(guò)程。該技術(shù)尚不明確共晶的形成原理，但它是一種成熟的、廣為人知的技術(shù)，能夠很好地控制工藝變量，并且相對(duì)容易放大。在所報(bào)道的研究中，噴霧干燥的典型放大產(chǎn)率在70%～90%，而共晶體的產(chǎn)量限制在40%～45%。噴霧干燥是一種很有前途的共晶生產(chǎn)技術(shù)，但需要進(jìn)一步研究才能更好地理解和優(yōu)化工藝。

1.6 抗溶劑共結(jié)晶

在該過(guò)程中，將抗溶劑添加到要結(jié)晶的藥物共形體的溶液中來(lái)產(chǎn)生過(guò)飽和度，該抗溶劑與溶劑可混溶，降低共晶的溶解度使其溶出。在許多情況下，將輔助劑溶液添加到藥物有機(jī)溶液中以促進(jìn)共結(jié)晶。這種方法與蒸發(fā)溶劑方法一樣，需要大量的溶劑，對(duì)環(huán)境不友好，且不適合規(guī)?；a(chǎn)。在合成前期需要確定API以及共合成物和溶劑抗溶劑的比率。

1.7 超臨界二氧化碳工藝

該工藝的主要優(yōu)勢(shì)是采用綠色溶劑對(duì)環(huán)境負(fù)面影響低，加工步驟很少，最終產(chǎn)品無(wú)溶劑的殘留，還可以調(diào)節(jié)流體特性，避免產(chǎn)生的共晶在中等溫度降解。超臨界溶液合成共晶技術(shù)(RESS)是將藥物-共形成物在ScCO2中快速(10-5s)減壓到大氣條件的過(guò)程。在此過(guò)程中，流體的溶劑能力急劇下降，導(dǎo)致減壓的ScCO2中的溶質(zhì)高度過(guò)飽和?？焖傩纬傻倪^(guò)飽和導(dǎo)致成核和結(jié)晶，隨后迫使細(xì)顆粒沉淀。該技術(shù)使用無(wú)毒、高揮發(fā)性的溶劑，而不會(huì)在形成的共結(jié)晶中留下任何溶劑殘留。

1.8 藥物共晶的設(shè)計(jì)

藥物共晶為新藥物的研發(fā)上市提供了新的途徑，而且一經(jīng)上市就展示了強(qiáng)大的生命力，極大地吸引了人們的關(guān)注，具有不可限量的應(yīng)用前景。目前科學(xué)界已經(jīng)做了許多工作探索藥物共晶的設(shè)計(jì)策略，這就加速了共晶領(lǐng)域的發(fā)展。藥物共晶的設(shè)計(jì)和制備要經(jīng)歷許多不同的階段，共晶設(shè)計(jì)和制備的步驟見(jiàn)圖3。

圖3 共晶設(shè)計(jì)和制備的步驟

大多數(shù)共晶中，API和CCF之間的相互作用為氫鍵，氫鍵在指導(dǎo)原料藥和共形成劑之間相互作用的識(shí)別方面起了很重要的作用。最近，酸度系數(shù)或藥物的解離常數(shù)(pKa)已被用來(lái)預(yù)測(cè)兩個(gè)共晶體成分之間形成共晶體的可能性。在制藥工業(yè)中，兩種反應(yīng)物之間的pKa之差通常被用作選擇成鹽反離子的標(biāo)準(zhǔn)，通常為pKa>3。同樣的標(biāo)準(zhǔn)也被用于選擇共晶形體[8]。共晶篩選是確定特定的候選共形體是否能夠與目標(biāo)原料藥共結(jié)晶的實(shí)驗(yàn)過(guò)程。經(jīng)過(guò)小規(guī)模篩選后，可以選擇合適的合成塔進(jìn)行放大實(shí)驗(yàn)。共晶體表征的目的是研究共晶體的物理、化學(xué)和結(jié)晶學(xué)性質(zhì)。通常，表征包括新形成的超分子合成的化學(xué)結(jié)構(gòu)構(gòu)象和結(jié)晶學(xué)分析，以及它的熱學(xué)性質(zhì)、穩(wěn)定性和溶解性。共晶設(shè)計(jì)和制備的最后一步是對(duì)新形成的化合物進(jìn)行性能測(cè)試，包括體外測(cè)試和體內(nèi)測(cè)試。體外試驗(yàn)側(cè)重于內(nèi)在溶解和溶解試驗(yàn)，而體內(nèi)試驗(yàn)指的是動(dòng)物生物利用度測(cè)量，即API到達(dá)體循環(huán)的速率和程度的測(cè)量?？梢杂萌鄨D表示各組分的具體情況，然后可以對(duì)共晶的篩選起到非常大的作用。

2 藥物共晶的表征

共晶配制過(guò)程和儲(chǔ)存過(guò)程中涉及的各種物理應(yīng)力會(huì)影響藥物共晶體結(jié)構(gòu)。環(huán)境變化，例如局部pH值和殘余水量的變化，以及與賦形劑的直接相互作用，也可能改變其儲(chǔ)存穩(wěn)定性。因此藥物共晶的表征尤為重要，以下即為藥物共晶常用的表征技術(shù)。藥物共晶表征與性能測(cè)試方法見(jiàn)表1。

表1 共晶表征與性能測(cè)試方法

2.1 高效液相色譜法(HPLC)

將設(shè)置實(shí)驗(yàn)探索替米沙坦與殼聚糖的檢測(cè)條件，尋找合適的檢測(cè)波長(zhǎng)，合適的流動(dòng)相。高效液相色譜是有機(jī)混合物常用的分離檢測(cè)技術(shù)，通常用于分離、鑒定或定量混合物中的每種成分。使用柱色譜的基本原理分離混合物，然后通過(guò)光譜法鑒定和定量。計(jì)算機(jī)將分析數(shù)據(jù)，然后在顯示屏上顯示輸出。在這種情況下，加載到色譜柱中的材料質(zhì)量要大于分析變化中加載的材料質(zhì)量?；旌衔镏械母鞣N物質(zhì)可以分為不同的餾分并由此純化。在這種情況下，液體是由檢測(cè)器監(jiān)控的，該檢測(cè)器并入HPLC設(shè)備中，或?qū)肓硪粋€(gè)設(shè)備(如質(zhì)譜儀)中，當(dāng)檢測(cè)器顯示峰時(shí)，可以將當(dāng)時(shí)通過(guò)檢測(cè)器的某些物質(zhì)轉(zhuǎn)移到質(zhì)譜儀上。在那里它將給出碎片模式，可以將其與已知模式的計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行比較。

2.2 使用三元相圖表征共晶的溶解

共晶三元系統(tǒng)是很復(fù)雜的固液相分離系統(tǒng)，通過(guò)溶液結(jié)晶制備共晶，三元相圖的指導(dǎo)能夠起到非常大的作用，能清楚地理解三元相圖所表征的各組分的固液相組成。共晶三元相區(qū)域示意圖見(jiàn)圖4。

圖4 共晶三元相區(qū)域示意圖

在相圖中，它不僅能夠表征各組分的組成，還能表征出各個(gè)組分所在的區(qū)域。共晶相圖以等邊三角形繪制，每個(gè)點(diǎn)所在的區(qū)域都可以進(jìn)行劃分，在圖4中a代表組分A在所選擇的溶劑中的溶解度，b代表組分B在所選擇的溶劑中的溶解度。c和d點(diǎn)在三元相圖中一般是固定不變的，因?yàn)樗淼氖沁_(dá)到某一個(gè)平衡時(shí)的條件點(diǎn)。當(dāng)A和B組成的共晶和A組分在溶劑S中共存并且達(dá)到平衡時(shí)就是c點(diǎn)的位置，當(dāng)A和B組成的共晶和B組分在溶劑S中共存并且達(dá)到平衡時(shí)就是d點(diǎn)的位置。在三元相圖中，L表示沒(méi)有達(dá)到飽和時(shí)的區(qū)域，B+L表示沒(méi)有B和溶液共存時(shí)的區(qū)域，當(dāng)固態(tài)相A和溶液共存時(shí)可以用A+L區(qū)域表示，而共晶AB和溶液共存時(shí)用AB+L區(qū)來(lái)表示，A和B組成的共晶和溶液以及固相A共存時(shí)的區(qū)域在圖中的A+AB+L區(qū)域，A和B組成的共晶與B和溶液同時(shí)存在時(shí)在區(qū)域B+AB+L區(qū)域來(lái)表示。

當(dāng)選擇的溶劑中溶解度相近時(shí)，由于兩條溶解度曲線大致可以對(duì)稱，在三元相圖中共晶區(qū)域也可以對(duì)稱地呈現(xiàn)在等邊三角形內(nèi)部，如圖4(a)中所示，AB點(diǎn)與S點(diǎn)的連線能夠穿過(guò)cd線，這說(shuō)明共晶在溶劑中的溶解度小于藥物和配體在溶劑中的濃度，此時(shí)，可以通過(guò)常規(guī)的蒸發(fā)溶劑的方法得到共晶，共晶溶解度小，可以析出，三元相圖也能給出明確的提示信息。同樣，當(dāng)所選擇的溶劑中溶解度相差較遠(yuǎn)時(shí)，上面提到的AB那個(gè)地方的點(diǎn)與S的連線則不能通過(guò)圖4(a)中提到的那條線，此刻共晶在溶劑中的溶解度大于共晶在某一組分中的溶解度。一般來(lái)說(shuō)，藥物本體的溶解度較低，所選配體溶解度很高，可以斷定，如果是蒸發(fā)溶劑，由溶解度的大小規(guī)律最后只能得到藥物組分和共晶的混合體系，不能得到需要的純共晶。但是三元相圖的存在提供了解決方法，可以在藥物組分與之提供溶解度高的溶劑，也可以根據(jù)調(diào)整藥物和配體的比例，或者根據(jù)三元相圖規(guī)律適當(dāng)加入藥物組分等。

3 藥物共晶的性質(zhì)研究

3.1 熔點(diǎn)

熔點(diǎn)是基本的物理性質(zhì)，它被定義為固相與液相處于平衡狀態(tài)的溫度，并且是自由躍遷能量為零的熱力學(xué)過(guò)程。高熔點(diǎn)通常是理想的，但可能會(huì)導(dǎo)致低溶解度，并且可能會(huì)影響某些成型過(guò)程，就像低熔點(diǎn)可能會(huì)影響加工、干燥和穩(wěn)定性一樣。差式掃描量熱法(DSC)或Kofler法具有檢測(cè)額外熱數(shù)據(jù)的能力，因此被認(rèn)為是獲取熔點(diǎn)數(shù)據(jù)的首選方法?；衔锶埸c(diǎn)的確定是對(duì)其進(jìn)行分類并鑒定其純度的手段。此外，熔點(diǎn)已與logS相關(guān)聯(lián)，因此API的一些特定值對(duì)于確定后者的溶解度非常有用。

3.2 提高溶解度

溶解度是評(píng)價(jià)藥物共晶體性質(zhì)的一個(gè)重要參數(shù)。改善難溶性藥物溶解性的傳統(tǒng)方法包括成鹽、固體分散(乳化)和減小粒度(微粉化)，這些技術(shù)都存在各自的局限性[9]。溶液中共晶體性質(zhì)隨共晶成分濃度變化而變化的首次研究是基于對(duì)引入共晶體術(shù)語(yǔ)之前存在的分子復(fù)合物、固態(tài)復(fù)合物和分子化合物的廣泛了解，類似于普通離子對(duì)難溶鹽的溶解度的影響。數(shù)學(xué)模型描述共結(jié)晶的溶解度(Ksp)和溶液中的絡(luò)合常數(shù)(K11)如下所示。

(1)

(2)

[A]T=[A]+[AB]

(3)

(4)

描述AB共晶體溶解度的化學(xué)平衡在方程式(3)和(4)中給出，其中A是藥物，B是藥物輔基。方程式(4)是關(guān)于藥物濃度與輔助劑平衡濃度關(guān)系的共晶溶解度的表達(dá)式，表明由于溶液過(guò)飽和的可能性，輔晶溶解度隨輔助劑濃度的增加而降低。因此，共晶的溶解度與其成分的溶解度成正比，并且隨共形體的溶解度增加而增加。

例如替米沙坦作為治療高血壓的一種BCSⅡ類藥物，它在生物液體中溶解度低，口服后的生物利用度差，替米沙坦在水性介質(zhì)中的溶解度非常低：在水中為78 mg/L，它的絕對(duì)生物利用度為42%～58%。將替米沙坦與殼聚糖制成共晶可顯著提高替米沙坦的溶解性能。使用大鼠的動(dòng)物模型研究共晶的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性，單次口服給藥后，結(jié)果表明，與純替米沙坦的0.96 mg/L溶解相比，共晶的血漿藥物濃度(cmax)增加了1.47 mg/L，生物利用度(F)提高了1倍，也就是說(shuō)，共晶增加了藥物的溶解度并通過(guò)緊密連接調(diào)節(jié)來(lái)吸收細(xì)胞旁藥物。此外，與具有0.004 8 h-1的純藥物以及改善后的AUC(14.62 mg/L)相比，消除常數(shù)Kel的結(jié)果約0.008 5 h-1。

3.3 提高生物利用度

藥理學(xué)中，生物利用度是衡量藥物進(jìn)行體循環(huán)的程度。由于有限的口服生物利用度，在藥物開(kāi)發(fā)和片劑配制的最新階段中，一些有前途的候選藥物會(huì)減少。晶體工程為設(shè)計(jì)和合成具有高水溶性和口服生物利用度的藥物共晶體提供了潛力。

3.4 穩(wěn)定性

穩(wěn)定性是評(píng)價(jià)藥物共晶體性能的一個(gè)非常重要的參數(shù)。通常，新開(kāi)發(fā)的共晶穩(wěn)定性測(cè)試包括四個(gè)方面：相對(duì)濕度應(yīng)力、熱應(yīng)力、化學(xué)穩(wěn)定性和溶液穩(wěn)定性。測(cè)試結(jié)果證明，共晶提升了藥物的穩(wěn)定性?？傊?，在加工和儲(chǔ)存條件下，共晶可能更穩(wěn)定。

藥物共晶在不同類型的應(yīng)力(包括相對(duì)濕度應(yīng)力、熱應(yīng)力等)下的穩(wěn)定性取決于API分子的結(jié)構(gòu)和特性。對(duì)于固體形式的共晶，在開(kāi)發(fā)時(shí)必須考慮相對(duì)濕度(RH)的影響。通常進(jìn)行濕度的自動(dòng)吸附/解吸的研究，以確定條件，并在必要時(shí)為更詳細(xì)的研究提供指導(dǎo)。通過(guò)使用濕度箱將共晶暴露在特定的相對(duì)濕度下來(lái)控制水分的吸收，達(dá)到平衡后分析樣品。

3.5 多晶型

在藥物共晶的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，共晶的多晶型存在會(huì)導(dǎo)致它們的理化性質(zhì)不同[10]。傳統(tǒng)上認(rèn)為，藥物共晶的多晶型現(xiàn)象是比在單組分晶體中少見(jiàn)的現(xiàn)象，并且制備藥物共晶可以用于防止多晶型現(xiàn)象。但是，研究者最近發(fā)現(xiàn)了許多共晶多晶型的實(shí)例。PROHENS等[11]發(fā)現(xiàn)了9種新的阿戈美拉汀共晶，這是一種新型抗抑郁藥，兩種共晶形成物在篩選過(guò)程中，與單組分晶體相似，產(chǎn)生共晶多晶型。因而，必須要探討藥物共晶多晶型，擴(kuò)大共晶的運(yùn)用前景。

4 結(jié)語(yǔ)

藥物共晶的制備可以改善藥物的溶解度、溶出速率等性質(zhì)，研究藥物的多晶型有助于篩選優(yōu)勢(shì)晶型和提高藥效。藥物共晶能夠在不改變藥物成分固有化學(xué)構(gòu)造的情況下影響藥物性能，近年來(lái)藥物共晶的合成受到了相當(dāng)大的關(guān)注，其主要應(yīng)用在制藥工業(yè)中。目前，藥物共結(jié)晶過(guò)程已用于獲得具有增強(qiáng)物理性能的活性藥物成分的固體形式。期待研究者能把藥物共晶技術(shù)推向新的高度。