乳腺癌術(shù)前MRI特征對保乳術(shù)中切緣陽性的預(yù)測價(jià)值分析

羅紅兵，王春華，劉圓圓，陳哲，胥豪，周鵬，任靜

乳腺癌是中國及全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤[1-3]。目前，保乳術(shù)已成為早期乳腺癌的主要手術(shù)方式[4]。在保乳術(shù)中，腫瘤的切緣狀態(tài)則是決定保乳手術(shù)是否成功及影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素[5]。MRI作為乳腺癌早期診斷、準(zhǔn)確分期的重要檢查方法[6-7]，其具備全面、準(zhǔn)確評估乳腺癌病灶范圍的優(yōu)勢，已成為國內(nèi)乳腺癌保乳術(shù)前的推薦檢查方式[4]。本研究通過分析、比較浸潤性乳腺癌保乳術(shù)中切緣陽性和陰性組病例的術(shù)前MRI特征和臨床病理特征差異，探討MRI特征對浸潤性乳腺癌保乳術(shù)中切緣陽性狀態(tài)預(yù)測的可行性及價(jià)值，旨在為乳腺癌保乳術(shù)前提供更精準(zhǔn)和個(gè)性化的影像診斷信息。

材料與方法

1.研究對象

本研究回顧性收集本院2017年9月-2019年6月經(jīng)手術(shù)后病理確診且有完整術(shù)前MRI資料的浸潤性乳腺癌(invasive breast carcinoma，IBC)患者共445例。排除以下病例：①3例為雙乳癌；②66例臨床病理數(shù)據(jù)不完整；③38例MRI檢查前外院已行手術(shù)；④62例MRI檢查前已接受化療；⑤100例首次手術(shù)方式為乳房全切術(shù)。最終本研究共納入176例(63.77%，176/276)首次手術(shù)方式為保乳術(shù)的病例進(jìn)行分析，包括術(shù)中切緣為陽性病例56例(31.8%，56/176)，最終12例(21.4%)切緣陽性病例手術(shù)方式改為乳房全切術(shù)，另44例(78.6%)最終手術(shù)方式仍為保乳術(shù)，術(shù)中切緣為陰性病例120例(68.2%，120/176)。所有患者均為女性。既往手術(shù)方式的選擇是由乳腺外科醫(yī)生，根據(jù)患者意愿、病灶情況等綜合因素進(jìn)行的選擇，而本中心的保乳手術(shù)的適應(yīng)證是：對有保乳意愿，能夠達(dá)到切緣陰性及滿意外形效果的患者選擇保乳手術(shù)。而保乳手術(shù)的絕對禁忌證：病灶廣泛且難以達(dá)到切緣陰性，又不可耐受放療的患者。對保乳治療后存在局部復(fù)發(fā)相關(guān)的危險(xiǎn)因素的患者，可以在取得患者充分知情的前提下，外科醫(yī)生根據(jù)具體情況選擇行保乳手術(shù)。這些危險(xiǎn)因素包括：①活動(dòng)性結(jié)締組織病，尤其是硬皮病和系統(tǒng)性紅斑狼瘡或膠原血管疾病者，對放療耐受性差。②多中心病灶(多中心病灶指在2個(gè)或2個(gè)以上象限存在1個(gè)及以上病灶，或病理學(xué)類型和分子分型完全不一樣的兩個(gè)乳腺病灶)。③同側(cè)乳房既往接受過乳腺或胸壁放療者，需獲知放療劑量及放療野范圍。④腫瘤直徑大于5 cm。⑤侵犯乳頭(如乳頭Paget’s病)。⑥已知乳腺癌遺傳易感性強(qiáng)(包括BRCA1/2等已知的致病性突變)，保乳術(shù)后同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加的患者[4]。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(審批號SCCHEC2015029)。

2.MRI掃描方法

采用Siemens Skyra 3.0 T磁共振掃描儀，專用16通道雙側(cè)乳房相控線圈，取俯臥位且頭先進(jìn)，雙側(cè)乳房自然懸垂于線圈內(nèi)。掃描范圍包含雙側(cè)乳腺組織及腋窩，掃描序列[8-9]為：平掃橫軸面和矢狀面T2WI掃描：使用TIRM序列， TR 3570 ms，TE 70 ms，層厚4.0 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV 340 mm×340 mm，采集矩陣358×448。橫軸面Resolve-DWI掃描，TR 5700 ms，TE 66 ms，層厚5.0 mm，采集矩陣86×192，分段采集次數(shù) 3，b值分別取0 s/mm2和800 s/mm2。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)多期MRI掃描：采用超快速并行采集技術(shù)(CAIPIRINHA)、水脂分離壓脂技術(shù)(Dixon)及時(shí)間分辨交叉隨機(jī)軌跡成像(TWIST)三種技術(shù)的容積插入法屏氣掃描檢查(CDT-VIBE)序列，TR 5.64 ms，TE 3.69 ms，F(xiàn)OV 360 mm×360 mm，矩陣224×179，層厚2.5 mm，采用無間隔掃描，翻轉(zhuǎn)角10°，共采集圖像26期，單期時(shí)間分辨率約為13 s，總采集時(shí)間6分鐘左右。橫軸面薄層延遲期掃描：采用橫軸面VIBE序列，TR 4.1 ms，TE 1.6 ms，F(xiàn)OV 320 mm×320 mm，矩陣448×358，層厚0.8 mm,翻轉(zhuǎn)角10°。動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描開始前按0.1 mmol/kg體重注射釓雙胺注射液，流率2.5 mL/s，后追加15 mL生理鹽水以同樣流率注射。

3.MRI分析及特征提取

由2名從事乳腺影像診斷的高年資醫(yī)師，在不知道病理結(jié)果的情況下，依據(jù)乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(breast imaging reporting and data system，BI-RADS)結(jié)合乳腺磁共振檢查及診斷規(guī)范專家共識[10]，對所有患者術(shù)前乳腺M(fèi)RI資料進(jìn)行獨(dú)立分析，意見不統(tǒng)一時(shí)協(xié)商達(dá)成一致。每個(gè)病例需分析的MRI特征包括：①乳腺纖維腺體組織(fibro-glandular tissue，F(xiàn)GT)構(gòu)成分類：a類(全脂肪類)、b類(散在纖維腺體類)、c類(不均質(zhì)纖維腺體類)和d類(絕大部分纖維腺體類)；②乳腺病灶同側(cè)和對側(cè)的乳腺實(shí)質(zhì)背景強(qiáng)化(background parenchymal enhancement，BPE)類型：幾乎不強(qiáng)化型、輕微強(qiáng)化型、中度強(qiáng)化型和明顯強(qiáng)化型；③病灶類型：分為腫塊，非腫塊樣強(qiáng)化(non-mass-like enhancement，NMLE)型；④針對腫塊型病灶測量病灶最長徑(增強(qiáng)后動(dòng)脈早期序列測量)，單位為毫米，分析腫塊病灶形態(tài)(分為圓形、卵圓形和不規(guī)則兩類)，腫塊病灶的邊緣(分為清晰和不規(guī)則、毛刺狀兩類)；⑤針對NMLE病灶評價(jià)其分布特征：分為小范圍分布(包括線狀、葉段分布或局灶分布)和大范圍分布(包括區(qū)域、多區(qū)域或彌漫分布)；⑥評價(jià)是否存在多中心病灶(多中心病灶指在2個(gè)或2個(gè)以上象限存在1個(gè)及以上病灶)。

4.病理資料

從每個(gè)病例手術(shù)后病理報(bào)告中提取病理資料：①術(shù)中切緣陽性的判定標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)術(shù)后的病理報(bào)告結(jié)果，在術(shù)中取材部位包括腫瘤中心、不同方向的腫瘤肉眼邊界、切緣和腫瘤周圍組織，且分別在腫瘤上下、左右、前后切緣6個(gè)點(diǎn)取材全面分析切緣情況，當(dāng)距殘端2 mm以內(nèi)有癌細(xì)胞者判定該患者為切緣陽性病例[11]。②并收集基本病例診斷資料：包括每個(gè)病灶的病理診斷，細(xì)胞分級，是否伴有導(dǎo)管原位癌(intra-ductal carcinoma in situ，DCIS)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，ER、PR、HER2表達(dá)情況和Ki-67表達(dá)情況(根據(jù)Ki-67指數(shù)<20%為低表達(dá)，而≥20%為高表達(dá))[12]。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法

采用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)。連續(xù)數(shù)據(jù)采用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類數(shù)據(jù)采用賦值的方式。采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較保乳術(shù)中切緣陽性與切緣陰性組間連續(xù)數(shù)據(jù)的差異，根據(jù)具體情況采用Pearson或連續(xù)校正的卡方檢驗(yàn)比較兩組間各分類數(shù)據(jù)的差異；將經(jīng)單因素分析后有P<0.1的MRI特征和基本臨床病理特征，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析(采用向前LR法)。最后通過受試者操作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線并計(jì)算曲線下面積(area under curve，AUC)來評價(jià)回歸模型對保乳術(shù)中切緣陽性的預(yù)測診斷效能。以雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.納入研究病例基本情況和病理類型分布

本研究176例浸潤性乳腺癌中：保乳術(shù)中切緣陽性組病例為56例(31.8%，56/176)，年齡31～77歲，平均年齡約49歲，含2例浸潤性小葉癌，1例浸潤性微乳頭狀癌，1例伴有大汗腺特征和1例為伴髓樣特征的癌，余51例為非特征類型浸潤性癌；保乳術(shù)中切緣陰性組病例為120例，年齡31～78歲，平均年齡為47歲，含1例浸潤性小葉癌，1例化生性癌，2例髓樣癌，4例乳頭狀癌，余112例為非特殊類型浸潤性癌。

2.兩組間基本臨床、病理資料單因素比較結(jié)果

兩組的各項(xiàng)基本臨床和病理特征，經(jīng)單因素分析結(jié)果顯示，除浸潤性癌伴導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)成分(F=21.475，P=0.000)和HER2陽性表達(dá)(F=5.663，P=0.017)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外，其余各項(xiàng)臨床及病理特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

表1 兩組間基本臨床及病理特征比較

3.兩組間MRI特征的單因素比較結(jié)果

所有MRI特征經(jīng)單因素分析顯示，保乳術(shù)中切緣陽性組的MRI測量的病灶最長徑(24.4±9.0)mm與術(shù)中切緣陰性組間病灶MRI測量最長徑(20.5±6.9)mm間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.162，P=0.002)；且在切緣陽性組中，存在多中心病灶的比率(32.1%，18/56)要高于切緣陰性組中存在多中心病灶的比率(7.5%，9/120)，F(xiàn)=17.853，P<0.001；切緣陽性組中NMLE病灶類型的比率(19.6%,11/56)也要高于切緣陰性組中NMLE的比率(3.3%，4/120)，F(xiàn)=11.019，P=0.001(表2，圖1、2)。

圖1 女，31歲，首次保乳術(shù)中切緣陽性，術(shù)后病理確診為非特殊類型浸潤性癌II級，伴50%區(qū)域?yàn)閷?dǎo)管原位癌成分(中核級，粉刺型)。a)增強(qiáng)早期MRI圖像示腫塊樣主病灶(箭)，大小約24mm×16mm； b) 增強(qiáng)早期鄰近層面圖像示多中心病灶特征(箭)； c) 增強(qiáng)MRI矢狀面圖像示主病灶周圍多區(qū)域分布的非腫塊樣強(qiáng)化特征(箭)。 圖2 女，68歲，首次保乳術(shù)中切緣陰性，術(shù)后病理確診為非特殊類型浸潤性癌II級。MRI增強(qiáng)早期示病灶為孤立腫塊，大小18mm×15mm。

表2 兩組間主要MRI特征比較

4.多因素Logistic回歸分析結(jié)果及模型診斷效能

將經(jīng)單因素分析后有P<0.1的MRI特征包括病灶最長徑(P=0.002)，存在多中心病灶(P<0.001)，病灶類型(P=0.001)，同側(cè)BPE(P=0.068)和對側(cè)BPE(P=0.070)情況，以及基本臨床病理特征包括是否伴DCIS成分(P<0.001)，HER2表達(dá)狀態(tài)(P=0.017)進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，對浸潤性乳腺癌保乳術(shù)中切緣陽性預(yù)測最有價(jià)值的特征是多中心病灶(OR=4.381，P=0.004)，浸潤性癌伴DCIS成分(OR=4.211，P<0.001)，較大的病灶最長徑(OR=1.796，P=0.019)，其回歸模型對術(shù)中切緣陽性預(yù)測診斷的曲線下面積為0.750(表3，圖3)。

圖3 回歸模型對浸潤性乳腺癌在保乳術(shù)中切緣陽性的預(yù)測診斷價(jià)值ROC曲線。

表3 回歸分析結(jié)果顯示對保乳術(shù)中切緣陽性有預(yù)測價(jià)值的特征

討 論

在過去幾十年間，乳腺癌的手術(shù)方式已發(fā)生了革命性的變化。很多權(quán)威研究結(jié)果[13-18]顯示，保乳手術(shù)在切緣陰性基礎(chǔ)上聯(lián)合局部放療，能達(dá)到與全乳切除術(shù)療效一致而生活質(zhì)量顯著提高的治療效果。因此，保乳術(shù)已經(jīng)成為目前早期乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)的治療策略[4]。然而，乳腺癌保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵臨床問題，既往研究顯示[5,19-20]保乳術(shù)中切緣陽性則是乳腺癌保乳術(shù)后局部復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。本研究通過對保乳術(shù)前乳腺癌影像特征、基本臨床病理特征的分析和比較，幫助乳腺科醫(yī)生對保乳術(shù)中切緣狀態(tài)進(jìn)行更個(gè)性化的術(shù)前評估和預(yù)測，旨在降低保乳術(shù)中切緣陽性率，提高保乳手術(shù)成功率及患者的預(yù)后。單因素分析結(jié)果示MRI特征中病灶最長徑，存在多中心病灶，NMLE的病灶類型，和病理特征中的浸潤性癌伴DCIS成分，HER2陽性表達(dá)是乳腺癌保乳術(shù)中切緣陽性的預(yù)測因素；而多因素分析結(jié)果示，多中心病灶(OR=4.381，P=0.004)、浸潤性癌伴DCIS成分(OR=4.211，P=0.000)和較大的病灶最長徑(OR=1.796，P=0.019)是預(yù)測浸潤性乳腺癌保乳術(shù)中切緣陽性最有價(jià)值的因素。

MRI作為乳腺癌保乳術(shù)前評估的重要手段，其在全面評估乳腺癌病變范圍[21]，發(fā)現(xiàn)多中心病灶[11]等方面，要明顯優(yōu)于乳腺X線攝影術(shù)和超聲檢查[22-24]。既往國內(nèi)外研究也表明[25-28]，MRI可以降低乳腺癌保乳術(shù)中的切緣陽性率和再次手術(shù)率。本研究和既往Bae等[29]、Kang等[30]及Van等[31]研究都顯示，在MRI特征中，乳腺癌多中心病灶和MRI測量的病灶大小是浸潤性乳腺癌保乳術(shù)中切緣陽性的重要預(yù)測因素，且多中心病灶是更重要的MRI特征。而且近期一項(xiàng)針對19272例患者的Meta分析結(jié)果也顯示[32]，多中心病灶與保乳術(shù)后乳腺癌局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。依靠MRI較好的軟組織分辨率和多序列、多功能成像的優(yōu)勢，使MRI對乳腺癌多中心病灶的檢出和診斷，要明顯優(yōu)于鉬靶和超聲檢查[4,11]。所以基于上述研究結(jié)果，影像醫(yī)生在對浸潤性乳腺癌保乳術(shù)前MRI評估時(shí)，要特別注意對多中心病灶的發(fā)現(xiàn)、甄別和診斷，以減少這類患者術(shù)中切緣陽性的風(fēng)險(xiǎn)，提高保乳手術(shù)成功率和預(yù)后。

在本研究中，浸潤性癌伴DCIS成分這個(gè)術(shù)后病理特征是另外一個(gè)保乳術(shù)中切緣陽性的重要預(yù)測因素，與既往Kang等[30]及Van等[31]研究結(jié)果類似。Bae等[29]研究結(jié)果也顯示術(shù)前穿刺病理的浸潤性癌伴DCIS成分是保乳術(shù)中切緣陽性的危險(xiǎn)因素。雖然通過穿刺或術(shù)后病理可以明確診斷浸潤性癌伴DCIS，但作為預(yù)測保乳術(shù)中切緣陽性的術(shù)前預(yù)測因素，只能依靠術(shù)前穿刺病理才有臨床應(yīng)用前景。然而術(shù)前穿刺往往都是針對浸潤性癌病灶中心區(qū)域進(jìn)行，但實(shí)際上DCIS成分卻常常出現(xiàn)在浸潤性癌周圍，所以大大限制了術(shù)前穿刺病理在發(fā)現(xiàn)浸潤性癌伴DCIS的敏感性[31]。已有的研究結(jié)果顯示MRI對DCIS的檢出率可高達(dá)92%，是明顯優(yōu)于乳腺X線攝影術(shù)[22-23]的影像檢查方法，而且MRI還具備更全面、準(zhǔn)確評估DCIS病變范圍[21,33]的能力。所以如何能依靠MRI征象，幫助乳腺外科醫(yī)生在保乳術(shù)前能更高效地發(fā)現(xiàn)并診斷浸潤性癌伴DCIS這個(gè)術(shù)中切緣陽性的重要預(yù)測特征，是未來乳腺癌保乳術(shù)前MRI評估中一個(gè)重要且值得深入研究的臨床問題。既往Kuhl等[27]通過MRI引導(dǎo)活檢并標(biāo)記的方法，提高了浸潤性癌伴DCIS的診斷率并顯著降低了保乳術(shù)切緣的陽性率，已經(jīng)初步展示了術(shù)前MRI對浸潤性癌伴DCIS準(zhǔn)確評估的臨床應(yīng)用價(jià)值和前景。

筆者的單因素研究結(jié)果顯示NMLE的病灶類型，HER2陽性表達(dá)是浸潤性乳腺癌保乳術(shù)中切緣陽性的預(yù)測因素，但經(jīng)多因素分析后，這些因素卻沒有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。既往也有研究顯示HER2陽性是保乳術(shù)中切緣陽性的預(yù)測因素[34-35]。這些不同的研究結(jié)果，分析原因可能與不同研究樣本的構(gòu)成差異有關(guān)，如在楊陽等[35]的研究樣本中只納入HER2過表達(dá)型(激素受體陰性)病例數(shù)僅9例，而本研究中既納入HER2過表達(dá)型，也納入了Luminal B(HER2陽性)型的HER2陽性病例進(jìn)行研究。既往Park等[34]和Bae等[29]研究中還發(fā)現(xiàn)BPE也是保乳術(shù)中切緣陽性的預(yù)測因素之一。筆者也研究了同側(cè)和對側(cè)BPE狀態(tài)對保乳術(shù)中切緣陽性預(yù)測的價(jià)值，但結(jié)果顯示即使在單因素分析中P值都小于0.1，卻都沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在納入多因素分析后同樣沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些相對矛盾的研究結(jié)果，首先可能與目前多數(shù)關(guān)于BPE研究還是依據(jù)BI-RADS分級而進(jìn)行的四分類定性研究有關(guān)，所以在BPE評價(jià)過程中就不可避免地存在主觀偏倚。其次筆者還發(fā)現(xiàn)在不同研究中，對BPE進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析采用的分組方法也有很大差異，如Park等[34]在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)將BPE只分成弱強(qiáng)化型和明顯強(qiáng)化型兩組；而Bae等[29]依據(jù)BPE四分類進(jìn)行分組分析時(shí)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，后將BPE分為輕微強(qiáng)化和其他(輕度、中等、明顯強(qiáng)化)兩組后，才具有了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這些BPE評價(jià)的主觀偏倚和不同研究者在統(tǒng)計(jì)分析時(shí)對BPE分組方法的差異，也許是BPE與保乳術(shù)中切緣陽性關(guān)系研究結(jié)果的差異性和不可重復(fù)性的重要原因，未來定量化BPE研究可能是克服這些研究差異的重要方法之一[36]。

本研究也存在一定的局限性，如限于回顧性研究的性質(zhì)，既往不同臨床醫(yī)生在把握保乳手術(shù)指針時(shí)也可能存在差異，從而可能不可避免地造成部分納入研究病例的選擇偏倚。

總之，術(shù)前病灶大小、多中心病灶的MRI特征以及浸潤性乳腺癌伴DCIS成分是浸潤性乳腺癌在保乳術(shù)中出現(xiàn)切緣陽性最有價(jià)值的預(yù)測因素，這有利于影像和臨床醫(yī)生對乳腺癌做出更準(zhǔn)確和個(gè)性化的術(shù)前評估。